CN105541727A - 一种具放疗增敏功能的脂质分子、其制备方法及其在肿瘤放射治疗药物中的应用 - Google Patents

一种具放疗增敏功能的脂质分子、其制备方法及其在肿瘤放射治疗药物中的应用 Download PDF

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CN105541727A CN201610026010.1A CN201610026010A CN105541727A CN 105541727 A CN105541727 A CN 105541727A CN 201610026010 A CN201610026010 A CN 201610026010A CN 105541727 A CN105541727 A CN 105541727A
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Abstract

本发明公开了一种具放疗增敏功能的脂质分子、其制备方法及其在肿瘤放射治疗药物中的应用，其具放疗增敏脂质分子（X-Cn-R）的结构式通式见式（Ⅰ），其制备方法为：以n烷二酸和化合物H-R为原料按物质的量比为1：1.5，加入到溶剂中，反应得到Cn-R；再将化合物（Cn-R）与化合物H-X-H按物质的量比1：2-3，加入到溶剂中，反应得到具放疗增敏脂质分子（X-Cn-R）；将X-Cn-R与辅助脂质分子通过乙醇注入法形成具有放疗增敏作用的纳米级脂质体。该脂质体在血液循环中通过增强的渗透和滞留效应（EPR）在肿瘤部位聚集，提高了肿瘤部位放疗增敏剂的有效药物浓度，增强了放射治疗肿瘤的疗效。

Description

一种具放疗增敏功能的脂质分子、其制备方法及其在肿瘤放射治疗药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种具放疗增敏功能的脂质分子、其制备方法及其在肿瘤放射治疗药物中应用。
背景技术
癌症因其高的发病和死亡率，严重威胁人类的生命。目前，放射治疗是治疗癌症的主要手段之一，但是由于实体肿瘤乏氧现象的存在，即使用最大可能的照射剂量，仍不能根治肿瘤。因此，需要用放疗增敏剂来增加肿瘤细胞对射线的敏感性，以提高放疗的效果。硝基咪唑类化合物对乏氧细胞有特异的放射增敏作用，如咪嗦硝唑、甲硝唑等已经进入临床研究。但是，目前国内外正在探究的部分硝基咪唑类放疗增敏剂，主要是通过静脉滴注给药，通过血液循环分布全身，肿瘤组织处的有效药物浓度低。硝基咪唑类放疗增敏剂需要服用大剂量才能产生增敏效果，进而产生严重的神经毒副作用，限制了其在临床中的应用。硝基咪唑基团是放疗增敏作用的必要结构，其毒性的产生主要是由于其在体内的分布造成的。
发明内容
针对硝基咪唑类放疗增敏剂在治疗肿瘤中的不足，本发明的目的之一提供一种具有放疗增敏作用的脂质分子，其与辅助脂质分子组装成纳米级的脂质体，该脂质体可以提高放疗增敏剂的靶向性和降低其毒副作用。
本发明是通过如下技术方案实现的，一种具放疗增敏功能的脂质分子，所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：
式（）；
其中：
n为10-26之间的任意数；n进一步优化为10-18之间的任意整数；
基团X为：；
所述的基团X中：X1为，，亚甲基或不存在；
X2为亚甲基或1,2-亚乙基；
当X1为时，X3和X4为氢，甲基，乙基或异丁基，X5不存在；
当X1为时，X3，X4和X5均为甲基；
基团R为：；
所述的基团R中：R1为氢或甲基，其甲基上还可连一卤素氯；
R2为亚甲基或1，2-亚乙基；
当R3为硝基时；R4为氢,甲基或无基团；
当R4为硝基时；R3为氢或甲基。
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构式：
（X-C16-R）。
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构式：
（X-C14-R）。
所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，按照如下步骤制备：
步骤1）化合物（Cn-R）的合成：以n烷二酸和化合物H-R为原料，将原料n烷二酸与H-R按物质的量比为1：1.5，加入到溶剂中，再加入适量的催化剂和脱水剂，在0-60°C条件下，进行反应，反应时间在12-48h，得到化合物（Cn-R），其结构式，见式（）：
式（）；
步骤2）将化合物（Cn-R）利用flash色谱柱MeCN:H2O为60-100%进行纯化，采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到白色固体化合物（Cn-R）。
步骤3）化合物（）的合成：将白色固体化合物（Cn-R）与化合物H-X-H按物质的量比1：2-3，加入到溶剂中，再加入适量的催化剂和脱水剂，在0-60°C条件下，进行反应，反应时间在12-48h，得到化合物（X-Cn-R），其结构式，见式（）：
式（）；
步骤4）将化合物（X-Cn-R）利用硅胶层析流动相为P.E.:EA=4-8：1进行纯化，采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到固体化合物（X-Cn-R）；
所述的步骤1）中的n烷二酸为十烷二酸到二十烷二酸；进一步优选为十三烷二酸到十八烷二酸；特别优选为十四烷二酸和十六烷二酸。
所述的步骤1）和步骤3）中的溶剂，均为N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，乙腈，甲醇，正己烷，二氯甲烷和甲苯中的一种或两种及以上组合；
所述的步骤1）和步骤3）中的溶剂优选为二甲基亚砜。
所述的步骤1）和步骤3）中的催化剂均为：三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，或二甲氨基吡啶中一种。
所述的步骤1）和步骤3）中的脱水剂均为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC），N,N-二异丙基碳二亚胺，或N,N-二环乙基碳二亚胺。
所述的化合物H-X-H，包括：
甘磷酸胆碱，其结构式为：；
Glycerophosphocholine，其结构式为：；
Glycerophosphoethanolamine，其结构式为：；
N,N-二甲基-3-氨基-1,2-丙二醇，其结构式为：；
3-二乙胺基-1,2-丙二醇，其结构式为：；
3-（Diisobutylamino）-1,2-propanediol，其结构式为：；
所述的化合物H-X-H进一步优选为：
Glycerophosphocholine，其结构式为：；
3-二乙胺基-1,2-丙二醇，其结构式为：
N,N-二甲基-3-氨基-1,2-丙二醇，其结构式为：。
所述的化合物H-R，包括：
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其结构式为：；
2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙醇，其结构式为：；
1-（3-氯-2-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式为：；
1-（2-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式为：；
NSC302985，其结构式为：；
所述的化合物H-R，进一步优选为：
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其结构式为：；
1-（2-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式为：；
NSC302985，其结构式为：。
所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子应用于肿瘤放射治疗药物中。
本发明还提供了所述具放疗增敏功能的脂质分子用途，用所述具放疗增敏功能的脂质分子与辅助脂质分子共同制备了纳米级的脂质体，该脂质体在血液循环中通过“增强的渗透和滞留效应”（EPR）在肿瘤部位靶向聚集，降低了药物的毒副作用。通过体外、体内生物学实验证明该脂质体具有较好的放疗增敏作用，可有效地靶向到肿瘤部分，降低毒副作用，提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，有效地抑制肿瘤的生长，在医药领域具有很大的应用前景。
本发明所制备放疗增敏功能脂质分子与现有硝基咪唑放疗增敏剂相比，具有以下优点：
（1）可与辅助脂质分子制备成纳米级的可靶向修饰的脂质体，通过EPR效应，靶向到肿瘤部位，提高肿瘤处有效的放疗增敏脂质体的浓度；
（2）由于其体内靶向性分布，降低了硝基咪唑基团的毒副作用；
（3）同时其制备的放疗增敏功能脂质体可负载化疗药物，实现放疗和化疗协同抑制肿瘤的生长。
附图说明
图1是实施例1所制备的化合物（C16-R）分子的1HNMR图谱；
图2是实施例1所制备的化合物(X-C16-R)分子的1HNMR图谱；
图3是实施例2所制备的化合物（C14-R）分子的1HNMR图谱；
图4是实施例2所制备的化合物(X-C14-R)分子的1HNMR图谱；
图5是实施例1所制备具放疗增敏功能脂质分子与辅助脂质分子制备的脂质体电镜形貌的表征；
图6是实施例1所制备具放疗增敏功能脂质分子与辅助脂质分子制备的脂质体的水力学直径的表征；
图7是实施例1所制备具放疗增敏功能脂质分子与辅助脂质分子制备的脂质体的电位的表征；
图8是实施例1所制备具放疗增敏功能脂质分子与辅助脂质分子制备的脂质体的细胞毒性的表征；
图9是实施例1所制备具放疗增敏功能脂质分子与辅助脂质分子制备的脂质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素酶检测的附图；
图10是实施例1所制备具放疗增敏功能脂质分子与辅助脂质分子制备的脂质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素密度值的检测。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
化合物（C16-R）的合成
称取560mg（3.15mmol）的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，1g（3.5mmol）的十六烷二酸和668mg（3.5mmol）的EDC加入到圆底烧瓶中，加入50mLDMSO，加入854mg（7.0mmol）DMAP，40°C反应24h。反应结束时，采用抽真空除去溶剂。得到固体利用flash色谱柱MeCN:H2O为60-100%进行纯化。采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到842mg白色固体。产率为57.4%。1HNMR（400MHz,DMSO-d6）1.24（CH2,br,20H）,1.33-1.49（CH2-CH2-C=O,m,4H）,2.15-2.22（CH2-C=O,m,4H）,2.45（CH3-Im,s,3H）,4.36（CH2-Im,t,J=4.2Hz,2H）,4.58（CH2-CH2-Im,t,J=4.2Hz,2H）,8.02（Im-H,s,1H）,11.94（HO-C=O,br,1H）;MS（m/z）:[M-H]-calcdforC23H36N3O6438.26,found438.29.（见图1）。
化合物（X-C16-R）的合成
取N,N-二甲基-3-氨基-1,2-丙二醇109mg（0.9mmol）、化合物（Cn-R）842mg（1.9mmol）和EDC366mg（1.92mmol）加入到圆底烧瓶中，加入50mL二甲基亚砜，加入100mg（1.9mmol）DMAP，40°C反应24h。反应结束时，采用抽真空除去溶剂。得到固体利用硅胶柱P.E.:EA=4-8：1进行纯化。采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到770mg液体产物。产率为80.1%。1HNMR（400MHz,CDCl3）1.24（CH2,br,40H）,1.54-1.61（CH2CH2C（=O）-O,m,8H）,2.22-2.32（CH2C（=O）-Oand（CH3）2-N,m,14H）,2.40（CH2N（CH3）2,dd,J=6.4Hz,8.8Hz,1H）,2.51（CH3-Im,s,6H）,4.08（O=C-O-CH2-CH,dd,J=6.4Hz,12.0Hz,1H）,4.35（O=C-O-CH2-CH,dd,J=6.8Hz,12.0Hz,1H）,4.41（Im-CH2,t,J=4.2Hz,4H）,4.59（CH2-CH2-Im,t,J=4.2Hz,4H）,5.16-5.21（CH2-CH-CH2,m,1H）,7.96（H-Im,s,2H）.MS（m/z）:[M+H]+calcdforC49H84N7O12963.25,found963.20。（见图2）。
实施例2
化合物（C14-R）的合成
称取560mg（3.15mmol）的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇、905mg（3.5mmol）的十四烷二酸和668mg（3.5mmol）的EDC加入到圆底烧瓶中，加入50mLDMSO，加入854mg（7.0mmol）DMAP，40°C反应24h。反应结束时，采用抽真空除去溶剂。得到固体利用flash色谱柱MeCN:H2O为60-100%进行纯化。采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到842mg白色固体。产率为57.4%。1HNMR（400MHz,CDCl3）1.25（CH2,br,16H）,1.55-1.65（CH2CH2C（=O）-O,m,4H）,2.26（CH2C（=O）-OH,t,J=8.0Hz,2H）,2.35（CH2C（=O）-O,t,J=8.0Hz,2H）,2.51（CH3-Im,s,3H）,4.42（Im-CH2,t,J=4.0Hz,2H）,4.58（CH2-CH2-Im,t,J=4.0Hz,2H）,7.97（H-Im,s,1H）.（见图3）。
化合物（X-C14-R）的合成
取3-二乙胺基-1,2-丙二醇132mg（0.9mmol）、化合物（C14-R）842mg（1.9mmol）和EDC366mg（1.92mmol）加入到圆底烧瓶中，加入50mL二甲基亚砜，加入100mg（1.9mmol）DMAP，40°C反应24h。反应结束时，采用抽真空除去溶剂。得到固体利用硅胶柱PE:EA=4-8：1进行纯化。采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到818mg液体产物。产率为84%。1HNMR（400MHz,CDCl3）0.99（（CH3CH2）2-N,t,J=8.0Hz,6H）,1.27（CH2,br,32H）,1.53-1.62（CH2CH2C（=O）-O,m,8H）,2.23-2.31（CH2C（=O）-O,m,8H）,2.51-2.56（CH2N（CH2CH3）2andCH3-Imand（CH3CH2）2-N,s,12H）,4.10（O=C-O-CH2-CH,dd,J=4.0Hz,12.0Hz,1H）,4.33（O=C-O-CH2-CH,dd,J=4.0Hz,12.0Hz,1H）,4.41（Im-CH2,t,J=4.0Hz,4H）,4.58（CH2-CH2-Im,t,J=4.0Hz,4H）,5.03-5.15（CH2-CH-CH2,m,1H）,7.95（H-Im,s,2H）.（见图4）。
实施例3
放疗增敏作用脂质体的制备
选择乙醇注入法制备脂质体，称取实施例1制备的化合物（X-Cn-R）与辅助脂质分子，所述的辅助脂质分子由DSPE-PEG2000，DOPC和胆固醇组成，该脂质体中各原料质量分数为：化合物（X-Cn-R），50%；胆固醇30%；DOPC，5%；DSPE-PEG2000，15%；使其在乙醇中充分溶解；取各组分脂质分子充分混匀，通过乙醇注入法制备具放疗增敏作用脂质体，脂质体的浓度为3mg/mL。
实施例4
放疗增敏作用脂质体形貌的表征
用透射电子显微镜观察实施例3制备的具放疗增敏作用脂质体的形貌，结果显示，具有明显的脂质双分子层结构，并且粒径在80nm左右，见图5。
实施例5
具放疗增敏作用脂质体水力学直径和电位的检测
利用马尔文粒度检测仪检测实施例3制备的具放疗增敏作用脂质体（浓度为3mg/mL）的水力学直径（见图6）和电位（见图7），结果显示其粒径大约80nm、电位4mV。
实施例6
具放疗增敏作用脂质体的细胞毒性
良好的生物相容性是药物制剂应用的前提，本实验采用脑胶质瘤细胞模型，考察了不同脂质体浓度条件下，由实施例3制备的具放疗增敏作用脂质体的细胞毒性。将胶质瘤细胞以1×104的密度接种于96孔板中，培养24h。之后用含有不同脂质体浓度及含有10%FBS的培养基换液，培养24h。每孔加入10μL的CCK8于培养基中，在37°C条件下孵育4h。在波长为450nm条件下测定吸光度值，以未处理细胞为参照，计算细胞存活率。本发明具放疗增敏作用脂质体在500mg/mL的浓度下，细胞存活大于90%，说明该脂质体具有良好的生物相容性，见图8。
实施例7
具放疗增敏作用脂质体对移植肿瘤放疗增敏的试验
方法
雄性裸鼠6-7周龄18g，购买于北京华阜康公司。人胶质瘤原位移植模型（U87-Luci），作为评估放疗增敏作用脂质体（实施例3制备的脂质体）的有用模型而建立。允许动物在移植肿瘤细胞前1周适应他们的新环境。肿瘤接种一周后，通过小动物活体成像仪确定肿瘤的大小，将裸鼠进行分组（n=6）。通过尾静脉注射PBS为对照组，注射PBS并进行放疗组为阳性对照组，注射放疗增敏作用脂质体并进行放疗为实验组。接种肿瘤后7天给药，放疗增敏作用脂质体的浓度为4mg/mL,尾静脉给药后4h，进行3Gy放疗。隔天给药给药次数为4次，前两次给药进行放射治疗，放疗的总剂量为6Gy。与接种肿瘤后14天和21天进行荧光素酶成像。肿瘤体积通过荧光素酶成像的图片（见图9）和荧光素密度值来检测（见图10），结果显示，放疗增敏功能的脂质体相比于阳性对照组和阴性对照组其具有显著的肿瘤细胞增敏作用，其抑制肿瘤效果明显。

Claims (10)

1.一种具放疗增敏功能的脂质分子，其特征在于：所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：
式（）；
其中：
n为10-26之间的任意数；n进一步优化为10-18之间的任意整数；
基团X为：；
所述的基团X中：X1为，，亚甲基或不存在；
X2为亚甲基或1,2-亚乙基；
当X1为时，X3和X4为氢，甲基，乙基或异丁基；X5不存在；
当X1为时，X3，X4和X5均为甲基；
基团R为：；
所述的基团R中：R1为氢或甲基，其甲基上还可连一卤素氯；
R2为亚甲基或1，2-亚乙基；
当R3为硝基时；R4为氢,甲基或无基团；
当R4为硝基时；R3为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子，其特征在于：所述的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
。
3.根据权利要求1所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子，其特征在于：所述的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
。
4.一种如权利要求1所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：
步骤1）化合物（Cn-R）的合成：以n烷二酸和化合物H-R为原料，将原料n烷二酸与H-R按物质的量比为1：1.5，加入到溶剂中，再加入适量的催化剂和脱水剂，在0-60°C条件下，进行反应，反应时间在12-48h，得到化合物（Cn-R），其结构式，见式（）：
式（）；
步骤2）将化合物（Cn-R）利用flash色谱柱MeCN:H2O为60-100%进行纯化，采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到白色固体化合物（Cn-R）；
步骤3）化合物（）的合成：将白色固体化合物（Cn-R）与化合物H-X-H按物质的量比1：2-3，加入到溶剂中，再加入适量的催化剂和脱水剂，在0-60°C条件下，进行反应，反应时间在12-48h，得到化合物（X-Cn-R），其结构式，见式（）：
式（）；
步骤4）将化合物（X-Cn-R）利用硅胶层析流动相为PE:EA=4-8：1进行纯化，采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到固体化合物（X-Cn-R）；
所述的步骤1）中的n烷二酸为十烷二酸到二十烷二酸；进一步优选为十三烷二酸到十八烷二酸；特别优选为十四烷二酸和十六烷二酸。
5.根据权利要求4所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）和步骤3）中的溶剂，均为N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，乙腈，甲醇，正己烷，二氯甲烷和甲苯中的一种或两种及以上组合；
所述的步骤1）和步骤3）中的溶剂优选为二甲基亚砜。
6.根据权利要求4所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）和步骤3）中的催化剂均为：三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉或二甲氨基吡啶中的一种。
7.根据权利要求4所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）和步骤3）中的脱水剂均为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC），N,N-二异丙基碳二亚胺，或N,N-二环乙基碳二亚胺。
8.根据权利要求4所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，其特征在于：所述的化合物H-X-H，包括：
甘磷酸胆碱，其结构式为：；
Glycerophosphocholine，其结构式为：；
Glycerophosphoethanolamine，其结构式为：；
N,N-二甲基-3-氨基-1,2-丙二醇，其结构式为：；
3-二乙胺基-1,2-丙二醇，其结构式为：；
3-（Diisobutylamino）-1,2-propanediol，其结构式为：；
所述的化合物H-X-H进一步优选为：
Glycerophosphocholine，其结构式为：；
3-二乙胺基-1,2-丙二醇，其结构式为：
N,N-二甲基-3-氨基-1,2-丙二醇，其结构式为：。
9.根据权利要求4所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，其特征在于：所述的化合物H-R，包括：
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其结构式为：；
2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙醇，其结构式为：；
1-（3-氯-2-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式为：；
1-（2-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式为：；
NSC302985，其结构式为：；
所述的化合物H-R，进一步优选为：
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其结构式为：；
1-（2-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式为：；
NSC302985，其结构式为：。
10.如权利要求1所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子应用于肿瘤放射治疗药物中。
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