CN105535923A - 一种用于治疗肾病及心血管疾病的水蛭小肽有效部位组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肾病及心血管病的水蛭小肽有效部位组合物,属于中药领域。该组合物是由从水蛭中提取的水蛭小肽、从黄芪中提取的黄芪总皂苷、从当归中提取的当归总酚酸和从丹参中提取的丹参总酚酸按一定配比组成,加入药剂学常规辅料,制成各种剂型,临床可用于治疗肾病合并心血管病等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有治疗肾病及心血管病的水蛭小肽有效部位药物组合物及其制备方法,具体地说包含从水蛭中提取的水蛭小肽有效部位组合物及其制备方法,属于中药领域。
背景技术
肾病,肾脏的各种病症。肾脏病的常见症状有水肿、高血压、尿少或无尿、多尿、尿频、血尿、尿中泡沫增多、腰酸痛及其他一些全身性症状。治疗肾病主要采取以下手段:保护肾单位、控制低蛋白血症、水肿和高脂血症、修复肾细胞。肾脏病是一种疑难病,病程较长,缠绵不愈,进展缓慢,治疗比较困难,患者必须坚持不懈地服药,即使已取得较好的疗效,巩固治疗至少也要一两年以上。且患者青少年化趋势严重。难治的肾病,需要的时间应更长。由于传统治疗治标不治本,绝大多数肾病患者会出现“控制住了再复发,复发了再控制”的反复过程,最终导致慢性肾功能不全。肾病的中医辨证可分为6种类型,表现为虚象的,常见有气虚型、阳虚型、阴虚型,表现为实象的,常见有风水型、湿热型、淤阻型。虽然有部分研究表明,良好的血糖、血压、血脂管理和使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可以延缓其进展。但到目前力止,仍未有公认的可以防冶肾病的有效万法。中医治疗,尤其是中药方剂在中被厂泛地用于肾病。当前一些研究也表明中医药疗法能改善肾病患者临床症状、减少尿蛋白排泄、改善肾功能、提高生存质量。长期的临床实践与研究证明,中医药治疗肾病具有一定优势。它通过辨证施治来修复肾组织,改善肾功能,使肾病得到控制。
心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称,泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病,是一种严重威胁人类,特别是50岁以上中老年人健康的常见病,即使应用目前最先进、完善的治疗手段,仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理,全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人,居各种死因首位。因此,掌握心血管病的预防及治疗方法以及研发新的有效药物具有非常重要的意义。目前对于心血管病的患者主要是采用西药治疗,时常复发,经常服用,会引起中毒,且经常服用机体会产生抗药性,需加大剂量,而加大剂量会引起中毒。
水蛭,俗名蚂蟥,在《神农本草经》中已有记载,具有很高的药用价值;在内陆淡水水域内生长繁殖,是中国传统的特种药用水生动物,其干制品泡制后中医入药,具有治疗中风、高血压、清瘀、闭经、跌打损伤等功效。近年新发现水蛭制剂在防治心脑血管疾病和抗癌方面具有特效。现代药理研究表明,动物类药材发挥作用的主要为其小肽类成分,本发明中采用仿生酶解的方法,将水蛭中的大分子蛋白酶解成水溶性的小分子肽,所得的酶解液同时具有抗凝及纤溶活性,活力强,可大程度提高生物利用度,降低毒副反应发生率。本发明用水蛭小肽、黄芪总皂苷、当归总皂苷和丹参总皂苷互作配伍,相互促进,不仅可充分发挥药效,避免西药带来的不良反应,而且服用剂量小,比中药复方更好的治疗肾病和心血管病。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有治疗肾病和心血管病的中药有效部位组合物;
本发明的另一个目的在于提供上述中药组合物的制备方法和用途。
本发明的第一目的:以水蛭小肽、黄芪总皂苷、当归总酚酸和丹参总酚酸为原料,加入适当药用辅料,制成相关的剂型。
本发明药物的组合物的原料药的组成及配比为:水蛭小肽3~9重量份、黄芪总皂苷2~8重量份、当归总酚酸3~5重量份、丹参总酚酸2~4重量份。
本发明中药药物组合物优选的组成及配比为:水蛭小肽6重量份;黄芪总皂苷5重量份;当归总酚酸4重量份;丹参总酚酸3重量份。
上述水蛭小肽有效部位中水蛭小肽不低于提取物的50%,黄芪总皂苷有效部位中黄芪总皂苷不低于提取物的90%,当归总皂苷有效部位中当归总酚酸不低于提取物的45%,丹参总酚酸有效部位中丹参总酚酸不低于提取物的91%。
该药物组合物可以加入相应辅料,制成丸剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂中的任一种。然后可以再加入其他具有治疗肾病和心血管疾病作用的有效部位、有效成分、化学合成品或者半合成品,然后再加入相应辅料,制成丸剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂中的任一种。
本发明中药组合物的制备方法包括以下步骤:
①水蛭小肽的制备:取水蛭,适当粉碎,加10倍量水匀浆10min,加热煮沸15min,放冷至室温,采用盐酸调pH至2.0,然后加入底物量1%的胃蛋白酶,在40℃条件下酶解1h,然后采用氢氧化钠溶液调节pH至8.0,加入底物量1%的胰蛋白酶,在40℃条件下酶解3h,时时搅拌并调节pH在8.0范围内,酶解完毕后继续升温煮沸10min,放冷,离心收集上清液,调节pH在7.0,加入1%的活性炭,搅拌均匀,滤过,滤液用截留相对分子质量为3kD的中空纤维膜进行超滤,收集透过液,再以截留相对分子质量为200D的陶瓷膜进行纳滤,收集未透过液,减压浓缩,干燥,得水蛭小肽;其中水蛭小肽的含量为70%;
②黄芪皂苷的制备:称取黄芪5kg,以万能粉粹机粉将黄芪碎成长度为0.1~0.5cm,加入10BVpH值为3.5的酸水,提取3次,每次1h,分次以滤纸过滤,合并滤液,将滤液浓缩至相对密度为1.09,加入2BV95%的乙醇,室温静置18h,取上清液,将上清液浓缩至相对密度为1.05,即得清膏;将清膏加入D101型大孔树脂柱中,(药液以生药材计与大孔树脂体积比为1∶1)用10BV的纯水洗脱1次,再用5BVpH值为12的碱水洗脱1次,然后用15BV40%的乙醇洗脱1次,弃去洗脱液,最后用15BV70%的乙醇洗脱1次,收集洗脱液,在100℃温度下干燥12h,即得到黄芪总皂苷;黄芪甲苷含量为65.50%;
③当归总酚酸的制备:取适当粉碎的当归药材,加入12倍量70%的乙醇提取3次,每次1h,合并提取液,离心,取上清液,减压浓缩,干燥,得醇提物干粉,加水溶解,离心,取上清液,用HCL调至PH为3,通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用浓度为70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得当归总酚酸;其中阿魏酸的含量为0.19%。
④丹参总酚酸的制备:丹参粗粉1000g,加8倍量水80℃温浸3次,每次1.0小时,滤过。合并滤液离心(4000转/分钟)10分钟,取上清液过D1400型大孔吸附树脂柱,先用水洗至糖检测反应为阴性,改用20%乙醇洗脱10倍柱体积。用50%的乙醇洗脱,收集洗脱液,同时分析测定洗脱液中丹酚酸A和丹酚酸B的含量,当丹酚酸A∶丹酚酸B=0.90~1.10∶1时,收集该部分洗脱液,60℃减压浓缩洗脱液至无醇味;加盐酸调节PH值至3,用洗脱液1.5倍量体积的有机溶剂萃取4次,合并有机溶剂相;减压浓缩萃取液至浸膏状,60℃真空干燥6小时,得淡黄色粉末,即丹参总酚酸;其中丹酚酸B的含量为:45.7%;
⑤按照比例取上述水蛭小肽、黄芪总皂苷、当归总酚酸和丹参总酚酸,不加辅料或加入辅料,制成药学上可以接受的剂型。
增加:各树脂的型号可以是D101型大孔树脂,D1400型大孔树脂。
水蛭小肽的含量测定方法:Lorry比色法精密量取比伐芦定对照品溶液0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0mL,分别置具塞试管中,各加水至1.0mL,再分别加碱性铜试液5mL,摇匀,室温放置10min,快速加入福林酚试液(取福林酚试剂贮备液1~2)0.5mL,摇匀,室温放置30min,显色后,照紫外-可见分光光度法,在650nm的波长处测定A;同时以0号管为空白。以对照品溶液浓度与其相对应的A计算线性回归方程,Y=1.4835X+0.0787,r=0.999。另精密取水蛭仿生酶解小肽0.4g,精密加水40mL,超声处理(功率250W,频率40Hz)30min,滤过,精密量取续滤液0.3mL,同法测定。从线性回归方程计算供试品溶液中蛋白浓度,并乘以稀释倍数,计算,即得。
黄芪总皂苷的含量测定:对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥至恒重的黄芪甲苷4.3mg,加甲醇溶解定容至10ml,制成每毫升含黄芪甲苷0.43mg的溶液,即得。供试品溶液的制备取黄芪总皂苷样品(过65目筛)1g,精密称定,置索氏提取器中,加氯40ml,加热回流3h,弃去氯仿液,药渣挥去氯仿,同滤纸筒移入具塞锥形瓶中,精密加入水饱和的正丁醇50ml,密塞,放置过夜,超声处理(功率250W,频率50000Hz)30min,滤过,精密量取25ml,蒸干,残渣加水10ml,微热使溶解,放冷,上已处理好的Dl01大孔吸附树脂柱(内径1.5cm,长30cm,树脂高度为12cm),以水50ml洗脱,弃去水液,再用700ml/L乙醇50ml洗脱,收集洗脱液,蒸干,用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀,即得。精密移取对照品溶液0,100,200,300,400,500,600ul,分别加入7支干燥具塞试管中,水浴挥干溶剂,各加入新鲜配制的50ml/L香草醛冰醋酸溶液0.2ml,高氯酸0.8ml,于60℃恒温水浴加热15min,取出,流水冷却2min,加冰醋酸5ml,摇匀,随行试剂空白,照分光光度法试验,在560nm波长处测定吸收度。以吸收度为纵坐标,黄芪甲苷微克数为横坐标,绘制标准曲线,线性方程为:y=0.0050一0.0529,r=0.9996。另精密量取供试品溶液300ul,同法测定。从线性回归方程计算供试品溶液中黄芪甲苷的浓度,并乘以稀释倍数,计算,既得。
当归总酚酸的含量测定:对照品溶液的制备精密称取阿魏酸对照品3.70mg,置于50mL棕色容量瓶中,加入无水甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得浓度为74ug/ml的对照品溶液。供试品溶液的制备精密称取当归总酚酸样品约20.0mg于10mL容量瓶中,加无水甲醇至刻度,超声溶解20min,即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液0.4mL,0.6mL,0.8mL,1.0mL,1.2mL,1.4mL,置于25mL容量瓶中,752nm处测定吸光度值。以总酚酸浓度(ug/ml)为横坐标,吸光度(A)为纵坐标作标准曲线,标准曲线的回归方程为Y=0.1167X+0.0343,r=0.998。另精密量取供试品溶液0.8mL,同法测定。从线性回归方程计算阿魏酸的浓度,并乘以稀释倍数,计算,既得。
丹参总酚酸的含量测定:对照品溶液的制备取丹酚酸B对照品适量,精密称定,加75%甲醇制成每1ml含0.14mg的溶液,即得。分别精密量取对照品溶液(0.05mg/ml)1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml,甲醇-水(1∶1)稀释并定容于10ml。精密吸取种溶液2ml于比色管中,加入亚硝酸钠(1-20)0.5ml,放置5min,再加入硝酸铝(1-10)0.5ml,放置5min,再加入氢氧化钠试液5ml,摇匀,以相应的溶剂为空白,照分光光度法在500nm波长处测定吸收度,以吸收度为纵坐标(y),浓度为横坐标(x),绘制标准曲线,并得到丹参总酚酸的计算公式:y=9.167x+0.0185(r=0.9991)。取丹参总酚酸样品10mg,精密称定,置锥形瓶中,精密加甲醇~水(1∶1)25ml,称定重量,超声至完全溶解为止,放至室温,再称定重量,用甲醇~水(1∶1)补足减失的重量,摇匀,精密量取2ml稀释至10ml,作为供试液。同样方法测定吸收度值,代入上面公式计算,即得样品中丹参中酚酸的含量。
经过发明人的对比优选后,确定了上述有效部位的最佳重量配比为:水蛭小肽6重量份;黄芪总皂苷5重量份;当归总酚酸4重量份;丹参总酚酸3重量份。按照比例取上述水蛭小肽、黄芪总皂苷、当归总酚酸和丹参总酚酸,不加辅料或加入辅料,制成药学上可以接受的剂型。
本发明药物组合物可制成的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂等药学可以接受的剂型。
以上所说的药剂学常规辅料包括但不限于润滑剂,如滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和聚乙二醇;崩解剂,如羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素;吸收促进剂,如季铵化合物;表面活性剂,如十六烷醉、十二烷基硫酸钠;粘合剂,如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;赋形剂,如乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、碳酸钙、硫酸铝、氧化镁、硬脂酸镁,碳酸氢钠、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、羊毛脂、凡士林、微晶纤维素、蜂腊、木腊、液体石蜡、树脂、高级蜡、压敏胶、半合成脂肪酸脂等。
本发明有效部位组合物用于治疗肾病和心血管病。
有益效果
本发明中药组合物,是按传统中医药理论同时结合现代医学研究成果组方而成,具备中医学特色,同时符合现代医学的治疗原则。
根据中医的理论,结合多年临床观察,总的来说本症以气血、脾肾亏虚者居多,尤其是病久者。气血虚则心脉失养,导致瘀阻凝滞,病应而生。临床症状表现为胸闷、心绞痛、喘咳、气短、头昏、心悸、心烦、口干舌燥、失眠多梦,畏寒肢冷、腰膝酸软、神疲乏力,食欲不振、小便不畅或多或频,肢体浮肿(下肢为甚)等。方中水蛭破血通经,逐瘀消癥。黄芪补气升阳,固表止汗,利水消肿,生津养血,行滞通痹,托毒排脓,敛疮生肌。当归补血活血,调经止痛,润肠通便。丹参活血祛瘀,通经止痛,清心除烦,凉血消痈。上述各中药互作配伍,能发挥其协同治病作用,所用中药原料各成分之间具有药效相互交织相互促进和协调效能,经临床验证,对肾病和心血管病有很好的治疗效果。
本发明能有效地预防和治疗心血管病,如心律失常、心动过速、房室早搏、室性早搏、高血压等,且无毒副作用,不会产生抗药性,不会造成心脏停搏和扭转型室速,且生产成本低廉,符合中药现代化的发展要求,对推动医药产业从仿制向自主创新转变以及对推动我国中药国际化具有重要意义。
为进一步验证本发明的药理作用,用本发明片剂进行动物药效学实验。
试验内容:对链尿佐菌素(STZ)所致的小鼠糖尿病肾病和心血管病的治疗作用。
1试剂、样品和动物
1.1试剂
溶解于pH4.4柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中、浓度为1%的链尿佐菌素(STZ)溶液美国Sigma公司产品,国内麦斯生物分装
1.2供试样品
样品1:
取水蛭2kg,适当粉碎,加10倍量水匀浆10min,加热煮沸15min,放冷至室温,采用盐酸调pH至2.0,加入底物量1%的胃蛋白酶,在40℃条件下酶解1h,采用氢氧化钠溶液调节pH至8,加入底物量1%的胰蛋白酶,在40℃条件下酶解3h,时时搅拌并调节pH在8范围内,酶解完毕后继续升温煮沸10min,放冷,离心,收集上清液,调节pH7.0,加入1%的活性炭,搅拌均匀,滤过,滤液用截留相对分子质量为3kD的中空纤维膜进行超滤,收集透过液,再以截留相对分子质量为200D的陶瓷膜进行纳滤,收集未透过液,减压浓缩,干燥,得水蛭小肽(含量为70%);称取黄芪5kg,以万能粉粹机粉将黄芪碎成长度为0.1~0.5cm,加入10BVpH值为3.5的酸水,提取3次,每次1h,分次以滤纸过滤,合并滤液,将滤液浓缩至相对密度为1.09,加入2BV95%的乙醇,室温静置18h,取上清液,将上清液浓缩至相对密度为1.05,即得清膏,将清膏加入D101型大孔树脂柱中,(药液以生药材计与大孔树脂体积比为1∶1)用10BV的纯水洗脱1次,再用5BV的pH值为12的碱水洗脱1次,然后用15BV的40%的乙醇洗脱1次,弃去洗脱液,最后用15BV70%的乙醇洗脱1次,收集洗脱液,在100℃温度下干燥12h,即得到黄芪总皂苷(含量为90.5%);取5kg适当粉碎的当归药材,加入12倍量70%的乙醇提取3次,每次1h,合并提取液,离心,取上清液,减压浓缩,干燥,得醇提物干粉,加水溶解,离心,取上清液,用HCL调至PH为3,通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得当归总酚酸(含量为45%);取丹参粗粉1kg,加8倍量水80℃温浸3次,每次1.0小时,滤过。合并滤液离心(4000转/分钟)10分钟,取上清液过D1400型大孔吸附树脂柱,先用水洗至糖检测反应为阴性,改用20%乙醇洗脱10BV,用50%的乙醇洗脱,收集洗脱液,同时分析测定洗脱液中丹酚酸A和丹酚酸B的含量,当丹酚酸A∶丹酚酸B=0.90~1.10∶1时,收集该部分洗脱液,60℃减压浓缩洗脱液至无醇味;加盐酸调节PH值至3,用洗脱液1.5倍量体积的有机溶剂萃取4次,合并有机溶剂相;减压浓缩萃取液至浸膏状,60℃真空干燥6小时,得淡黄色粉末,即丹参总酚酸(含量为91.1%)。
取水蛭小肽240g、黄芪总皂苷240g、当归总酚酸160g、丹参总酚酸120g,加入330g糊精和110g糖粉,制颗粒,规格为12g/袋。
样品2:
采用样品1制备的有效部位原料。
取水蛭小肽45g、黄芪总皂苷40g、当归总酚酸25g、丹参总酚酸20g,加入130g糊精和40g糖粉,制颗粒,按胶囊剂的常规填充方法,制成胶囊剂,规格为0.3g。
样品3:
采用样品1制备的有效部位原料。
取水蛭小肽20g、黄芪总皂苷10g、当归总酚酸10g、丹参总酚酸20g,加入110g糊精和40g糖粉,制颗粒,按胶囊剂的常规填充方法,制成胶囊剂,规格为0.3g。
样品4:
采用样品1制备的有效部位原料。
取水蛭小肽20g、肉豆蔻挥发油100g、当归总酚酸10g、丹参总酚酸20g,110g糊精和40g糖粉,制颗粒,按胶囊剂的常规填充方法,制成胶囊剂,规格为0.3g。
给药前,取上述相应制剂,研细,采用纯水配制成所需要的药物浓度。
1.3实验动物
Wistar雄性大鼠,体重(180±20)g,共48只,由山东中医药大学试验动物中心提供。
2实验方法
将小鼠分为6组,每组8只,编号为正常组、模型对照组、样品1、2、3、4组。除正常组外,其余小鼠按50mg/kg剂量,单次腹腔注射溶解于pH4.4柠檬酸—柠檬酸钠缓冲液中、浓度为1%的STZ溶液。72h后取尾静脉血用稳步血糖仪测定血糖值,血糖值≥16.7mmol/L,尿量和饮水量明显增多,1周后,为早期糖尿病肾病和心血管病。样品组每天喂食相对应药物样品60mg/kg,连续用药2周,同时正常组和对照组每天喂食等量的蒸馏水。第2周末,放免检测尿微量白蛋白(uAlb)和尿α1-微球蛋白(α1-MG)。葡萄糖氧化酶法测血糖。红细胞醛糖还原酶检测法如下:第2周末,自腹主动脉取血测AR。①血样1mL加入冰水浴中预冷的肝素抗凝管中,按红细胞∶蒸馏水=1∶1.5的体积比制成溶血液,4℃,10000r/min离心30min,取上清液测AR。②AR反应体系:AR测定反应体系(最终浓度)包括:50mmol/LK2HPO4-KH2PO4缓冲液(pH6.5);0.2mol/L硫酸胺;0.1mmol/LNADPH;10mmol/LDL-甘油醛和红细胞溶解液5μL,总容积1mL,反应前在冰水浴中先加入除底物外的各成分,然后加入底物,立即移入37℃水浴中开始反应;5min后放入冰水浴中,加入0.3mol/LNaOH2.0mL终止反应,充分混匀60℃加热15min,破坏反应中生成的NADPH,流水冷却后加入11.8mol/LNaOH3.0mL(内含10mmol/L咪唑和0.01%H2O2)。充分混匀37℃,保温60min,于360/450nm波长测定相对荧光强度,计算NADPH消耗量,1min内10μmolNADPH被氧化的酶量为一个酶活性单位(U),红细胞AR活性单位用U/(g·Hb)表示。所有数据均以均数±标准差(x±s)表示,两组间计量资料进行t检验,每组实验前后对照用t检验,组间比较用方差分析。
表1 各组大鼠血糖变化(x±s)
注:与正常对照组比较,**P<0.01;与模型对照组比较,△P<0.05。
表2 各组大鼠尿uAlb和uα1-MG值的变化(x±s)
注:与正常对照组比,**P<0.01;与模型对照组比,△P<0.05,△△P<0.01。
表3各组大鼠红细胞AR活性的变化(x±s)
注:与正常对照组比,**P<0.01;与模型对照组比,△△P<0.01。
说明本发明的样品1、2、3、4对于小鼠的糖尿病肾病和心血管病均具有治疗作用,样品1、2对此种病症治疗效果更好,样品3、样品4由于药物成分配比不恰当以及成分的改变导致效果不明显。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步阐明本发明的技术方案,但是本发明申请所要保护的内容不仅仅如此。实际生产中的用量不仅限于实例中的药物用量,可以用吨、千克、克等计量单位,但是各原料药物的用量配比仍依据本方明的技术方案。
实施例1:
处方:水蛭小肽45g、黄芪总皂苷30g、当归总酚酸45g、丹参总酚酸30g
制法:水蛭小肽的制备:取水蛭,适当粉碎,加5倍量水匀浆5min,加热煮沸5min,放冷至室温,采用盐酸调pH至1.9,加入底物量1%的胃蛋白酶,在30℃条件下酶解1h,采用氢氧化钠溶液调节pH至7.0,加入底物量0.5%的胰蛋白酶,在45℃条件下酶解1h,时时搅拌并调节pH在7.0范围内,酶解完毕后继续升温煮沸5min,放冷,离心,收集上清液,调节pH在6.5,加入1%的活性炭,搅拌均匀,滤过,滤液用截留相对分子质量为3kD的中空纤维膜进行超滤,收集透过液,再以截留相对分子质量为150D的陶瓷膜进行纳滤,收集未透过液,减压浓缩,干燥,得水蛭小肽,其中水蛭小肽的含量为50%。
黄芪总皂苷的制备:称取黄芪5kg,以万能粉粹机粉将黄芪碎成长度为0.1~0.5cm,加入8BV的pH值为2.0的酸水,提取1次1h,以滤纸过滤,合并滤液,将滤液浓缩至相对密度为1.06,加入2BV80%的乙醇,室温静置2h,取上清液,将上清液浓缩至相对密度为1.02,即得清膏,将清膏加入D101型大孔树脂柱中,(药液以生药材计与大孔树脂体积比为1∶1)用5BVpH为10的水洗脱1次,再用5BV的pH值为8的碱水洗脱1次,然后用5BV20%的乙醇洗脱1次,弃去洗脱液,最后5BV60%的乙醇洗脱1次,收集洗脱液,在60℃温度下干燥4h,即得到黄芪总皂苷,其中黄芪甲苷的含量为60.19%。
当归总酚酸的制备:取适当粉碎的当归药材,加入10倍量60%的乙醇提取2次,每次1h,合并提取液,离心,取上清液,减压浓缩,干燥,得醇提物干粉,加水溶解,离心,取上清液,用HCL调至PH为2.5,通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用浓度为60%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取2次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得当归总酚酸;其中阿魏酸的含量为0.15%。
丹参总酚酸的制备:丹参粗粉1000g,加4倍量水40℃温浸3次,每次1.0小时,滤过。合并滤液离心(4000转/分钟)10分钟,取上清液过D1400型大孔吸附树脂柱,先用水洗至糖检测反应为阴性,改用10%乙醇洗脱2倍柱体积,用40%的乙醇洗脱,收集洗脱液,同时分析测定洗脱液中丹酚酸A和丹酚酸B的含量,当丹酚酸A∶丹酚酸B=0.90~1.10∶1时,收集该部分洗脱液,60℃减压浓缩洗脱液至无醇味;加盐酸调节PH值至3,用洗脱液1BV有机溶剂萃取2次,合并有机溶剂相;减压浓缩萃取液至浸膏状,60℃真空干燥6小时,得淡黄色粉末,即丹参总酚酸;其中丹酚酸B的含量为:44.4%;
取上述各有效部位,用万能磨粉机粉碎,混合均匀,加入110g糊精和40g糖粉,混匀,一步制粒,装入胶囊,制成1000粒,即得。
实施例2:
处方:水蛭小肽45g、黄芪总皂苷40g、当归总酚酸25g、丹参总酚酸20g
制法:水蛭小肽的制备:取水蛭,适当粉碎,加20倍量水匀浆15min,加热煮沸30min,放冷至室温,采用盐酸调pH至2.1,加入底物量10%的胃蛋白酶,在45℃条件下酶解6h,采用氢氧化钠溶液调节pH至10,加入底物量10%的胰蛋白酶,在55℃条件下酶解6h,时时搅拌并调节pH在10范围内,酶解完毕后继续升温煮沸15min,放冷,离心,收集上清液,调节pH7.0,加入3%的活性炭,搅拌均匀,滤过,滤液用截留相对分子质量为3kD的中空纤维膜进行超滤,收集透过液,再以截留相对分子质量为300D的陶瓷膜进行纳滤,收集未透过液,减压浓缩,干燥,得水蛭小肽;其中水蛭小肽的含量为60%;
黄芪皂苷的制备:按质量份数比称取2份的黄芪,加入20BV的pH值为5的酸水,煎煮3次,分次过滤,合并过滤,将滤液浓缩至相对密度为1.16,然后加入5BV100%的乙醇,静置48小时,取上清液回收乙醇,然后浓缩至相对密度为1.06的清膏;将清膏放入大孔树脂柱中,然后用20BV的水洗脱2次,再用20BVpH值为14的水洗脱2次,最后用30BV40%的乙醇洗脱2次,弃去洗脱液,再用30BV的70%的乙醇洗脱1次,收集洗脱液,在120℃温度下,干燥24小时,即得黄芪总皂苷;黄芪甲苷含量为60.32%;
当归总酚酸的制备:当归总酚酸的制备:取适当粉碎的当归药材,加入14倍量80%的乙醇提取4次,每次2h,合并提取液,离心,取上清液,减压浓缩,干燥,得醇提物干粉,加水溶解,离心,取上清液,用HCL调至PH为3.5,通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用浓度为80%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取4次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得提取物;其中阿魏酸的含量为0.17%;
丹参总酚酸的制备:丹参粗粉,加10倍量的水或醇水溶液提取4次,每次2.0小时,滤过;合并滤液离心(4000转/分钟)10分钟,取上清液过D1400型大孔吸附树脂柱,先用水洗至糖检测反应为阴性,改用35%醇水溶液洗10倍柱体积;用80%醇水溶液洗脱,收集洗脱液,同时分析测定洗脱液中丹酚酸A和丹酚酸B的含量,当丹酚酸A∶丹酚酸B=0.90~1.10∶1时,收集该部分洗脱液,60℃减压浓缩洗脱液至无醇味;加盐酸调节PH值至5,用洗脱液2倍量体积的有机溶剂萃取4次,合并有机溶剂相;减压浓缩萃取液至浸膏状,60℃真空干燥6小时,得黄色粉末,即丹参总酚酸;其中丹酚酸B的含量为:44.2%;
取上述各有效部位,用万能粉碎机粉碎,混合,加入130g糊精和40g糖粉,混匀,一步制粒,装入胶囊,制成1000粒,既得。
实施例3:
处方:水蛭小肽40g、黄芪总皂苷40g、当归总酚酸27g、丹参总酚酸20g
制法:水蛭小肽的制备:取水蛭,适当粉碎,加10倍量水匀浆10min,加热煮沸15min,放冷至室温,采用盐酸调pH至2.0,然后加入底物量1%的胃蛋白酶,在40℃条件下酶解1h,然后采用氢氧化钠溶液调节pH至8.0,加入底物量1%的胰蛋白酶,在40℃条件下酶解3h,时时搅拌并调节pH在8.0范围内,酶解完毕后继续升温煮沸10min,放冷,,离心收集上清液,调节pH在7.0,加入1%的活性炭,搅拌均匀,滤过,滤液用截留相对分子质量为3kD的中空纤维膜进行超滤,收集透过液,再以截留相对分子质量为200D的陶瓷膜进行纳滤,收集未透过液,减压浓缩,干燥,得水蛭小肽;其中水蛭小肽的含量为70%;
黄芪总皂苷的制备:称取黄芪5kg,以万能粉粹机粉将黄芪碎成长度为0.1~0.5cm,加入10BV的pH值为3.5的酸水,提取3次,每次1h,分次以滤纸过滤,合并滤液,将滤液浓缩至相对密度为1.09,加入2BV95%的乙醇,室温静置18h,取上清液,将上清液浓缩至相对密度为1.05,即得清膏;将清膏加入D101型大孔树脂柱中,(药液以生药材计与大孔树脂体积比为1∶1)用10BV纯水洗脱1次,再用5BV的pH值为12的碱水洗脱1次,然后用15BV40%的乙醇洗脱1次,弃去洗脱液,最后用15BV70%的乙醇洗脱1次,收集洗脱液,在100℃温度下干燥12h,即得到黄芪总皂苷;黄芪甲苷含量为65.50%;
当归总酚酸的制备:取适当粉碎的当归药材,加入12倍量70%的乙醇提取3次,每次1h,合并提取液,离心,取上清液,减压浓缩,干燥,得醇提物干粉,加水溶解,离心,取上清液,用HCL调至PH为3,通过D-101大孔树脂柱,用水洗至流出液无色,再用浓度为70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得当归总酚酸;其中阿魏酸的含量为0.19%。
丹参总酚酸的制备:丹参粗粉1000g,加8倍量水80℃温浸3次,每次1.0小时,滤过,合并滤液离心(4000转/分钟)10分钟,取上清液过D1400型大孔吸附树脂柱,先用水洗至糖检测反应为阴性,改用20%乙醇洗脱10倍柱体积,用50%的乙醇洗脱,收集洗脱液,同时分析测定洗脱液中丹酚酸A和丹酚酸B的含量,当丹酚酸A∶丹酚酸B=0.90~1.10∶1时,收集该部分洗脱液,60℃减压浓缩洗脱液至无醇味;加盐酸调节PH值至3,用洗脱液1.5倍量体积的有机溶剂萃取4次,合并有机溶剂相;减压浓缩萃取液至浸膏状,60℃真空干燥6小时,得淡黄色粉末,即丹参总酚酸;其中丹酚酸B的含量为:45.7%;
取上述各有效部位,用万能粉碎机粉碎,混合,加入130g糊精和40g糖粉,混匀,一步制粒,装入胶囊,制成1000粒,既得。
实施例4:
处方:水蛭小肽240g、黄芪总皂苷240g、当归总酚酸160g、丹参总酚酸120g
制法:水蛭小肽的制备:取水蛭,适当粉碎,加10倍量水匀浆10min,加热煮沸15min,放冷至室温,采用盐酸调pH至2.0,然后加入底物量1%的胃蛋白酶,在40℃条件下酶解1h,然后采用氢氧化钠溶液调节pH至8.0,加入底物量1%的胰蛋白酶,在40℃条件下酶解3h,时时搅拌并调节pH在8.0范围内,酶解完毕后继续升温煮沸10min,放冷,离心收集上清液,调节pH在7.0,加入1%的活性炭,搅拌均匀,滤过,滤液用截留相对分子质量为3kD的中空纤维膜进行超滤,收集透过液,再以截留相对分子质量为200D的陶瓷膜进行纳滤,收集未透过液,减压浓缩,干燥,得水蛭小肽;其中水蛭小肽的含量为70%;
黄芪总皂苷的制备:称取黄芪5kg,以万能粉粹机粉将黄芪碎成长度为0.1~0.5cm,加入10BVpH值为3.5的酸水,提取3次,每次1h,分次以滤纸过滤,合并滤液,将滤液浓缩至相对密度为1.09,加入2BV95%的乙醇,室温静置18h,取上清液,将上清液浓缩至相对密度为1.05,即得清膏;将清膏加入D101型大孔树脂柱中,(药液以生药材计与大孔树脂体积比为1∶1)用10BV的纯水洗脱1次,再用5BV的pH值为12的碱水洗脱1次,然后用15BV40%的乙醇洗脱1次,弃去洗脱液,最后用15BV70%的乙醇洗脱1次,收集洗脱液,在100℃温度下干燥12h,即得到黄芪总皂苷;黄芪甲苷含量为65.50%;
当归总酚酸的制备:取适当粉碎的当归药材,加入12倍量70%的乙醇提取3次,每次1h,合并提取液,离心,取上清液,减压浓缩,干燥,得醇提物干粉,加水溶解,离心,取上清液,用HCL调至PH为3,通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用浓度为70%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得当归总酚酸;其中阿魏酸的含量为0.19%。
丹参总酚酸的制备:丹参粗粉1000g,加8倍量水80℃温浸3次,每次1.0小时,滤过。合并滤液离心(4000转/分钟)10分钟,取上清液过D1400型大孔吸附树脂柱,先用水洗至糖检测反应为阴性,改用20%乙醇洗脱10倍柱体积,用50%的乙醇洗脱,收集洗脱液,同时分析测定洗脱液中丹酚酸A和丹酚酸B的含量,当丹酚酸A∶丹酚酸B=0.90~1.10∶1时,收集该部分洗脱液,60℃减压浓缩洗脱液至无醇味;加盐酸调节PH值至3,用洗脱液1.5倍量体积的有机溶剂萃取4次,合并有机溶剂相;减压浓缩萃取液至浸膏状,60℃真空干燥6小时,得淡黄色粉末,即丹参总酚酸;其中丹酚酸B的含量为:45.7%;
取上述各有效部位,用万能粉碎机粉碎,混合,加入400g糊精和120g糖粉,混匀,一步制粒,制成颗粒剂,既得。
实施例5:
取实施例3所制胶囊剂治疗60例肾病和心血管病患者。治疗方案:口服,一次2粒,一日3次,4周为一个疗程。2个疗程后观察治疗前后临床症状、体征、心电图疗效、血脂水平、血压水平、肝功等。结果:显效28例,有效26例,无效6例,总有效率为90%。
Claims (4)
1.一种用于治疗肾病合并心血管病的水蛭小肽有效部位组合物,其特征在于是由从水蛭中提取的水蛭小肽、从黄芪中提取的黄芪总皂苷、从当归中提取的当归总酚酸和从丹参中提取的丹参总酚酸组成的,其中,各有效部位的重量配比为:
水蛭小肽3~9重量份
黄芪总皂苷2~8重量份
当归总酚酸3~5重量份
丹参总酚酸2~4重量份。
2.如权利要求1所述的水蛭小肽有效部位组合物,其特征在于各有效部位的重量配比为:水蛭小肽6重量份、黄芪总皂苷5重量份、当归总酚酸4重量份、丹参总酚酸3重量份。
3.如权利要求1或2所述的水蛭小肽有效部位组合物,其特征在于其制备方法包含以下步骤:
①水蛭小肽的制备:取水蛭,适当粉碎,加5~20倍量水匀浆5~15分钟,加热煮沸5~30分钟,放冷至室温,采用盐酸调pH至2.0±0.1,然后加入底物量0.5%~10%的胃蛋白酶,在30℃~45℃条件下酶解1~6小时,然后采用氢氧化钠溶液调节pH至7~10,加入底物量0.5%~10%的胰蛋白酶,在45℃~55℃条件下酶解1~6小时,时时搅拌并调节pH在7~10范围内,酶解完毕后继续升温煮沸5~15分钟,放冷,离心,收集上清液,调节pH6.5~7.0,加入1%~3%的活性炭,搅拌均匀,滤过,滤液用截留相对分子质量为3kD的中空纤维膜进行超滤,收集透过液,再以截留相对分子质量为150D~300D的陶瓷膜进行纳滤,收集未透过液,减压浓缩,干燥,得水蛭小肽;其中水蛭小肽的含量为50%~90%;
②黄芪总皂苷的制备:取黄芪,适当粉碎,加8~20倍量PH2~5的酸水煎煮1~3次,每次1~2小时,分次过滤,合并过滤,将滤液浓缩至相对密度为1.06~1.16,加入2~5BV80%~100%的乙醇,静置2~48小时,取上清液回收乙醇,然后浓缩至相对密度为1.02~1.06的清膏;将清膏放入大孔树脂柱中,然后用10~20BV水洗脱1~2次,再用5~20BV的pH值为8~14的水洗脱1~2次,最后5~30BV20%~40%的乙醇洗脱1~2次,弃去洗脱液,再用5~30BV为60%~70%的乙醇洗脱1次,收集洗脱液,在60℃~120℃温度下,干燥4~24小时,即得黄芪总皂苷;其中黄芪甲苷含量为50%~80%;
③当归总酚酸的制备:取适当粉碎的当归药材,加入10~14倍量60%~80%的乙醇提取2~4次,每次1~2小时,合并提取液,离心,取上清液,减压浓缩,干燥,得醇提物干粉,加水溶解,离心,取上清液,用盐酸调至PH为2.5~3.5,通过D-101大孔树脂柱,然后用水洗至流出液无色,再用浓度为60%~80%的乙醇溶液以4mL/min的流速进行洗脱,收集醇洗液,挥干溶剂,干燥得提取物干粉,用等量的乙酸乙酯萃取2~4次,合并萃取液,用少量水洗涤萃取液,分取乙酸乙酯层,挥干溶剂,干燥得提取物;其中阿魏酸的含量为0.1%~3%;
④丹参总酚酸的制备:丹参粗粉,加4~10倍量的水或醇水溶液提取2~4次,每次1.0~2.0小时,滤过;合并滤液,3000~5000rpm离心5~15分钟,取上清液过D1400型大孔吸附树脂柱,先用水洗至糖检测反应为阴性,改用10~35%醇水溶液洗2~10BV;用40~80%醇水溶液洗脱,收集洗脱液,同时分析测定洗脱液中丹酚酸A和丹酚酸B的含量,当丹酚酸A∶丹酚酸B=0.90~1.10∶1时,收集该部分洗脱液,50~70℃减压浓缩洗脱液至无醇味;加盐酸调节PH值至3~5,用1~2BV有机溶剂萃取2~4次,合并有机溶剂相;减压浓缩萃取液至浸膏状,50~70℃真空干燥5~7小时,得黄色粉末,即丹参总酚酸;其中丹酚酸B的含量为40%~60%;
⑤按照各有效部位的重量配比取上述四份有效部位,不加辅料或加入药剂学常规辅料,制成药剂学上可以接受的剂型。
4.权利要求1或2所述的水蛭小肽有效部位组合物用于治疗肾病、心血管疾病。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Dai Long Inventor after: Yin Lei Inventor before: Dai Long Inventor before: Ling Zhongxin Inventor before: Yin Lei |
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CB03 | Change of inventor or designer information | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20160504 |
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WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |