CN105541597B - 一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二羟基苯乙酸的制备方法，是以间溴苯酚和乙醛酸为原料，经缩合反应、酸化得到对羟基邻溴扁桃酸，对羟基邻溴扁桃酸再经还原得到对羟基邻溴苯乙酸，对羟基邻溴苯乙酸在催化剂存在及碱性条件下，发生溴的羟基化反应，酸化后得到2,4‑二羟基苯乙酸。本发明具有原料简单易得、反应处理简便、收率较高的优点，且所得中间体亦有重要用途。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法。
背景技术
羟基取代的苯乙酸是重要的有机化工原料，可发生羧基、亚甲基氢和苯环的典型反应，生成许多有用的中间体，在医药、农业、香料和染料等行业有广泛的用途。羟基取代苯乙酸的合成方法主要有如下几种：(1)但飞君等以胡椒醛为原料，经Cannizzaro反应、氯代、腈代、水解、去保护等反应得到3,4-二羟基苯乙酸，该路线总收率为45％(化学试剂,2005,27,623)；(2)张正等以对甲氧基苄氯为原料，经腈代、异丙基化、脱甲基、水解等反应制备得到α-异丙基-4-羟基苯乙酸，总收率为58％(农药,1986,2,22)；(3)周华等以邻羟基苯甲醚与乙醛酸为原料，经酰化反应、酸化、还原、水解得到3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，总收率为48％(化学试剂,1998,20,314)；(4)郑丽玲等以2,4-二羟基苯乙酮、硫磺与吗啉为原料，经Willgerodt-Kindler重排反应、水解、酸化得到2,4-二羟基苯乙酸，收率为75％(化学试剂,2006,28,553)；(5)潘鹤林等以苯酚、乙醛酸为原料，通过缩合反应合成对羟基扁桃酸，再通过还原反应合成对羟基苯乙酸，收率为17％(浙江化工,1997,28,22)。但是，这些方法均存在反应收率不高，使用剧毒的氰化钠、苯乙腈，污染环境，副产物难以分离回收利用等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种反应条件温和、步骤简单、成本低、收率高的2,4-二羟基苯乙酸的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，是以间溴苯酚和乙醛酸为起始原料，在碱性溶液中发生缩合反应，经酸化后得到对羟基邻溴扁桃酸，对羟基邻溴扁桃酸进一步经还原剂还原得到对羟基邻溴苯乙酸，对羟基邻溴苯乙酸在碱性溶液中经催化剂催化发生溴的羟基化反应，酸化后得到2,4-二羟基苯乙酸，具体包括下述步骤：
(1)在碱A的溶液中，以间溴苯酚(结构式一)和乙醛酸为原料，在一定温度下发生缩合反应；反应完毕后，冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH＝1，再用甲苯洗涤，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到2-溴-4-羟基扁桃酸(结构式二)；
(2)将2-溴-4-羟基扁桃酸与还原剂B混合，搅拌加热反应一定时间；反应完毕后，倒入水中，加热溶解，冷却至室温，抽滤、洗涤、重结晶，得到2-溴-4-羟基苯乙酸(结构式三)；
(3)2-溴-4-羟基苯乙酸在碱C的溶液中及催化剂D存在下，于一定温度下进行反应；反应完毕后冷却至室温，过滤，收集滤液，滤液用稀盐酸酸化至pH＝3，抽滤、洗涤、重结晶，得到2,4-二羟基苯乙酸(结构式四)。
步骤1中，所述的碱A为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选碱A为氢氧化钠；间溴苯酚、乙醛酸、碱A的摩尔比为1：(1.1～1.3)：(1～2)，优选摩尔比为1：1.2：1.5。
步骤1中，缩合反应的温度为30～50℃，优选反应温度为40℃；反应时间为7～9小时，优选反应时间为8小时。
步骤2中，所述的还原剂B为二水合氯化亚锡/浓盐酸、亚磷酸、雷尼镍/氢气，优选还原剂B为二水合氯化亚锡/浓盐酸；2-溴-4-羟基扁桃酸与还原剂B的摩尔比为1：(1.0～1.2)，优选摩尔比为1：1.1。
步骤2中，加热反应的温度为70～100℃，优选反应温度为80℃；反应时间为2～6小时，优选反应时间为3小时。
步骤3中，所述的碱C为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选碱C为氢氧化钠；所述的催化剂D为碘化亚铜、8-羟基喹啉铜或无水硫酸铜，优选催化剂D是8-羟基喹啉铜。
步骤3中，2-溴-4-羟基苯乙酸、催化剂D和碱C的摩尔比为1：(0.05～0.15)：(5～15)，优选摩尔比为1：0.1：10。
步骤3中，加热方式为油浴加热；反应的温度为100～120℃，优选反应温度为110℃；反应时间为5～7小时，优选反应时间为6小时。
本发明涉及的化学反应式如下：
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明以间溴苯酚和乙醛酸为起始原料，通过三步反应制备2,4-二羟基苯乙酸，采用的试剂都是简单易得的化工产品，反应条件温和，制备路线简短。
(2)本发明的每步反应的产率都较高，中间产物无需进行复杂的纯化操作，即可直接进行下一步反应，总收率达到54.8％。
附图说明
图1为本发明产物2,4-二羟基苯乙酸的(1H NMR,400MHz,DMSO-d6)核磁共振谱图。
图2为本发明产物2,4-二羟基苯乙酸的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
于水浴40℃中，向间溴苯酚(124.6g、0.72mol)中同时滴加氢氧化钠溶液(43.2g、1.08mol)和一水合乙醛酸水溶液(79.5g、0.86mol)，搅拌反应8h。反应完毕后，加入约90ml浓盐酸，调节溶液pH＝1。用甲苯洗涤(100ml×3，即每次用100ml，共洗涤三次)后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸138.73g，收率78.0％。
实施例2：2-溴-4-羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基扁桃酸(111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡(112.8g、0.50mol)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴80℃下反应3h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固体完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗(100ml×3)，用水重结晶，得白色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸90.10g，收率86.7％。
实施例3：2,4-二羟基苯乙酸的制备
向2-溴-4-羟基苯乙酸(69.31g、0.30mol)中加入8-羟基喹啉铜(10.56g、0.03mol)和含有120g、3mol氢氧化钠的10％水溶液，搅拌加热至110℃，反应6h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液用稀盐酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂，用乙醇重结晶，得到淡黄色固体即2,4-二羟基苯乙酸40.87g，收率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.96(s,1H),9.24(s,1H),9.08(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.31(s,2H)(如图1所示)。
MS-EI:32,51,66,77,94,123,150,168(如图2所示)。
实施例4：2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
于水浴30℃中，向间溴苯酚(124.6g、0.72mol)中同时滴加氢氧化钠溶液(43.2g、1.08mol)和一水合乙醛酸水溶液(79.5g、0.86mol)，搅拌反应9h。反应完毕后，加入约90ml浓盐酸，调节溶液pH＝1。用甲苯洗涤(100ml×3)后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸98.88g，收率55.6％。
实施例5：2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
于水浴50℃中，向间溴苯酚(124.6g、0.72mol)中同时滴加氢氧化铯溶液(161.91g、1.08mol)和一水合乙醛酸水溶液(79.5g、0.86mol)，搅拌反应7h。反应完毕后，加入约90ml浓盐酸，调节溶液pH＝1。用甲苯洗涤(100ml×3)后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸101.48g，收率57.0％。
实施例6：2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
于水浴40℃中，向间溴苯酚(124.6g、0.72mol)中同时滴加氢氧化钠溶液(57.6g、1.44mol)和一水合乙醛酸水溶液(86.5g、0.94mol)，搅拌反应9h。反应完毕后，加入约90ml浓盐酸，调节溶液pH＝1。用甲苯洗涤(100ml×3)后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸116.51g，收率65.5％。
实施例7：2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
于水浴40℃中，向间溴苯酚(124.6g、0.72mol)中同时滴加氢氧化钾溶液(40.4g、0.72mol)和一水合乙醛酸水溶液(72.7g、0.79mol)，搅拌反应8h。反应完毕后，加入约90ml浓盐酸，调节溶液pH＝1。用甲苯洗涤(100ml×3)后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸92.43g，收率51.9％。
实施例8：2-溴-4-羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基扁桃酸(111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡(112.8g、0.50mol)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴70℃下反应2h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固体完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗(100ml×3)，干燥，用水重结晶，得白色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸65.28g，收率62.7％。
实施例9：2-溴-4-羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基扁桃酸(111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡(121.85g、0.54mol)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴90℃下反应3.5h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固体完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗(100ml×3)，干燥，用水重结晶，得白色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸85.78g，收率82.5％。
实施例10：2-溴-4-羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基扁桃酸(111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡(112.8g、0.50mol)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴90℃下反应2.5h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固体完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗(100ml×3)，干燥，用水重结晶，得白色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸83.74g，收率80.5％。
实施例11：2-溴-4-羟基苯乙酸的合成
向高压反应釜中依次加入2-溴-4-羟基扁桃酸(111.17g、0.45mol)、5.56g雷尼镍，400ml乙醇-蒸馏水(1:1)作溶剂，通入8MPa氢气，加热至80℃，搅拌反应5h。反应结束后，冷却至室温，释放釜内压力至常压，过滤，收集滤液，将溶剂旋干，用水重结晶，得到淡黄色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸70.38g，收率67.7％。
实施例12：2-溴-4-羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基扁桃酸(111.17g、0.45mol)中加入亚磷酸(40.18g、0.49mol)，搅拌，油浴100℃下反应6h。反应完毕后，倒入冷水中，抽滤，水洗(100ml×3)，干燥，用水重结晶，得白色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸82.96g，收率79.8％。
实施例13：2,4-二羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基苯乙酸(69.31g、0.30mol)中加入8-羟基喹啉铜(5.28g、0.015mol)和含有60g、1.5mol氢氧化钠的10％水溶液，搅拌加热至100℃，反应5h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液用稀盐酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂，用乙醇重结晶，得到淡黄色固体即2,4-二羟基苯乙酸36.2g，收率71.7％。
实施例14：2,4-二羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基苯乙酸(69.31g、0.30mol)中加入8-羟基喹啉铜(15.83g、0.045mol)和含有180g、4.5mol氢氧化钠的10％水溶液，搅拌加热至120℃，反应7h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液用稀盐酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂，用乙醇重结晶，得到淡黄色固体即2,4-二羟基苯乙酸39.28g，收率77.8％。
实施例15：2,4-二羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基苯乙酸(69.31g、0.30mol)中加入碘化亚铜(5.71g、0.03mol)和含有168.33g、3mol氢氧化钾的10％水溶液，搅拌加热至110℃，反应6h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液用稀盐酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂，用乙醇重结晶，得到淡黄色固体即2,4-二羟基苯乙酸32.8g，收率65.0％。
实施例16：2,4-二羟基苯乙酸的合成
向2-溴-4-羟基苯乙酸(69.31g、0.30mol)中加入无水硫酸铜(4.79g、0.03mol)和含有224.88g、1.5mol氢氧化铯的10％水溶液，搅拌加热至110℃，反应7h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液用稀盐酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂，用乙醇重结晶，得到淡黄色固体即2,4-二羟基苯乙酸38.6g，收率76.5％。
Claims (1)
1.一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在碱A的溶液中，以间溴苯酚和乙醛酸为原料，在一定温度下发生缩合反应；反应完毕后，冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH＝1，再用甲苯洗涤，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到2-溴-4-羟基扁桃酸；所述的碱A为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；间溴苯酚、乙醛酸、碱A的摩尔比为1：(1.1～1.3)：(1～2)；缩合反应的温度为30～50℃，反应时间为7～9小时；
(2)将2-溴-4-羟基扁桃酸与还原剂B混合，搅拌加热反应一定时间；反应完毕后，倒入水中，加热溶解，冷却、抽滤、洗涤，重结晶，得到2-溴-4-羟基苯乙酸；所述的还原剂B为二水合氯化亚锡/浓盐酸；2-溴-4-羟基扁桃酸与还原剂B的摩尔比为1：(1.1～1.2)；反应的温度为80～90℃，反应时间为3～3.5小时；
(3)2-溴-4-羟基苯乙酸在碱C的溶液中及催化剂D存在下，于一定温度下进行反应；反应完毕后冷却、过滤、酸化、抽滤、洗涤、重结晶；得到2,4-二羟基苯乙酸；所述的碱C为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；所述的催化剂D为碘化亚铜、8-羟基喹啉铜或无水硫酸铜；2-溴-4-羟基苯乙酸、催化剂D和碱C的摩尔比为1：(0.05～0.15)：(5～15)；反应的温度为100～120℃，反应时间为5～7小时。
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