CN105534909B - 一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用的脂质体，它包括具放疗增敏作用脂质体和抗肿瘤药物；所述的具放疗增敏作用脂质体中各原料及其摩尔分数为：具放疗增敏功能的脂质分子40‑60%，胆固醇30‑50%，聚乙二醇磷脂5‑15%；所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的2‑20%；包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用的脂质体因其纳米级尺寸，可以通过肿瘤EPR效应被动靶向到肿瘤处，降低因药物全身分布带来的毒副作用；本发明实现了同步放疗增敏剂与药物分子的治疗作用，具备了临床应用性和现实的治疗意义。

Description

一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体
技术领域
本发明涉及一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，属于肿瘤药物制备领域。
背景技术
肿瘤的治疗目前仍以手术及放、化疗为主。放疗和化疗的协同治疗肿瘤成为肿瘤治疗的主要手段，近几年许多研究证实，同步放化疗的疗效与放疗和化疗分开进行相比，其治疗效果较好，同时，增加了放疗和化疗带给机体的毒副作用。
近年来肿瘤放疗的患者与日俱增，由于实体肿瘤缺氧现象的存在，即使用最大可能的照射剂量或改变照射方法，仍然很难根治肿瘤。为了有效的根治肿瘤，科学家们采用放疗增敏剂或放疗和化疗结合的方式来提高放疗的疗效。（1）放疗增敏剂：50年代后期科学家们开始研究放疗增敏剂，合成了一系列硝基咪唑类化合物，该类化合物对乏氧细胞具有特异性的放疗增敏作用。但是大部分该类增敏剂都是通过静脉滴注的方式给药，需要大剂量才能产生增敏作用，同时引起严重的神经毒副作用。（2）放化疗结合的方式：临床上同步放化疗治疗肿瘤，取得了一定的疗效，但是放疗和化疗治疗叠加的毒副作用对机体影响严重。因此，降低肿瘤药物的毒副作用，同时有效地实现放疗和化疗的治疗效果，是提高放化疗治疗肿瘤的关键。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，它包括具放疗增敏作用脂质体和抗肿瘤药物；所述的具放疗增敏作用脂质体中各原料及其摩尔分数为：具放疗增敏功能的脂质分子40-60%，胆固醇30-50%，聚乙二醇磷脂5-15%；
所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的2-20%；
所述的抗肿瘤药物包括水溶性抗肿瘤药物和疏水性抗肿瘤药物；
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：
式（）；
其中：
n为10-26之间的任意数；
基团X为： ；
所述的基团X中：X1为，，亚甲基或不存在；
X2为亚甲基或1,2-亚乙基；
当X1为时，X3和 X4为氢，甲基，乙基或异丁基；X5不存在；
当X1为时，X3，X4和X5均为甲基；
基团R为：；
所述的基团R中：R1为氢或甲基，其甲基上还可连一卤素氯；
R2为亚甲基或1，2-亚乙基；
当 R3为硝基时；R4为氢,甲基或无基团；
当 R4为硝基时；R3为氢或甲基。
所述的n进一步优化为10-18之间的任意整数。
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
。
所述的聚乙二醇磷脂为DSPE-PEG1000，DSPE-PEG2000，DSPE-PEG3400，DSPE-PEG5000。
所述的水溶性抗肿瘤药物为盐酸阿霉素，柔红霉素，表阿霉素，长春新碱，顺铂和卡铂。
所述的疏水性抗肿瘤药物为氨甲蝶呤，喜树碱，紫杉醇和替莫唑胺。
所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制备方法，按如下步骤制备：
包载水溶性抗肿瘤药物的方法
步骤1）将按配比称量原料具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇和聚乙二醇磷脂，并全部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在0.1 mol/L-0.3 mol/L的硫酸铵溶液中，边滴入边搅拌，制得具放疗增敏作用脂质体，其具放疗增敏作用脂质体的浓度为0.01 mg/mL-50 mg/mL；
步骤2）向步骤1）制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物溶液，在60︒C水浴加热条件下，搅拌1-2小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透析袋中，用适量pH=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体；
包载疏水性抗肿瘤药物的方法
将按配比称量的具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇，聚乙二醇磷脂和疏水性抗肿瘤药物溶解于适量的三氯甲烷溶剂中，充分混匀后，放入单口烧瓶中，利用旋转蒸发仪除去三氯甲烷溶剂，形成油膜后，根据所需制备的脂质体浓度加入适量体积的pH=7.4的PBS，其未包载疏水性抗肿瘤药物脂质体的浓度为0.01 mg/mL-50 mg/mL，在100 W下进行超声2-5小时，制得包载疏水抗癌药物的具放疗增敏作用脂质体。
所述的包载水溶性抗肿瘤药物的方法，步骤1）中的乙醇溶剂为分析纯。
所述的包载疏水性抗肿瘤药物的方法中的三氯甲烷溶剂为分析纯。
本发明的有益效果：
1、实现放疗增敏剂与抗肿瘤药物同步协同治疗肿瘤，该脂质体可降低放化疗药物的毒副作用，并可实现放疗增敏剂和抗肿瘤药物靶向分布于肿瘤处。
2、可包封水溶性和脂溶性药物，具有提高药物稳定性，减少药物用量，延缓释放，降低体内消除速度；改变药物体内的分布。
附图说明：
图1为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体电镜形貌的表征；
图2为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体水力学直径的表征；
图3为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体在缺氧环境下（2%氧气）细胞毒性的表征；
图4为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体药物释放的研究；
图5为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素酶检测；
图6为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素密度值的检测；
图7为本发明实施例1制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体注射后裸鼠体重的表征。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
包载水溶性抗肿瘤药物的方法
所选用的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
步骤1）将按摩尔分数称量的原料，其中具放疗增敏功能的脂质分子50%，胆固醇35%和聚乙二醇磷脂DSPE-PEG2000，15%；全部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在0.3 mol/L的硫酸铵溶液中，边滴入边搅拌，制得具放疗增敏作用脂质体，该脂质体的浓度为3 mg/mL；
步骤2）向步骤1）制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素溶液，所述的盐酸阿霉素药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的10%；在60︒C水浴加热条件下，搅拌1小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透析袋中，用适量pH=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体。
实施例2
包载疏水性抗肿瘤药物的方法
所选用的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
将按摩尔分数称量的各原料，其中具放疗增敏功能的脂质分子50%，胆固醇40%和聚乙二醇磷脂10%溶解于适量的三氯甲烷溶剂中，再加入疏水性抗肿瘤药物喜树碱，所述的疏水性抗肿瘤药物喜树碱用量占具放疗增敏作用脂质体质量的10%；充分混匀后，放入单口烧瓶中，利用旋转蒸发仪除去三氯甲烷溶剂，形成油膜后，再加入pH=7.4的PBS中，其未包载疏水性抗肿瘤药物喜树碱脂质体浓度为3 mg/mL，在100 W下进行超声2-5小时，制得包载疏水抗癌药物喜树碱的具放疗增敏作用脂质体。
实施例3
放疗增敏作用脂质体形貌的表征
用透射电子显微镜观察实施例1具放疗增敏作用脂质体的形貌，结果显示，具有明显的脂质双分子层结构，并且粒径在90 nm左右，见图1。
实施例4
放疗增敏作用脂质体负载盐酸阿霉素水力学直径的表征
利用马尔文粒度检测仪检测实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体的水力学直径和电位，结果显示其粒径大约90 nm（见图2）。
实施例5
包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体的细胞毒性
良好的生物相容性是药物制剂应用的前提，本实验采用脑胶质瘤细胞模型，在2%氧气条件下，考察了实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体的细胞毒性（阿霉素浓度0.5 μg/mL）。将胶质瘤细胞以1×104的密度接种于96孔板中，培养24 h。之后用含有空放疗增敏脂质体组、盐酸阿霉素具放疗增敏作用脂质体组、PBS组和PBS加放疗组的含有10%FBS的培养基换液，培养24 h。每孔加入10 μL的CCK8于培养基中，在37 ℃条件下孵育4 h。在波长为450 nm条件下测定吸光度值，以未处理细胞为参照，计算细胞存活率。在缺氧环境（2%氧气），2Gy放射治疗的条件下，实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体组其疗效最佳（见图3）。
实施例6
阿霉素载药量和包封率的检测
将2 mL实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体，浓度3 mg/mL，置于3500分子量的透析袋中，透析2-10小时，取出10 μL样品，加入到96孔板中，加入140 μLDMSO混匀，在激发光470 nm和吸收光590 nm处，进行样品的检测，其载药量和包封率计算公式如下：
本发明实施例1所制备2ml包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体各成分的质量，见表1。
实施例7
包载阿霉素具放疗增敏作用脂质体释药的研究
将2 mL实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体，其浓度3 mg/mL（载药前），置于3500分子量的透析袋中，之后浸没到含48 mL pH 7.4的PBS中，37 °C、200 rpm进行释药检测。不同时间段取出200 μL的样品避光 -20 °C保存。同时，加入相应体积的PBS进行体积补充。释放的阿霉素通过激发光470 nm和吸收光590 nm，在酶标仪上进行检测（图4）。
实施例8
具放疗增敏作用脂质体对移植肿瘤放疗增敏的试验
方法
雄性裸鼠6-7周龄18 g，购买于北京华阜康公司。人胶质瘤原位移植模型（U87-Luci），作为评估放疗增敏作用脂质体的有用模型而建立。允许动物在移植肿瘤细胞前1周适应他们的新环境。肿瘤接种一周后，通过小动物活体成像仪确定肿瘤的大小，将裸鼠进行分组（n=6）。通过尾静脉注射PBS组，注射PBS并进行放疗组，注射放疗增敏作用脂质体并进行放疗组和注射负载阿霉素的放疗增敏作用脂质体并进行放疗组。接种肿瘤后7天给药，放疗增敏作用脂质体的浓度为3 mg/mL, 阿霉素的浓度为2 mg/kg，尾静脉给药后4 h，进行1-6 Gy放疗。隔天给药给药次数为4次，前两次给药进行放射治疗，放疗的总剂量为2-12 Gy。于接种肿瘤后第14天和第21天进行荧光素酶活体成像。肿瘤体积通过荧光素酶成像的图片（见图5）和荧光素密度值来检测（见图6），结果显示，负载阿霉素的放疗增敏功能的脂质体相比于放疗增敏功能脂质体具有显著抑制肿瘤的作用。
实施例9
给药后裸鼠体重变化检测
移植原位脑胶质瘤后对裸鼠进行称重。裸鼠体重变化如图7所示，结果显示裸鼠体重未发生显著的改变，证明实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体没有毒副作用。
表1
制备载体的阿霉素质量（mg） 包载进纳米载体的阿霉素质量（mg） 载药前的纳米载体质量（mg） 载药后的纳米载体质量（mg） 载药量（mg） 包封率
0.6 0.5418 6 6.5418 8.28% 90.3%

Claims (4)

1.一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：它包括具放疗增敏作用脂质体和抗肿瘤药物；所述的具放疗增敏作用脂质体中各原料及其摩尔分数为：具放疗增敏功能的脂质分子40-60%，胆固醇30-50%，聚乙二醇磷脂5-15%；
所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的2-20%；
所述的抗肿瘤药物为水溶性抗肿瘤药物；
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
所述的聚乙二醇磷脂为DSPE-PEG2000；
所述的水溶性抗肿瘤药物为盐酸阿霉素。
2.一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：它包括具放疗增敏作用脂质体和抗肿瘤药物；所述的具放疗增敏作用脂质体中各原料及其摩尔分数为：具放疗增敏功能的脂质分子40-60%，胆固醇30-50%，聚乙二醇磷脂5-15%；
所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的2-20%；
所述的抗肿瘤药物为水溶性抗肿瘤药物；
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
所述的聚乙二醇磷脂为DSPE-PEG2000；
所述的水溶性抗肿瘤药物为盐酸阿霉素。
3.根据权利要求1或2所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制备方法，其特征在于：按如下步骤制备：
包载水溶性抗肿瘤药物的方法
步骤1）将按配比称量原料具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇和聚乙二醇磷脂，并全部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在0.1 mol/L-0.3 mol/L的硫酸铵溶液中，边滴入边搅拌，制得具放疗增敏作用脂质体，其具放疗增敏作用脂质体的浓度为0.01mg/mL-50 mg/mL；
步骤2）向步骤1）制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物溶液，在60︒C水浴加热条件下，搅拌1-2小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透析袋中，用适量pH=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体。
4.根据权利要求3所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制备方法，其特征在于：所述的包载水溶性抗肿瘤药物的方法，步骤1）中的乙醇溶剂为分析纯。
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