CN105530912B - 用于处理皱纹的局部皮肤用组合物 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于减少皮肤上皱纹的外观的方法，其包括向所述皱纹局部施用包含有效量的鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂或其提取物、和透明质酸的组合物，其中所述组合物的局部施用在施用所述组合物后的120秒内减少所述皱纹的外观，并且其中所述组合物的局部施用刺激所述皮肤中的脂肪生成。

Description

用于处理皱纹的局部皮肤用组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年8月15日提交的美国临时申请第61/866,403号的优先权，其通过引用完整地并入。

背景技术

A.技术领域

本发明一般涉及能够用于改善皮肤视觉外观的组合物。具体地，已经发现了在通过填入皱纹中立即减少皱纹(例如，细纹或深皱纹)的外观并同时处理皱纹形成的内在原因方面效果良好的组合物。组合物包含以下成分组合，所述成分组合提供鸟氨酸、视黄醇和印度没药(Commiphora mukul)树脂或其提取物。

B.相关技术说明

由于衰老、长期暴露于不利的环境因素、或营养失调，皮肤的视觉外观、物理性能和生理功能会以被认为是视觉上不期望的方式改变。最显著和明显的改变包括细纹和皱纹的发展、弹性的损失、增加的下垂、紧实度的损失、颜色均匀性或色调的损失、粗糙的表面纹理和斑驳的着色。

细纹和皱纹的外观、特别是在脸上和在眼部周围的那些是最普遍的和不期望的衰老迹象之一。已经开发一些处理方案，其多数涉及遮盖皱纹(例如，彩色粉底)或使用抑制神经细胞中神经传递的化学品(即，肉毒杆菌毒素或Botox^TM)。然而，遮盖皱纹并不解决造成皱纹的外观的内在问题。对于化学品如肉毒杆菌毒素，尽管这些化学品在一段时间内起减少皱纹的外观的作用，但存在不良副作用(例如，短暂的疲劳、吞咽困难、颈部脆弱、声音嘶哑和局部疼痛)。

用于处理细纹和皱纹的第三个途径是实际地处理与细纹或皱纹有关的内在原因。例如，尽管存在许多旨在滋润皮肤、增加或保持皮肤细胞中的胶原蛋白产生等以增加皮肤柔韧度并减少细纹和皱纹的外观的润肤露和乳霜，但实际的结果一直是令人失望的。

发明内容

已经发现了起到立即并在一段时间内减少皱纹的外观的作用的成分组合。成分组合包含鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂或其提取物、和透明质酸或其盐(例如，透明质酸钠)。出人意料地发现，将具有这些成分的组合物局部施用至皱纹在施用组合物后立即减少所述皱纹的外观(例如，在180秒内、优选在120秒内，最优选在60秒内)并同时增加或刺激所述细胞中的脂肪生成，从而在一段时间内处理皱纹。不希望受理论束缚，认为印度没药树脂提供填充皱纹折痕的“填充”效果，透明质酸将水吸引至皱纹，从而在施用至皮肤后立即减少皱纹的外观。另外，视黄醇和鸟氨酸的组合起到解决皱纹形成的内在原因的作用，从而在一段时间内处理皱纹以进一步减少皮肤的皱纹的外观。还发现，印度没药树脂具有脂肪生成的性质，当与视黄醇和鸟氨酸组合时，进一步有助于在延长的时间段处理皮肤皱纹。本发明的组合物能够减少所有六种皱纹区域(即，前额皱纹、眉间皱纹、鱼尾纹、微笑纹、垂直唇纹和嘴角纹)的皱纹的外观并同时对其进行处理。另外，可以将组合物配制成干的看不见的或透明的定妆品，从而消失到皮肤中而不会在将其它组合物(例如，粉底、防晒霜、保湿霜等)施用到本发明的组合物上时剥落或起球。

在一个实施方案中，公开了一种局部皮肤用组合物，其包含对减少皮肤上的皱纹的外观有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂或其提取物。组合物还可以包含皮肤病学上可接受的载剂。在一些方面，视黄醇和印度没药树脂或其提取物各自独立地被包封或能够都被包封在同一胶囊中。组合物可以配制成乳液(例如，水包油乳液、水包硅酮乳液、油包水乳液、硅酮包水乳液)。组合物可以是乳霜或润肤露。有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂或其提取物可以是0.001重量％至10重量％的鸟氨酸、0.001重量％至10重量％的视黄醇、和0.001重量％至10重量％的印度没药树脂或其提取物，或0.01重量％至5重量％的鸟氨酸、0.01重量％至5重量％的视黄醇、和0.01重量％至5重量％的印度没药树脂或其提取物。皮肤病学上可接受的载剂可以包含30重量％至40重量％的水和25重量％至35重量％的硅酮聚合物(例如，聚二甲基硅氧烷交联聚合物，如聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物)。皮肤病学上可接受的载剂还可以包含5重量％至15重量％的抗结剂或抗结剂的组合、10重量％至20重量％的保湿剂或保湿剂的组合、和1重量％至10重量％的表面活性剂或表面活性剂的组合。在一个方面，抗结剂可以是HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物，保湿剂的组合可以包括牛油果脂(Butyrospermum parkii)、丁二醇和甘油，表面活性剂的组合可以包括鲸蜡硬脂醇和C12-14链烷醇聚醚-12。组合物还可以包含以下成分种类中的任何一种、任意组合或全部：保湿剂、紫外吸收剂、抗氧化剂、结构化剂、乳化剂、含硅酮的化合物、精油、增稠剂和/或防腐剂(本说明书提供这些成分种类的非限制性实例，其通过引用并入到本段中)。印度没药树脂或其提取物可以被包含在来自印度没药的提取物中。组合物还可以包含腺苷或透明质酸钠或两者。在一些情况下，来自印度没药的提取物可以是水提取物、醇提取物、水-醇提取物、或基于油的提取物。来自印度没药的提取物可以来自全株、叶、种子、花、茎或根。在一些实施方案中，印度没药提取物来自植物产生的树脂液。在一些实施方案中，组合物不含油。在其它实施方案中，组合物包含油。在一些实施方案中，组合物不含香料。在其它实施方案中，组合物包含香料。在一些实施方案中，组合物被配制用于敏感皮肤。在一些方面，组合物可以包含鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂、聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物、牛油果脂、丁二醇、甘油、鲸蜡硬脂醇、C12-14链烷醇聚醚-12、和水。

在另一个实施方案中，公开了用于在具有皱纹、或者粗糙或不均匀的皮肤质地的皮肤的目标区域中减少皱纹的外观或改善皮肤质地的方法，该方法包括对所述目标区域局部施用包含有效量的鸟氨酸、视黄醇、和印度没药树脂或其提取物的组合物，其中组合物的局部施用在所述目标区域中减少了皱纹的外观或改善了皮肤质地或色泽。在一些实施方案中，方法还包括增加所述目标区域中的皮肤紧实度或弹性。在一些实施方案中，方法包括降低皮肤粗糙度。在一些实施方案中，方法包括增加皮肤的细胞外基质蛋白(例如，胶原蛋白、弹性蛋白和透明质酸)和位于真皮-表皮接合处的蛋白(例如，层粘连蛋白和纤连蛋白)的合成。在一些实施方案中，方法包括增加脂肪细胞的生成速率或数量。在一些实施方案中，方法包括增加皮肤更新的速率。在一些实施方案中，方法包括减少油性皮肤状况，例如减少或抑制皮脂腺的皮脂分泌。在一些实施方案中，方法包括保护皮肤免受自由基损伤或降低皮肤中的自由基的水平。在一些实施方案中，方法包括减少皮肤中的炎症。

在又一个方面，公开了增加或刺激有此需要的皮肤中的脂肪生成的方法，其包括对皮肤局部施用前述组合物中的任一种，其中所述组合物的局部施用增加或刺激所述皮肤中的脂肪生成。可以将组合物施用至皱纹或具粗糙表面的皮肤。

在具体的方面，可以将这种成分的组合施用至位于颈部和/或脸部的皮肤。在具体的方面，可以将这种成分的组合施用至位于脸部的眶周区域的皮肤(例如，在眼部周围和下方的皮肤)。在一些实施方案中，具有该成分组合的组合物配制成乳霜或润肤露或乳液。在一些实施方案中，具有该成分组合的组合物配制成精华液。

组合物可以包含0.0001重量％至10重量％(或0.001重量％、0.01重量％、0.1重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更多)的印度没药提取物、0.0001重量％至10重量％(或0.001重量％、0.01重量％、0.1重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更多)的视黄醇、0.0001重量％至10重量％(或0.001重量％、0.01重量％、0.1重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更多)的鸟氨酸、0.0001重量％至10重量％(或0.001重量％、0.01重量％、0.1重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更多)的腺苷和/或0.0001重量％至10重量％(或0.001重量％、0.01重量％、0.1重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更多)的透明质酸钠。在一些实施方案中，组合物可以包含20重量％至40重量％的聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、5重量％至15重量％的HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物、5重量％至15重量％的牛油果脂、2重量％至8重量％的丁二醇、0.5重量％至2重量％的甘油、0.5重量％至2重量％的鲸蜡硬脂醇、0.5重量％至2重量％的C12-14链烷醇聚醚-12、和20重量％至50重量％的水。

在一些方面，组合物施用至皮肤，并且在局部施用后在皮肤上保留至少5、10、15、30或更多分钟，或者1、4、8、12、16、20或24小时。可以将组合物施用至腿部皮肤、手臂皮肤、躯干皮肤、或骨盆区的皮肤。

本发明的组合物可以配制为局部护肤组合物。组合物可以是化妆品组合物。在其它方面，组合物可以包含在化妆品载剂中。化妆品载剂的非限制性实例在本说明书的其它部分中公开，并且对于本领域技术人员是已知的。化妆品载剂的实例包括乳液(例如水包油和油包水乳液)、乳霜、润肤露、溶液(例如水溶液或水-醇溶液)、无水基质(例如口红和粉末)、凝胶和软膏。在一些方面，组合物可以配制为乳霜、凝胶、润肤露、精华液或清洁剂。在一些情况下，组合物为乳液(例如水包油、油包水、疏水包亲水、亲水包疏水、水包硅酮、硅酮包水等)。

组合物还可以配制用于在使用期间每天局部皮肤施用至少1、2、3、4、5、6、7或更多次。在本发明的其它方面，组合物可以是储存稳定或颜色稳定的，或是两者。期望可以选择所述组合物的黏度以达到希望的结果，(例如根据希望的组合物类型，该组合物的黏度可以是1cps至远超过1百万cps，或是其间可得到的任何范围或整数(例如，如在25℃下在布氏黏度计上用TC轴以2.5rpm的转速测量的2cps、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、1000000cps等)。在非限制性方面中，组合物可以具有大约6至大约9的pH值。在其它方面，pH可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。本发明的组合物可以具有UVA和UVB吸收性质。组合物可以具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或更大的防晒指数(SPF)，或是其中可以得到的任何整数。组合物可以是防晒露、防晒喷雾或防晒霜。在具体的方面，组合物可以是不含油的、基本上无水的和/或无水的。其它方面包括含有水的组合物。

本发明的组合物还可以包含以下附加成分中的任何一种、任意组合或全部：水、螯合剂、保湿剂、紫外吸收剂、防腐剂、增稠剂、含硅酮的化合物、精油、结构化剂、维生素、一种或更多种乳化剂、药物成分或抗氧化剂，或这类成分的任意组合或这类成分的混合物。在一些方面，组合物可以包含在之前句子中所指出的这些附加成分的至少二、三、四、五、六、七、八、九、十种或全部。这些附加成分的非限制性实例在本说明书全文中指出，并通过引用并入本部分。这类成分的量可以是以组合物的重量或体积计的0.0001％至99.9％，或者是如本说明书其它部分中所公开的任何整数或范围中，其通过引用并入本段。

在一些实施方案中，通过比较在将组合物施用至皮肤之前具有细纹、皱纹、不均匀肤色或粗糙皮肤质地的目标区域的皮肤与施用产品后该目标区域的皮肤，来确定目标区域中皮肤的细纹或皱纹的外观的减少、肤色不均匀的改善、或其质地的改善。在一些实施方案中，在组合物的首次施用后第1、2、3、4、5、6或7天，或2、3、4或5周，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，或其中任何范围，对目标区域的皮肤进行评价。在一些实施方案中，每天、每周或每月地施用组合物。在一些实施方案中，每天施用组合物1、2、3、4或更多次。还可以进行关于本文中描述的也会受所述组合物的施用影响的其它性质的这类比较。另外，本文中描述的分析可以用于评价目标区域的特定性质。

还可以对本发明的组合物进行改性以使其具有希望的氧自由基吸收能力(ORAC)值。在一些非限制性方面，可以对本说明书全文所确定的本发明的组合物或植物提取物进行改性以使其具有每毫克至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、15000、20000、30000、50000、100000或更多，或者其中可得到的任何范围的ORAC值。

另外，组合物还可以用于处理或预防多种其它皮肤状况。例如，组合物可以用于例如通过抑制或减少皮脂分泌来处理油性皮肤。在另一种情况下，组合物可以用于处理、预防或抑制红斑、敏感皮肤或发炎的皮肤。在具体的方面，红斑、敏感皮肤或发炎的皮肤是由皮肤晒伤、皮肤的电处理、皮肤烧伤、接触性过敏、系统性过敏、皮肤中毒、运动、昆虫叮咬、细菌感染、病毒感染、真菌感染、原生动物感染、按摩或风吹性皮肤伤导致的。在其它方面，以下额外地皮肤状况可以根据本说明书和权利要求全文所公开的方法和组合物来处理或抑制：瘙痒症、雀斑、蛛状血管病、老年斑、老年性紫癜、角化病、黄褐斑、疹块、结节、晒伤皮肤、皮炎(包括但不限于脂溢性皮炎、钱币形皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、剥脱性皮炎、口周皮炎和停滞性皮炎)、银屑病、毛囊炎、酒渣鼻、痤疮、脓疱病、丹毒、红癣、湿疹和其它炎性皮肤状况。在一些非限制性方面，皮肤状况可以是由暴露于紫外线、衰老、刺激、长期日照、环境污染、空气污染、风、寒冷、高温、化学品、疾病病理性、烟熏或营养不良导致的。皮肤可以是面部皮肤或非面部皮肤(例如手臂、腿、手、胸、后背、脚等)。方法还可以包括确定需要皮肤处理的个体。个体可以是男性或女性。个体的年龄可以是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或更大，或者其中可得到的任何范围。方法还可以包括局部施用对以下有效的量：提高皮肤的角质层更新速率；增加成纤维细胞中的胶原蛋白合成；提高细胞的抗氧化防御机制(例如抗氧化剂的外源性添加可以支撑、补充或者预防细胞、如皮肤细胞(例如角化细胞、黑色素细胞、朗格汉斯细胞等)中的细胞抗氧化剂如过氧化氢酶和谷胱甘肽的损失，这会减少或预防对皮肤、细胞、蛋白质和脂质的氧化损伤)；抑制黑色素细胞中的黑素生成；减少或抑制对皮肤的氧化损伤(包括减少皮肤中脂质过氧化物的量和/或蛋白氧化)。

在另一个方面，提供通过对有此需要的皮肤施用前述组合物中的任一种来处理不均匀肤色、例如由于色素沉着过度、黄褐斑、老年斑、褐斑或雀斑而具有不均匀颜色的皮肤的方法。皮肤状况可以是色素沉着过度或黄褐斑。还公开了一种使皮肤增光、增白或增亮的方法，其包括对有此需要的皮肤局部施用前述组合物中的任一种，其中所述组合物的局部施用使皮肤增光、增白或增亮。组合物可以施用于具有不均匀颜色的皮肤、色素沉着过度皮肤、黄褐斑皮肤、老年斑、褐斑或雀斑。

还预期包含本说明书和权利要求全文所公开的组合物中的任一种的试剂盒。在一些实施方案中，组合物包含在容器中。容器可以是瓶子、分配器或包装。容器可以分配预定量的组合物。在一些方面，以喷雾、团块或流体分配组合物。容器可以在其表面上包含标记。标记可以是单词、缩写、图片或符号。

还预期了一种包含本发明的组合物的产品。在非限制性方面，产品可以是化妆品。化妆品可以是本说明书其它部分所述的那些，或是本领域技术人员已知的那些。产品的非限制性实例包括保湿霜、乳霜、润肤露、柔肤水、粉底、晚霜、口红、清洁剂、爽肤水、防晒霜、面膜或抗老化产品。

术语“皱纹”是指细皱纹和粗皱纹两者。细皱纹或细纹是指皮肤表面上浅表的细纹和皱纹。粗皱纹是指深沟纹，尤其是脸上和眼周的深的细纹/皱纹，包括表情纹如眉间细纹和眉间皱纹、前额细纹和前额皱纹、鱼尾细纹和鱼尾皱纹、鼻唇沟和嘴角细纹和皱纹。前额细纹和皱纹是指前额皮肤上浅表的细纹和/或深皱纹。鱼尾细纹和皱纹是指眼部区域周围皮肤上浅表的细纹和/或深皱纹。嘴角细纹和皱纹是指嘴部周围皮肤上浅表的细纹和/或深皱纹。可以对皱纹进行细纹的数量、长度和深度进行评价。

组合物及其使用方法可以“包含”说明书全文所公开成分中的任一种，“主要由所述成分构成”或“由所述成分构成”。如本说明书和权利要求所使用的，单词“包含”、“具有”、“包括”或“含有”是包括性的或开放式的，并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤。

“主要由……构成”意味着在组合物中包含另外的成分不实质影响组合物作为用于减少脂肪团的出现和改善皮肤质地的组合物的有益性质。例如，如果组合物主要由鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂或其提取物或包含所述树脂的提取物中任一种、或者其中2种或3种的任意组合组成，则所述组合物不含有会实质影响组合物用于减少细纹和皱纹的外观和改善皮肤质地的组合物的有益性质的任何成分。

预期的是本说明书中所讨论的任何实施方案可以针对本发明的任何方法或组合物来实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。

在一个实施方案中，本发明的组合物可以是可药用的或可化妆用的。“可药用的”或“可化妆的”描述具有令皮肤感觉舒适的特定的触觉性质的组合物(例如，不是太水或太油的组合物、具有丝滑质地的组合物、不发黏或非黏性的组合物等)。可药用的或可化妆用的还可以涉及组合物的乳脂状或润滑性能，或组合物的水分保留性能。

“局部施用”是指施用或涂敷组合物到角质组织的表面上。“局部皮肤用组合物”包含适合在角质组织上局部施用的组合物。这类组合物一般为皮肤病学上可接受的，这是因为当施用到皮肤时，其不具有异常毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等。本发明的局部护肤组合物可以具有选定的黏度以避免施用到皮肤后明显的滴落或淤积。

“角质组织”包含作为哺乳类最外保护层布置的含有角质的层，并且包括但不限于皮肤、毛发和指甲。

术语“大约”或“约”定义为如本领域普通技术人员所理解的接近于，并且在一个非限制性实施方案中该术语定义为在10％以内，优选在5％以内，更优选在1％以内，最优选在0.5％以内。

术语“基本上”及其变体定义为如本领域普通技术人员所理解的大部分但不一定全部为所指定的事物，并且在一个非限定性实施方案中基本上指的是在10％以内、5％以内、1％以内或0.5％以内的范围。

当在权利要求和/或说明书中使用时，术语“抑制”、“减少”、“处理”或这些术语的任何变体包括达到预期结果的任何可测量的减少或完全的抑制。

如本说明书和/或权利要求所使用的术语，术语“有效的”表示足以实现期望的、预期的或想要的结果的。

本发明的其它目的、特征和优点通过以下详细的描述会变得明显。然而，应理解详细的描述和实施例在表明本发明的具体实施方案时仅以举例说明的方式给出。另外，预期通过该详细描述，本发明的精神和范围内的变化和修改对于本领域技术人员会变得明显。

具体实施方式

已经发现了立即和在长的时间段内协同地处理皱纹的成分的组合。不希望受到理论的束缚，认为成分中的每一种(即，鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂或其提取物、和透明质酸或其盐)都起到立即填充和处理皮肤皱纹的作用，从而为使用者提供立即的效果(即，皱纹的外观减少)和更长久的效果(即，实际地处理皱纹以减少或去除皮肤的皱纹)。另外，还发现皮肤病学上可接受的载剂为活性成分提供稳定的环境，同时还在施用至皮肤时提供舒服的触觉性质。载剂还能够通过组合物的颜色在被施用至皮肤后从不透明的颜色变成更加半透明或透明的外观而在皮肤上干燥并“消失”到皮肤中。

以下进一步详细描述本发明的这些和其它非限制性方面。

A.活性成分

印度没药树脂是由印度没药分泌的油状树胶脂，也称为印度香胶树胶。印度没药是橄榄科的短刺灌木，其原产于印度次大陆。印度没药树脂可以从印度没药的树皮进行提取。树脂可以包括树胶、矿物、精油、萜烯、甾醇、阿魏酸酯(ferrulate)、黄烷酮和甾酮。印度没药树脂可从一些来源商购得到(参见，例如国际化妆品成分词典和手册，2008年第12版(“CTFA”)，第1卷，660页，其通过引用并入)。实施例中使用的印度没药树脂是从Soliance(法国)获得的，其以商品名Redens’In出售，其是经包封的树脂。胶囊还包含透明质酸。

透明质酸(包括其盐)是一种阴离子、非硫酸化的糖胺聚糖，其广泛地分布于连接组织、上皮组织和神经组织。糖胺聚糖中独特的地方在于其为非硫酸化的、在质膜中而不是在高尔基体中形成，并且能够非常大，其分子量通常达到数百万。其具有以下通式结构：

视黄醇是维生素A的一种形式。它是一种双萜和醇。其具有以下式：

其可从多种来源(参见例如CTFA，第2卷，第2363页，其通过引用并入)商购获得。其它形式的维生素A也可以用于视黄醇的替换物，或者除了视黄醇还可以使用其它形式的维生素A。例如，本发明的组合物可以包括维甲酸。实施例中使用的视黄醇是从TagraBiotechnologies Ltd.(以色列)获得的，其以商品名Tagravit^TM R出售，其是经包封的视黄醇。

鸟氨酸(2,5-二氨基戊酸)是具有以下式的氨基酸：

其可从多种来源(参见例如CTFA，第2卷，第1738页，其通过引用并入)商购获得。实施例中使用的鸟氨酸是以商品名Adipofill’in从Lucas Meyer Cosmetics(美国)获得的。

B.皮肤病学上可接受的载剂

已经发现皮肤病学上可接受的载剂在使上述活性成分稳定化同时在施用至皮肤时提供舒服的触觉性质方面是特别有用的。还已经表明载剂通过在局部施用后从不透明制剂转换成半透明或透明制剂并在皮肤上干燥(例如，在局部施用至皮肤后180秒)而从皮肤上可见地(消失)。载剂是水包硅酮乳液，其具有30重量％至40重量％的水、25重量％至35重量％的含硅酮的化合物(例如，硅酮聚合物，如聚二甲基硅氧烷交联聚合物，如聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物)、5重量％至15重量％的抗结剂或抗结剂的组合(例如，HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物)、10重量％至20重量％的保湿剂或保湿剂的组合(例如，牛油果脂、丁二醇、和甘油、以及包括鲸蜡硬脂醇和C12-14链烷醇聚醚-12的表面活性剂的组合)、和1重量％至10重量％的表面活性剂或表面活性剂的组合(例如，鲸蜡硬脂醇和C12-14链烷醇聚醚-12)。

C.成分的量

预期本发明的组合物可以包含本说明书全文所描述的任何活性物或其任意组合。在具体的方面，可以将活性物组合(例如，鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂或其提取物)。组合物可以包含本说明书全文所描述的附加成分的任何数量的组合。在组合物中任何成分的浓度都可以改变。例如，在非限制性实施方案中，组合物在其最终形式中可以包含以下组分、主要由以下组分组成或由以下组分组成：例如至少约0.0001％、0.0002％、0.0003％、0.0004％、0.0005％、0.0006％、0.0007％、0.0008％、0.0009％、0.0010％、0.0011％、0.0012％、0.0013％、0.0014％、0.0015％、0.0016％、0.0017％、0.0018％、0.0019％、0.0020％、0.0021％、0.0022％、0.0023％、0.0024％、0.0025％、0.0026％、0.0027％、0.0028％、0.0029％、0.0030％、0.0031％、0.0032％、0.0033％、0.0034％、0.0035％、0.0036％、0.0037％、0.0038％、0.0039％、0.0040％、0.0041％、0.0042％、0.0043％、0.0044％、0.0045％、0.0046％、0.0047％、0.0048％、0.0049％、0.0050％、0.0051％、0.0052％、0.0053％、0.0054％、0.0055％、0.0056％、0.0057％、0.0058％、0.0059％、0.0060％、0.0061％、0.0062％、0.0063％、0.0064％、0.0065％、0.0066％、0.0067％、0.0068％、0.0069％、0.0070％、0.0071％、0.0072％、0.0073％、0.0074％、0.0075％、0.0076％、0.0077％、0.0078％、0.0079％、0.0080％、0.0081％、0.0082％、0.0083％、0.0084％、0.0085％、0.0086％、0.0087％、0.0088％、0.0089％、0.0090％、0.0091％、0.0092％、0.0093％、0.0094％、0.0095％、0.0096％、0.0097％、0.0098％、0.0099％、0.0100％、0.0200％、0.0250％、0.0275％、0.0300％、0.0325％、0.0350％、0.0375％、0.0400％、0.0425％、0.0450％、0.0475％、0.0500％、0.0525％、0.0550％、0.0575％、0.0600％、0.0625％、0.0650％、0.0675％、0.0700％、0.0725％、0.0750％、0.0775％、0.0800％、0.0825％、0.0850％、0.0875％、0.0900％、0.0925％、0.0950％、0.0975％、0.1000％、0.1250％、0.1500％、0.1750％、0.2000％、0.2250％、0.2500％、0.2750％、0.3000％、0.3250％、0.3500％、0.3750％、0.4000％、0.4250％、0.4500％、0.4750％、0.5000％、0.5250％、0.0550％、0.5750％、0.6000％、0.6250％、0.6500％、0.6750％、0.7000％、0.7250％、0.7500％、0.7750％、0.8000％、0.8250％、0.8500％、0.8750％、0.9000％、0.9250％、0.9500％、0.9750％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％或其中可得到的任何范围的在本说明书和权利要求全文所提及成分中的至少一种。在非限制性方面，百分比可以按整个组合物的重量或体积进行计算。本领域普通技术人员应理解，给定组合物中的浓度可以根据成分的添加、替换和/或减少而改变。

本发明公开的组合物还可以包含各种抗氧化剂以阻止一种或更多种组分的氧化。另外，可以通过防腐剂，例如各种抗细菌剂和抗真菌剂，包括但不限于对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、苯甲酸、硫汞撒或其组合来防止微生物的作用。在一些实施方案中，组合物不含有对羟基苯甲酸酯。

D.制剂

本发明的组合物可以并入到所有类型的制剂中。合适制剂的非限制性实例包括乳液(例如油包水、水包油包水、水包油、水包硅酮、硅酮包水、油包水包油、硅酮包水包油的乳液)、乳霜、润肤露、溶液(水的或者水-醇的)、无水基质(例如口红和粉末)、凝胶和软膏，或通过其它方法或本领域普通技术人员会知道的前述方法的任意组合(Remington's,1990)。变化方案和其它合适的制剂对于熟练技术人员是明显的，并且适用于本发明。在一些方面，重要的是，以使得组合为化学相容并且不形成从最终产物中沉淀的络合物的方式选择化合物、成分和试剂的浓度和组合。

还预期本说明书全文所确定的成分，包括但不限于鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂或其提取物、或其任意组合可以单独地或组合地包封用于递送到目标区域，例如皮肤。包封技术的非限制性实例包括使用脂质体、囊泡和/或纳米颗粒(例如生物可降解的和非生物可降解的胶体颗粒，其包含其中捕获、包封和/或吸附有所述成分的聚合材料——实例包括纳米球和纳米胶囊)，所述脂质体、囊泡和/或纳米颗粒可以用作递送载剂以将该成分递送到皮肤(参见例如美国专利6,387,398；美国专利6,203,802；美国专利5,411,744；Kreuter1998)。在具体的实施方案中，印度没药树脂或其提取物是经包封的。在一些实施方案中，印度没药树脂或其提取物是用透明质酸钠包封的。在其它实施方案中，视黄醇是经包封的。在另外的实施方案中，印度没药树脂或其提取物和视黄醇都是经包封的，但被分开地包封。

E.化妆品产品和制品

本发明的组合物还可以用在许多化妆品产品中，包括但不限于防晒产品、免晒皮肤美黑产品、毛发用产品、手指甲用产品、保湿霜、益肤霜和润肤露、柔软剂、日用润肤露、凝胶、软膏、粉底、晚霜、口红、清洁剂、爽肤水、面膜或其它已知的化妆品产品或应用。另外，可以将化妆品产品配制为保留型或洗去型产品。在一些方面，本发明的组合物为独立的产品。

F.附加成分

除了鸟氨酸、视黄醇、腺苷和印度没药树脂或其提取物、本说明书全文所公开的成分之外，本发明的组合物还可以包含附加成分，例如化妆品成分和药物活性成分。这些附加成分的非限制性实例在以下子章节中进行描述。

1.化妆品成分

CTFA国际化妆品成分词典和手册(2004和2008)描述了多种可以在本发明的情况下使用的非限制性化妆品成分。这些成分种类的实例包括：香料(人造的和天然的)、染料和着色成分(例如蓝色1号、蓝色1号色淀、红色40号、二氧化钛、D&C蓝色4号、D&C绿色5号、D&C橙色4号、D&C红色17号、D&C红色33号、D&C紫色2号、D&C黄色10号和D&C黄色11号)、吸附剂、润滑剂、溶剂、保湿剂(包括例如润肤剂、湿润剂、成膜剂、闭塞剂和影响皮肤天然保湿机制的试剂)、排水剂、紫外吸收剂(物理和化学吸收剂，例如对氨基苯甲酸(“PABA”)和相应的PABA衍生物、二氧化钛、氧化锌等)、精油、维生素(例如A、B、C、D、E和K)、微量金属(例如锌、钙和硒)、抗刺激物(例如类固醇和非固醇类抗炎药)、植物提取物(例如芦荟、柑橘、黄瓜提取物、银杏、人参和迷迭香)、抗菌剂、抗氧化剂(例如BHT和生育酚)、螯合剂(例如乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸四钠)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、pH调节剂(例如氢氧化钠和柠檬酸)、吸收剂(例如淀粉辛烯琥珀酸铝、高岭土、玉米淀粉、燕麦淀粉、环糊精、滑石和沸石)、皮肤漂白和光亮剂(例如氢醌和烟酰胺乳酸酯)、湿润剂(例如山梨醇、脲和甘露醇)、剥离剂、防水剂(例如氢氧化镁/铝硬脂酸盐)、皮肤调节剂(例如芦荟提取物、尿囊素、没药醇、神经酰胺、聚二甲基硅氧烷、透明质酸和甘草酸二钾)。这些成分中一些的非限制性实例在以下子章节中提供。

a.紫外吸收剂

可以与本发明的组合物组合使用的紫外吸收剂包括化学和物理防晒物质。可以使用的化学防晒物质的非限制性实例包括对氨基苯甲酸(PABA)、PABA酯(PABA甘油酯、戊基二甲醇PABA酯和辛基二甲醇PABA酯)、PABA丁酯、PABA乙酯、乙基二羟基丙醇PABA酯、二苯甲酮(氧苯酮、磺异苯酮、二苯甲酮和二苯甲酮-1到12)、肉桂酸盐/酯(甲氧基肉桂酸辛酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、辛基甲氧基肉桂酸酯、西诺沙酯、二异丙基肉桂酸甲酯、甲氧基肉桂酸DEA盐、二异丙基肉桂酸乙酯、甘油辛酸酯二甲氧基肉桂酸酯和甲氧基肉桂酸乙酯)、肉桂酸酯、水杨酸酯(胡莫柳酯、水杨酸苄酯、乙二醇水杨酸酯、异丙基苄醇水杨酸酯等)、邻氨基苯甲酸盐/酯、尿刊酸乙酯、原膜散酯、水杨酸辛酯、二苯甲酰基甲烷衍生物(例如阿伏苯宗)、奥克立林、辛基三嗪酮、棓酰棓酸三油酸酯、氨基苯甲酸甘油酯、2-羟基-1,4-萘醌和二羟基丙酮、乙基己基三嗪酮、二辛基丁酰胺基三嗪酮、苯亚甲基丙二酸脂聚硅氧烷、对苯二亚甲基二莰酮磺酸、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠、二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯、双二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸酯、双苯并唑基苯基乙基己基亚氨基三嗪、甲酚曲唑三硅氧烷、亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基苯酚和双乙基己基氧苯酚甲氧苯基三嗪、4-甲基苯亚甲基莰酮和4-甲氧基肉桂酸异戊酯。物理防晒物质的非限制性实例包括高岭土、滑石、凡士林和金属氧化物(例如二氧化钛和氧化锌)。

b.保湿剂

可以与本发明的组合物一起使用的保湿剂的非限制性实例包括另外的氨基酸、硫酸软骨素、双甘油、赤藓糖醇、果糖、葡萄糖、甘油、甘油聚合物、乙二醇、1,2,6-己三醇、蜂蜜、透明质酸、氢化蜂蜜、氢化淀粉水解物、肌醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、天然保湿因子、PEG-15丁二醇、聚甘油山梨醇、吡咯烷酮羧酸的盐、PCA钾、丙二醇、葡糖醛酸钠、PCA钠、山梨醇、蔗糖、海藻糖、脲和木糖醇。

其它实例包括乙酰化羊毛脂、乙酰化羊毛脂醇、丙氨酸、藻类提取物、翠叶芦荟(aloe barbadensis)、翠叶芦荟提取物、翠叶芦荟凝胶、药蜀葵(althea officinalis)提取物、杏(prunus armeniaca)仁油、精氨酸、精氨酸天冬氨酸盐/酯、山金车(arnica montana)提取物、天冬氨酸、鳄梨(persea gratissima)油、屏障鞘脂、丁醇、蜂蜡、山萮醇、β-谷甾醇、白桦(betula alba)树皮提取物、琉璃苣(Borago officinalis)提取物、假叶树(ruscusaculeatus)提取物、丁二醇、金盏花(calendula officinalis)提取物、金盏花油、小烛树(euphorbia cerifera)蜡、菜籽油、辛酸/癸酸甘油三酯、豆蔻(elettaria cardamomum)油、巴西棕榈(copernicia erifera)蜡、胡萝卜(daucus carota sativa)油、蓖麻(ricinuscommunis)油、神经酰胺、地蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-5、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-24、鲸蜡醇乙酸酯、鲸蜡醇辛酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、洋甘菊(anthemis nobilis)油、胆固醇、胆固醇酯、胆甾醇羟基硬脂酸酯、柠檬酸、欧丹参(salvia sclarea)油、可可(theobroma cacao)脂、椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、椰子(cocos nucifera)油、胶原蛋白、胶原蛋白氨基酸、玉米(zea mays)油、脂肪酸、油酸癸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷醇、己二酸二辛酯、琥珀酸二辛酯、二聚季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、DNA、赤藓糖醇、乙氧基二乙二醇、亚油酸乙酯、蓝桉(eucalyptusglobulus)油、月见草(oenothera biennis)油、脂肪酸、斑点老鹳草(geranium maculatum)油、葡萄糖胺、葡糖谷氨酸酯、谷氨酸、甘油聚醚-26、甘油、丙三醇、二硬脂酸甘油酯、羟基硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、豆蔻酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯SE、甘氨酸、乙二醇硬酯酸酯、乙二醇硬酯酸酯SE、葡糖氨基葡聚糖、葡萄(vitisvinifera)籽油、榛子(corylus americana)坚果油、己二醇、透明质酸、红花(carthamustinctorius)油、氢化蓖麻油、氢化椰油酸甘油酯、氢化椰子油、氢化羊毛脂、氢化卵磷脂、氢化棕榈油甘油酯、氢化棕榈仁油、氢化大豆油、氢化牛脂酸甘油酯、氢化植物油、水解胶原蛋白、水解弹性蛋白、水解葡糖氨基葡聚糖、水解角蛋白、水解大豆蛋白、羟基化羊毛脂、羟基脯氨酸、硬脂酸异鲸蜡醇酯、异鲸蜡醇硬脂酰基硬脂酸酯、油酸异癸酯、异硬脂酸异丙酯、羊毛脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、异硬脂酰胺DEA、异硬脂酸、异硬脂醇乳酸酯、异硬脂醇新戊酸酯、茉莉(jasminum officinale)油、霍霍巴(buxuschinensis)油、巨藻、石栗(aleurites moluccana)坚果油、乳酰胺MEA、羊毛脂醇聚醚-16、羊毛脂醇聚醚-10乙酸酯、羊毛脂、羊毛脂酸、羊毛脂醇、羊毛脂油、羊毛脂蜡、薰衣草(lavandula angustifolia)油、卵磷脂、柠檬(citrus medica limonum)油、亚油酸、亚麻酸、澳洲坚果油、麦芽糖醇、母菊(chamomilla recutita)油、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、甲基硅烷醇PCA、矿物油、貂油、被孢霉油、肉豆蔻醇乳酸酯、肉豆蔻醇肉豆蔻酸酯、肉豆蔻醇丙酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛基月桂醇、辛基月桂醇肉豆蔻酸酯、辛基月桂醇硬脂酰基硬脂酸酯、羟基硬脂酸辛酯、棕榈酸辛酯、水杨酸辛酯、硬脂酸辛酯、油酸、橄榄(oleaeuropaea)油、橙(citrus aurantium dulcis)油、棕榈(elaeis guineensis)油、棕榈酸、泛硫乙胺、泛醇、泛醇基乙基醚、石蜡、PCA、桃(prunus persica)仁油、花生(arachishypogaea)油、PEG-8C12-18酯、PEG-15椰油胺、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-60甘油异硬脂酸酯、PEG-5甘油硬脂酸酯、PEG-30甘油硬脂酸酯、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯、PEG40失水山梨醇全油酸酯、PEG-5大豆甾醇、PEG-10大豆甾醇、PEG-2硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-150硬脂酸酯、十五内酯、薄荷(mentha piperita)油、凡士林、磷脂、多氨基酸多糖缩合物、聚甘油-3二异硬脂酸酯、聚季铵盐-24、聚山梨醇酯(20)、聚山梨醇酯(40)、聚山梨醇酯(60)、聚山梨醇酯(80)、聚山梨醇酯(85)、肉豆蔻酸钾、棕榈酸钾、丙二醇、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯SE、PVP、吡哆醇二棕榈酸酯、视黄醇、视黄醇棕榈酸酯、米(oryza sativa)糠油、RNA、迷迭香(rosmarinusofficinalis)油、玫瑰油、红花(carthamus tinctorius)油、鼠尾草(salvia officinalis)油、檀香(santalum album)油、丝氨酸、血清蛋白、芝麻(sesamum indicum)油、牛油果(butyrospermum)脂、蚕丝粉、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、乳酸钠、棕榈酸钠、PCA钠、聚谷氨酸钠、可溶胶原、失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、山梨醇、大豆(glycine soja)油、鞘脂、角鲨烷、角鲨烯、硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯、硬脂酸、硬脂氧基聚二甲基硅氧烷、硬脂氧基三甲基硅烷、硬脂醇、硬脂醇甘草亭酸酯、硬脂醇庚酸酯、硬脂醇硬脂酸酯、向日葵(helianthus annuus)籽油、甜杏仁(prunus amygdalus dulcis)油、合成蜂蜡、生育酚、乙酸生育酚酯、生育酚亚油酸酯、三山嵛精、十三烷醇新戊酸酯、十三烷醇硬脂酸酯、三乙醇胺、三硬脂精、脲、植物油、水、蜡、小麦(triticum vulgare)胚芽油和依兰(cananga odorata)油。

c.抗氧化剂

可以与本发明的组合物一起使用的抗氧化剂的非限制性实例包括乙酰半胱氨酸、抗坏血酸多肽、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、BHA、BHT、叔丁基氢醌、半胱氨酸、半胱氨酸HCI、二戊基氢醌、二叔丁基氢醌、二鲸蜡醇硫代二丙酸酯、二油基生育酚甲基硅烷醇、抗坏血酸硫酸酯二钠、二硬脂醇硫代二丙酸酯、双十三烷醇硫代二丙酸酯、没食子酸月桂酯、异抗坏血酸、抗坏血酸酯、阿魏酸乙酯、阿魏酸、没食子酸酯、氢醌、巯基乙酸异辛酯、曲酸、抗坏血酸镁、抗坏血酸磷酸酯镁、甲基硅烷醇抗坏血酸酯、天然植物抗氧化剂如绿茶或葡萄籽提取物、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、苯基巯基乙酸、磷酸抗坏血酸酯生育酚酯钾、亚硫酸钾、没食子酸丙酯、醌、迷迭香酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、超氧化物歧化酶、巯基乙酸钠、山梨醇缩糠醛、硫二甘醇、亚硫基二乙酰胺、硫二乙酸、巯基乙酸、硫代乳酸、硫代水杨酸、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-10、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-50、生育酚、托可索伦、乙酸生育酚酯、生育酚亚油酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚琥珀酸酯和三(壬基苯基)亚磷酸酯。

d.结构化剂

在其它非限制性方面，本发明的组合物可以包含结构化剂。在一些方面，结构化剂帮助给组合物提供流变学特征以有助于组合物的稳定性。在其它方面，结构化剂还可以起乳化剂或表面活性剂的作用。结构化剂的非限制性实例包括硬脂酸、棕榈酸、硬脂醇、鲸蜡醇、山嵛醇、硬脂酸、棕榈酸、具有平均约1到约21个亚乙基氧单元的硬脂醇的聚乙二醇醚、具有平均约1到约5个亚乙基氧单元的鲸蜡醇的聚乙二醇醚、及其混合物。

e.乳化剂

在本发明的一些方面，组合物不包含乳化剂。然而，在其它方面，组合物可以包含一种或更多种乳化剂。乳化剂可以降低相间表面张力并改善乳状液的剂型和稳定性。乳化剂可以是非离子的、阳离子的、阴离子的和两性离子的乳化剂(参见McCutcheon's(1986)；美国专利5,011,681号；4,421,769号；3,755,560号)。非限制性实例包括甘油酯、丙二醇酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚丙二醇的脂肪酸酯、山梨醇酯、失水山梨醇酐酯、羧酸共聚物、葡萄糖的酯和醚、乙氧基化的酯、乙氧基化的醇、磷酸烷醇酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酸酯、脂肪酸盐、TEA硬脂酸酯、DEA油醇聚醚-3磷酸酯、聚乙二醇20失水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯(20))、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、鲸蜡硬酯醇聚醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、聚山梨醇酯(80)、鲸蜡醇磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯钾、二乙醇胺鲸蜡醇磷酸酯、聚山梨醇酯(60)、甘油硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、及其混合物。

f.含硅酮的化合物

在非限制性方面，含硅酮的化合物包括分子主链由交替的硅和氧原子与连接在硅原子上的侧基组成的聚合产物家族中的任何成员。通过改变-Si-O-链的长度、侧基和交联，硅酮可以合成为各种各样的材料。它们的稠度可以从液体到凝胶到固体改变。

可以在本发明的情况下使用的含硅酮的化合物包括在本说明书中所描述的或本领域普通技术人员已知的那些。非限制性实例包括硅油(例如挥发性和非挥发性油)、凝胶和固体。在特定的方面，含硅酮的化合物包括硅油，例如聚有机硅氧烷。聚有机硅氧烷的非限制性实例包括聚二甲基硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷、聚硅酮-11、苯基聚三甲基硅氧烷、三甲基硅烷基氨端聚二甲基硅氧烷、硬脂氧基三甲基硅烷、或它们与其它有机硅氧烷材料任何给定比例的混合物，以根据预期的应用(举例来说，对特定区域例如皮肤、毛发或眼睛)达到期望的稠度和应用特征。“挥发性硅油”包括具有低气化热的硅油，即通常低于约50卡每克硅油。挥发性硅油的非限制性实例包括：环聚二甲基硅氧烷，例如道康宁344流体、道康宁345流体、道康宁244流体和道康宁245流体、挥发硅7207(康涅狄格州，丹伯里，联合碳化物公司)；低黏度聚二甲基硅氧烷，即黏度大约为50cst或更低的聚二甲基硅氧烷(举例来说，聚二甲基硅氧烷，例如道康宁200cst至0.5cst流体)。道康宁流体可以从密歇根州米德兰的道康宁公司购得。在CTFA化妆品成分词典的第三版中(通过引用并入)，环聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷分别被描述为环状二甲基聚硅氧烷化合物和用三甲基硅氧基单元封端的完全甲基化的线性硅氧烷聚合物的混合物。可以在本发明的情况下使用的其它非限制性挥发性硅油包括从纽约州沃特福德的通用电气公司Silicone Products Div.和密歇根州艾德里安的SWS Silicones Div.of Stauffer Chemical Co.购得的那些。

g.精油

精油包括来自草本植物、花朵、树木和其它植物的油。这类油一般以植物细胞间微小的液滴存在，并可以用本领域技术人员已知的数种方法进行提取(例如，蒸气蒸馏、花香提取(即使用脂肪提取)、浸渍、溶剂提取或机械压榨)。当这些类型的油暴露于空气时，其趋于挥发(即挥发性油)。因此，虽然许多精油是无色的，但是随着时间其会氧化并且颜色变得更深。精油不溶于水，但溶于醇、醚、固定油(植物的)和其它有机溶剂。在精油中发现的一般物理特征包括从约160℃到240℃变化的沸点和从约0.759到约1.096的密度。

精油一般通过油被发现的来源植物命名。例如，玫瑰油或薄荷油分别来自玫瑰或薄荷植物。可以在本发明的情况下使用的精油的非限制性实例包括芝麻油、澳洲坚果油、茶树油、月见草油、西班牙鼠尾草油、西班牙迷迭香油、芫荽油、百里香油、众香果油、玫瑰油、大茴香油、凤仙花油、香柠檬油、玫瑰木油、香柏油、甘菊油、鼠尾草油、香紫苏油、丁香油、柏木油、桉油、茴香油、海茴香油、乳香油、香叶油、姜油、葡萄柚油、茉莉油、杜松子油、薰衣草油、柠檬油、柠檬草油、梨莓油、橘子油、甘牛至油、没药油、苦橙花油、橙油、绿叶油、胡椒油、黑胡椒油、苦橙叶油、松油、奥图玫瑰油、迷迭香油、檀香油、绿薄荷油、甘松油、香根草油、冬青油、或依兰依兰。还预期本领域技术人员已知的其它精油在本发明的情况下是可用的。

h.增稠剂

包括稠化剂或凝胶剂在内的增稠剂，包括可以增加组合物黏度的物质。增稠剂包括可以增加组合物黏度而基本上不改变组合物内活性成分功效的那些。增稠剂还可以增加本发明的组合物的稳定性。在本发明的一些方面，增稠剂包括氢化聚异丁烯或三羟基硬脂精，或两者的混合物。

可以在本发明的情况下使用的另外的增稠剂的非限制性实例包括羧酸聚合物、交联的聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物、多糖和胶。羧酸聚合物的实例包括含有一种或更多种来源于丙烯酸、经取代的丙烯酸和这些丙烯酸和经取代的丙烯酸的盐和酯的单体的交联化合物，其中交联剂含有两个或更多个碳-碳双键，并来源于多元醇(参见美国专利第5,087,445号；4,509,949号；2,798,053号；CTFA国际化妆品成分词典，第四版，1991，第12和80页)。市售羧酸聚合物的实例包括卡波姆，其为丙烯酸与蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的均聚物(例如，购自B.F.Goodrich的Carbopol^TM 900系列)。

交联的聚丙烯酸酯聚合物的非限制性实例包括阳离子型和非离子型聚合物。在美国专利第5,100,660号；4,849,484号；4,835,206号；4,628,078号；和4,599,379号中描述了实例。

聚丙烯酰胺聚合物(包括非离子的聚丙烯酰胺聚合物，其包括经取代支化的或未支化的聚合物)的非限制性实例包括聚丙烯酰胺、异构烷烃和月桂醇聚醚-7、丙烯酰胺与被丙烯酸和经取代的丙烯酸取代的丙烯酰胺的多嵌段共聚物。

多糖的非限制性实例包括纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙酸丙酸羧酸纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、微晶纤维素、纤维素硫酸钠及其混合物。另一实例为烷基取代的纤维素，其中纤维素聚合物的羟基基团被羟烷基化(优选地羟乙基化或羟丙基化)以形成羟烷基化的纤维素，其然后用C₁₀-C₃₀直链或支链烷基基团通过醚键进行进一步改性。一般这些聚合物为C₁₀-C₃₀直链或支链醇与羟烷基纤维素的醚。其它有用的多糖包括硬葡聚糖类，其包含每三个单元具有一个(1-6)连接的葡萄糖的(1-3)连接的葡萄糖单元的直链。

本发明可以使用的胶的非限制性实例包括阿拉伯树胶、琼脂、藻胶、藻酸、藻酸铵、支链淀粉、藻酸钙、角叉菜胶钙、肉毒碱、角叉菜胶、糊精、明胶、结冷胶、瓜尔豆胶、瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵、锂蒙脱石、透明质酸、水合二氧化硅、羟丙基壳聚糖、羟丙基瓜尔胶、卡拉亚胶、巨藻、角豆胶、纳豆胶、藻酸钾、角叉菜胶钾、藻酸丙二醇酯、菌核胶、羧甲基葡聚糖钠、角叉菜胶钠、黄蓍胶、黄原胶、及其混合物。

i.防腐剂

在本发明的情况下可以使用的防腐剂的非限制性实例包括季铵盐防腐剂如聚季铵盐-1和苄烷铵卤化物(例如苯扎氯铵(“BAC”)和苯扎溴铵)、尼泊金酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯氧乙醇、苄醇、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒或其组合。

2.药物成分

还预期药物活性成分对本发明的组合物是有用的。药物活性成分的非限制性实例包括抗粉刺剂、用于处理酒渣鼻的试剂、止痛剂、麻醉剂、肛门直肠用药、抗组胺药、包括非甾族消炎药在内的消炎剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒素、抗微生物剂、抗癌活性物、抗疥螨剂、灭虱剂、抗肿瘤药、防汗药、止痒剂、抗牛皮癣药、抗脂溢剂、生物活性蛋白质和多肽、烧伤处理剂、烧灼剂、脱色剂、脱毛剂、尿布疹处理剂、酶、毛发生长刺激剂、包括DFMO及其盐和类似物的毛发生长抑制剂、止血剂、角质分离剂、口疮处理剂、唇疱疹处理剂、牙和牙周处理剂、光敏感活性物、皮肤保护剂/屏障剂、包括激素和皮质激素的类固醇、晒伤处理剂、遮光剂、经皮活性物、鼻活性物、阴道活性物、疣处理剂、创伤处理剂、创伤愈合剂等。

G.试剂盒

还预期试剂盒用于本发明的一些方面。例如，本发明的组合物可以包括在试剂盒内。试剂盒可以包括容器。容器可以包括瓶子、金属管、层压管、塑料管、分配器、高压容器、屏障容器、包装、分室、口红容器、压缩容器、能够保存化妆品组合物的化妆品盘或其它类型的容器，例如注射或吹塑成型的塑料容器，其中保存分散体或组合物或期望的瓶子、分配器或包装。试剂盒和/或容器在其表面可以包含标记。举例来说，标记可以是单词、短语、缩写、图片或符号。

容器可以分配预定量的组合物。在其它实施方案中，可以挤压容器(例如金属管、层压管或塑料管)以分配期望量的组合物。组合物可以作为喷雾、气溶胶、液体、流体或半固体进行分配。容器可以具有喷雾、抽吸或挤压机构。试剂盒还可以包含采用试剂盒组分以及使用包含于容器内的任何其它组合物的说明书。说明书可以包括如何施用、使用和保存组合物的解释。

实施例

列出以下实施例以说明本发明的一些非限制性方面。本领域技术人员应理解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，在所公开的具体实施方案中可以做出许多改变，并仍然获得相同或相似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。

实施例1

皮肤病学上可接受的载剂

制备了其中并入鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂和透明质酸钠的水包硅酮的制剂。通过目视检查发现表1中的制剂在室温下是稳定的(没有相分离)。制剂在被施用至皮肤之前还具有不透明的外观，在施用至皮肤后具有半透明的外观，并在施用后180秒内在皮肤上干燥。

表1¹

成分	％浓度(以重量计)
		水	35
聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物	31
		HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物	9.6
牛油果脂	7.5
		丁二醇	5
甘油	2
		鲸蜡硬脂醇	2
C12-14链烷醇聚醚-12	1.5
		鸟氨酸2	0.1
经包封的视黄醇3	0.07
		经包封的印度没药树脂和透明质酸钠4	0.06
赋形剂5	适量

¹通过混合成分直至获得均匀的制剂来制备制剂。

²以商品名Adipofill’in从Lucas Meyer Cosmetics(美国)获得的鸟氨酸。

³以商品名Tagravit^TM R从Tagra Biotechnologies Ltd.(以色列)获得的视黄醇，其是经包封的视黄醇。

⁴以商品名Redens’In从Soliance(法国)获得的印度没药树脂。

⁵可以将另外的赋形剂添加至制剂来调整其黏度、调整其触觉性质、保存制剂和包含需要的另外的活性物。或者，可以使用水或含硅酮的化合物来完成配制。

实施例2

体内客观和主观数据

对表1中的制剂进行八周的体内研究。在研究阶段之前进行一周的洗脱期。一组45名女性使用具有表中制剂的产品早晨一次，夜晚一次。在每次访问时进行视觉分级和仪器评价。表1中的制剂立即和在2、4和8周后使眼角、脚、鼻唇沟、前额、眉间区域、嘴角区域、和口周区域的外观统计学上显著地质量改善。另外，立即地和8周后总的细纹/皱纹、皱纹长度、皱纹深度、和皱纹严重度，和2、4和8周后的皮肤粗糙度/质地以及8周后的包括皱纹的产生阴影的特征的数量有统计学上显著地质量改善。

对228名女性进行了另外的3周独立消费者研究。女性在早晨和夜晚将产品施用至皱纹。97％的女性表示表1的制剂不会剥落。97％的女性表示容易地并均匀地在表1的制剂上施用她们的化妆品。96％的女性表示表1的制剂干燥成“不可见的定妆品，似乎消失了”。96％的女性表示表1的制剂不会在皮肤上起球。95％的女性表示表1的制剂很快地干燥。

实施例3

体外数据

对印度没药进行测试以确定其刺激皮肤中脂肪生成的能力。使用脂质积累分析，其中在不存在PPARγ激动剂的条件下将浓度为0.1重量％至0.01重量％的印度没药树脂施用至原代人类皮下前脂肪细胞，以确定树脂刺激脂肪生成的能力。通过总甘油三酸酯水平来测量脂质积累的量。发现印度没药树脂刺激前脂肪细胞中的脂肪生成316％(参见图1和2--#60378是来自Soliance(法国)商品名为Redens’In的印度没药树脂)。脂肪生成的刺激能够增加皮肤中的脂肪细胞，从而有助于填充皱纹和改善皮肤质地。

实施例4

测试载剂和分析

表2和表3包括能够用于本发明的情况来测试活性成分处理皱纹的能力的制剂。

表2*

成分	％浓度(以重量计)
		相A
水	补足到100
		黄原胶	0.1
M-苯甲酸酯	0.15
		P-苯甲酸酯	0.1
柠檬酸	0.01
		相B
鲸蜡醇	4.0
		硬脂酸甘油酯+PEG 100	4.0
棕榈酸辛酯	4.0
		聚二甲基硅氧烷	1.0
生育酚乙酸酯	0.2
		相C
活性成分**	1.0

^*将黄原胶撒入水中并混合10分钟。然后，添加相A中的所有成分并加热到70至75℃。添加相B中的所有条目到单独的烧杯中并加热到70至75℃。在70至75℃下混合相A和B。继续搅拌并使组合物冷却到30℃。然后，边搅拌边添加相C的成分。

**可以使用本说明书中所描述的任何活性成分(或其组合)。例如，活性成分可以包括鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂、和透明质酸。虽然表1制剂中活性成分的总量为1％(w/w)，但是预期可以增加或减少活性成分的量以获得预期的结果，其中水量可以相应地增加/减少(例如足量)。

表3*

成分	％浓度(以重量计)
		相A
水	补足到100
		M-苯甲酸酯	0.2
P-苯甲酸酯	0.1
		Na2EDTA	0.1
牛油果脂	4.5
		凡士林	4.5
甘油	4.0
		丙二醇	2.0
Finsolve TN	2.0
		相B
Sepigel 305	2.0
		相C
活性成分**	2.0

*将相A中的成分添加到烧杯中并边搅拌边加热到70至75℃。然后，将相B的成分与相A添加到一起并随着搅拌冷却到30℃。然后，边搅拌边添加相C的成分。

**可以使用本说明书中所描述的任何活性成分(或其组合)。例如，活性成分可以包括鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂、和透明质酸。虽然表2制剂中活性成分的总量为2％(w/w)，但是预期可以增加或减少活性成分的量以获得预期的结果，其中水量可以相应地增加/减少(例如足量)。

本说明书和权利要求全文所公开的成分的组合的功效可以通过使用以下分析和通过使用表1至3中描述的制剂来确定。

用复制品进行的线条和皱纹的外观分析：皮肤上线条和皱纹的外观可以使用复制品进行评价，所述复制品是皮肤表面的印模。可以使用如硅橡胶的材料。复制品可以通过图像分析进行分析。线条和皱纹可见性的变化可以通过利用硅复制品形成受试者的脸并用计算机图像分析系统分析复制品图像进行客观地定量。复制品可以从眼睛区域和颈部区域获得，并用数码相机以低照明入射角进行拍摄。数字图像可以用图像处理程序进行分析，并确定复制品被皱纹和细纹覆盖的区域。

用表面光度仪/记录针的方法进行的皮肤表面轮廓分析：皮肤表面轮廓可以通过使用表面光度仪/记录针的方法进行测量。这包括闪光或拖动记录针穿过复制品表面。记录针的垂直位移通过距离传感器可以录入计算机，在扫描复制品的一定长度后，皮肤轮廓的横截面分析可以以二维曲面产生。该扫描可以沿着固定的轴重复任意次数以产生皮肤的模拟3-D图像。可以获得使用记录针技术的十个随机的复制品截面，并将其组合产生平均值。感兴趣的值包括Ra，其为通过积分相对于平局轮廓高度的轮廓高度计算得到的所有粗糙度(高度)值的算术平均数；Rt，其为最高峰和最低谷之间的最大垂直距离；以及Rz，其为减去平均峰高度的平均峰振幅。数值以用mm为单位标定的数值给出。设备应在每次使用前通过扫描已知数值的金属标准物进行标准化。Ra值可以通过下式计算：R_a＝标准化粗糙度；l_m＝横向(扫描)长度；以及y＝相对于平均轮廓高度的轮廓位置的绝对值(x-轴)。

红斑分析：测量皮肤发红减少的分析可以使用Minolta Chromometer进行评价。皮肤红斑可以通过在受试者前臂施用0.2％的十二烷基硫酸钠溶液来引发。该区域用封闭贴片保护24小时。24小时后，除去贴片，可以使用Minolta Chroma Meter的a^*值对刺激引发的发红进行评价。a^*值测量肤色在红色区域的变化。测定之后，立即用本发明的组合物处理该区域。定期进行重复测量以确定制剂减少发红和刺激的能力。

皮肤水分/水合分析：皮肤水分/水合的益处可以通过利用以Nova Dermal PhaseMeter进行的阻抗测量进行测量。阻抗计测量皮肤水分含量的变化。皮肤外层具有不同的电性质。当皮肤干燥时，其导电很差。当其变得更加含水时，产生增加的导电性。因此，皮肤阻抗(与导电性有关)的变化可以用于评价皮肤水合的变化。装置可以根据仪器说明针对每个测试日进行校准。还可以对温度和相对湿度进行标注。对受试者可以进行如下评价：测量前其可以在具有确定湿度(例如30％至50％)和温度(例如68℃至72℃)的室内进行平衡。在脸的每一侧进行三个独立的阻抗测定，并对其进行记录和平均。阻抗计可以使用T5设定，其对施用到脸上每五秒的阻抗值进行平均。变化可以以统计方差和显著性进行报道。

皮肤清透度和雀斑与老年斑减少的分析：皮肤清透度和雀斑与老年斑减少使用Minolta Chromometer进行评价。肤色的变化可以使用Minolta Chroma Meter的a^*值进行评价以确定由于产品处理引起刺激的可能性。a^*值测量肤色在红色区域的变化。这用来确定组合物是否导致刺激。测量可以在脸的每一侧进行并进行平均，作为左边和右边脸的值。皮肤清透度也可以使用Minolta Meter进行测量。测量是Minolta Meter的a^*、b、和L值的组合，并与皮肤的亮度有关，而且非常好的与皮肤的光滑度和水合相关。皮肤测定如上进行。在一个非限制性方面，皮肤清透度可以描述为L/C，其中C是色度并定义为(a²+b²)^1/2。

皮肤干燥、表面细纹、皮肤光滑度和肤色分析：皮肤干燥、表面细纹、皮肤光滑度和肤色可以用临床评分技术进行评价。例如，皮肤干燥的临床评分可以通过五点标准Kligmanscale进行确定：(0)皮肤是柔软和湿润的；(1)皮肤呈现正常而没有可见的干燥；(2)皮肤触摸感觉轻微干燥而没有可见的剥落；(3)皮肤感觉干燥、坚硬并且具有有些鳞屑的发白外观；以及(4)皮肤感觉非常干燥、粗糙并且具有有鳞屑的发白外观。评价可以由两个临床医师独立进行并进行平均。

肤色临床评分分析：肤色的临床评分可以通过十点模拟数值刻度实施：(10)平滑的均匀的皮肤、粉红棕色的颜色。手持放大镜检查时没有暗的、发红的或有鳞的斑块。皮肤的微观质地摸上去非常均匀；(7)不用放大镜观察的均匀的肤色。没有鳞状区域，但是有由于色素沉着或红斑引起的轻微变色点。没有直径大于1cm的变色点；(4)轻易地注意到皮肤变色点和不均匀的质地。少量鳞片。一些区域摸上去粗糙的皮肤；以及(1)不均匀的皮肤着色和质地。多个区域的鳞片和变色点，色素减退的、发红的或黑色的斑点。直径超过1cm的大的颜色不均匀区域。评价由两个临床医师独立进行并进行平均。

皮肤平滑度的临床评分分析：皮肤光滑度的临床评分可以通过十点模拟数值刻度进行分析：(10)光滑的，皮肤是湿润的和闪亮的，手指划过表面时没有阻力；(7)一定程度上光滑的，微小的阻力；(4)粗糙的、可见地改变的，摩擦时有摩擦力；以及(1)粗糙的、片状的、不均匀的表面。评价由两个临床医师独立进行并进行平均。

用Packman等人(1978)公开的方法进行的皮肤光滑度和皱纹减少分析：皮肤光滑度和皱纹减少也可以通过使用Packman等人(1978)公开的方法进行可视化评价。例如，每一受试者受访时，对每一受试者的表面面线(SFL)的深度、浅度和总数量都可以进行认真的评分和记录。通过将数量因子乘以深度/宽度/长度因子得到数字的分数。获得眼睛区域和嘴巴区域(左侧和右侧)的分数，加到一起作为总的皱纹分数。

用Hargens Ballistometer进行的皮肤紧致度分析：皮肤紧致度可以用HargensBallistometer，一种通过在皮肤上落下一个小物体并记录其前两个反弹峰来评价皮肤弹性和紧致度的装置，进行测量。Ballistometry是使用较钝的尖端(4平方毫米-接触面积)的小的轻量探针。探针轻轻地穿透进入皮肤，导致依赖于皮肤外层性质的测量，所述皮肤外层包括角质层和外表皮以及部分真皮层。

用Gas Bearing Electrodynamometer进行的皮肤柔软度/柔韧性分析：皮肤柔软度/柔韧性可以使用Gas Bearing Electrodynamometer，一种测量皮肤压力/张力性质的仪器，进行评价。皮肤的黏弹性与皮肤保湿有关。可以通过用双面胶将探针附着在皮肤表面实现对脸颊区域特定位点的测量。大约3.5gm的力平行地施加于皮肤表面，精确地测量皮肤的位移。然后可以计算皮肤的柔韧性，并表示为DSR(动态弹簧刚度，以gm/mm计)。

MELANODERM^TM分析：在其它非限制性方面，本发明的组合物的功效可以通过使用皮肤类似物，例如举例来说MELANODERM^TM，进行评价。黑素细胞，皮肤类似物中细胞的一种，当暴露于L-二羟苯基丙氨酸(L-DOPA)即黑色素的前体时明确地染色。皮肤类似物MELANODERM^TM可以用各种含有本发明的组合物和增白剂的赋形剂进行处理，或仅使用赋形剂作为对照物进行处理。或者，未处理的皮肤类似物样品可以用作对照物。

ORAC分析：芳香的皮肤活性成分和组合物的氧自由基吸收(或吸收率)能力(ORAC)还可以通过测量这类成分或组合物的抗氧化活性进行分析。该分析可以定量抑制氧化剂、如已知导致损害细胞(例如皮肤细胞)的氧自由基的活动的程度及所用时间。芳香的皮肤活性成分和组合物的ORAC值可以通过本领域普通技术人员已知的方法进行确定(参见U.S.公开第2004/0109905和2005/0163880号；Cao等人(1993)，其全部内容通过引用并入)。总之，Cao等人(1993)描述的分析测量了抗氧化化合物在测试材料中抑制氢过氧自由基产生物AAPH引起的B-藻红蛋白(B-PE)荧光下降的能力。

基质金属蛋白酶活性(MMP3；MMP9)分析：体外的基质金属蛋白酶(MMP)抑制分析。MMP是胞外蛋白酶，其凭借其宽的底物特异性在许多正常状态和疾病状态起作用。MMP3底物包括胶原蛋白、纤维粘连蛋白和层粘连蛋白；而MMP9底物包括胶原蛋白VII、纤维粘连蛋白和层粘连蛋白。使用来自BioMol International的用于MMP3(AK-400)和MMP-9(AK-410)的Colorimetric Drug Discovery试剂盒，该分析设计用于利用含硫多肽作为显色底物(Ac-PLG-[2-巯基-4-甲基-戊酰基]-LG-OC2H5)5,6来测量MMP的蛋白酶活性。MMP裂解位点的肽键由含硫多肽中的硫酯键替代。该键被MMP水解产生巯基，其与DTNB[5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，埃尔曼试剂]反应生成2-硝基-5-硫代苯甲酸，其可以通过其在412nm处的吸收进行检测(在pH为6.0和高于7时，ε＝13600M-1cm-1)。

B16色素沉着分析：黑素生成是黑素细胞产生黑色素的过程，黑色素是一种天然产生的给予皮肤、毛发和眼睛颜色的色素。抑制黑素生成有益于预防皮肤变黑和减轻与老化有关的黑斑。该生物分析采用B16-F1黑素细胞(ATCC)，一种永生化的小鼠黑色素瘤细胞系，来分析化合物对黑素生成的效果。该分析的终点是黑色素产生和细胞活性的分光光度测量。可以在37℃下10％的CO₂中利用10％的胎牛血清(Mediatech)在标准DMEM生长培养基中培养B16-F1黑素细胞，然后用本说明书中所公开活性成分、成分的组合或具有所述组合的组合物中的任一种进行处理。培育之后，通过在405nm处的吸收测量黑色素分泌，定量细胞活性。

胶原蛋白刺激分析：胶原蛋白是对皮肤结构关键的一种细胞外基质蛋白。增加的胶原蛋白合成帮助改善皮肤坚实度和弹性。该生物分析可以用来检测本说明书中所公开的活性成分、成分的组合或具有所述组合的组合物中的任一种对人类表皮纤维母细胞的前胶原肽(胶原蛋白的前体)的产生的影响。该分析的终点是反映前胶原肽的存在和细胞活性的分光光度测量。该分析采用定量的三明治酶免疫分析技术，由此将前胶原肽特异的单克隆抗体预先涂覆在微孔板上。可以将标准品和样品移液到孔中，存在的所有前胶原肽由固定化的抗体结合。冲走所有未结合的物质后，将对前胶原肽特异的酶联多克隆抗体添加到孔。冲洗以去除所有未结合的抗体-酶反应物之后，可以将底物溶液添加到孔，显色与最初步骤中结合的前胶原肽的量成比例，使用酶标仪在450nm处检测。可以停止显色，并测量颜色的强度。可以将在37℃下10％的CO₂中利用10％的胎牛血清(Mediatech)在标准DMEM生长培养基中培养的亚融合正常人类成熟表皮成纤维母细胞(Cascade Biologics)用本说明书中所公开的成分的组合或具有所述组合的组合物中的每一种处理3天。培育之后，可以收集细胞培养基，并可以使用Takara的三明治酶联免疫吸附分析(ELISA)(#MK101)定量前胶原肽分泌的量。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分析：TNF超家族的原型配体，TNF-α，是一种在炎症中起主要作用的多效细胞因子。其表达的增加与促炎活性上调有关。该生物分析可以用来分析本说明书中所公开的活性成分、成分的组合或具有所述组合的组合物中的任一种对人类表皮角化细胞的TNF-α的产生的影响。该分析的终点可以是反映TNF-α的存在和细胞活性的分光光度测量。该分析采用定量的三明治酶免疫分析技术，由此已经将对TNF-α特异的单克隆抗体预先涂覆在微孔板上。可以将标准品和样品移液到孔中，存在的所有TNF-α被固定化的抗体结合。冲走所有未结合的物质后，可以将对TNF-α特异的酶联多克隆抗体添加到孔。冲洗以去除所有未结合的抗体-酶反应物之后，可以将底物溶液添加到孔，显色与最初步骤中结合的TNF-α的量成比例，使用酶标仪在450nm处检测。可以停止显色，并测量颜色的强度。可以将在37℃下5％的CO₂中在EpiLife标准生长培养基(Cascade Biologics)中培养的亚融合正常人类成熟角质细胞(Cascade Biologics)用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA，10ng/ml，Sigma Chemical，#P1585-1MG)和本说明书中所公开的活性成分、成分的组合或具有所述组合的组合物中的每一种处理处理6小时。已经表明PMA导致TNF-α分泌明显的增加，所述TNF-α分泌在处理6小时后达到峰值。培育之后，可以收集细胞培养基，并使用来自R&D Systems(#DTA00C)的三明治酶联免疫吸附分析(ELISA)定量TNF-α分泌的量。

抗氧化(AO)分析：体外生物分析测量本说明中所公开的成分、成分的组合或具有所述组合的组合物中的任一种的总抗氧化能力。该分析依赖样品中抗氧化剂的抑制(2,2'-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐])被正铁肌红蛋白氧化成+的能力。生物体的抗氧化系统包含酶，例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶；高分子，例如白蛋白、血浆铜蓝蛋白和铁蛋白；和大量小分子，包括抗坏血酸、α-生育酚、β-胡萝卜素、还原型谷胱甘肽、尿酸和胆红素。內源的源自食物的抗氧化剂的总数表示细胞外液的总抗氧化活性。所有不同抗氧化剂的协作提供比单独的任何单个化合物强的对抗反应性氧或氮自由基侵袭的保护。因此，总的抗氧化能力与通过测量单独组分获得的相比可以给出更相关的生物信息，这是因为其考虑了血浆和体液中存在的所有抗氧化剂的累积效应。将样品中抗氧化剂预防ABTS氧化的能力与Trolox，一种水溶性生育酚类似物的进行比较，并以Trolox的摩尔当量进行定量。可以使用来自Cayman Chemical(美国，密歇根州，安阿伯)的抗氧化能力试剂盒#709001作为测量本说明中所公开的成分的任一种、成分的组合或具有所述组合的组合物中的每一种的总抗氧化能力的体外生物分析。方案可以根据制造商的建议进行。所述分析依赖样品中的抗氧化剂抑制(2,2'-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐])被正铁肌红蛋白氧化成+。可以将样品中抗氧化剂预防ABTS氧化的能力与Trolox即一种水溶性生育酚类似物的进行比较，并以Trolox的摩尔当量进行定量。

蘑菇酪氨酸酶活性分析：在哺乳动物细胞中，酪氨酸酶在来自酪氨酸(和来自多巴色素聚合)的黑色素多步骤生物合成中催化两个步骤。酪氨酸酶位于黑素细胞中，并产生给予皮肤、毛发和眼睛颜色的黑色素(芳香醌化合物)。可以将纯化的蘑菇酪氨酸酶(Sigma)在本说明书所公开的活性成分的每一种、成分的任一组合或具有所述组合的组合物的存在下或不存在下与其底物L-Dopa(Fisher)一起培养。可以在490nm处通过比色板测定来评价色素形成。蘑菇酪氨酸酶活性的抑制百分比可以通过与未处理的对照相比较来计算，以确定测试成分或其组合抑制纯化酶的活性的能力。可以将测试成分抑制与曲酸(Sigma)的进行比较。

环氧合酶(COX)分析：体外环氧合酶-1和-2(COX-1、-2)抑制分析。COX是一种展现环氧合酶和过氧化物酶两者活性的双功能酶。环氧合酶活性将花生四烯酸转化为过氧化氢内过氧化物(前列腺素G2；PGG2)，过氧化物酶组分将内过氧化物(前列腺素H2；PGH2)还原为相应的醇，前列腺素、血栓素和环前列腺素的前体。该COX抑制筛选分析测量环氧合酶的过氧化物酶组分。过氧化物酶活性通过监测氧化的N,N,N',N'-四甲基-对苯二胺(TMPD)的出现进行比色分析。该抑制筛选分析包括COX-1和COX-2酶两者，以筛选同工酶特异性抑制剂。可以使用比色COX(绵羊)抑制剂筛选分析(#760111，Cayman Chemical)来分析本说明书中所公开的活性成分的每一种、成分的任一组合、或具有所述组合的组合物对纯化的环氧合酶(COX-1或COX-2)活性的影响。根据制造商的指示，可以将纯化酶、血红素和测试成分在分析缓冲液中混合，并在室温下摇动培育15分钟。培育之后，可以加入花生四烯酸和比色底物以启动反应。可以在590nm下通过比色板测定来评价颜色进展。COX-1或COX-2活性的抑制百分比可以通过与未处理的对照进行比较来计算，以确定测试成分抑制纯化酶的活性的能力。

脂肪氧合酶(LO)分析：体外的脂肪氧合酶(LO)抑制分析。LO是非血红素的含铁的加双氧酶，其催化分子氧加成到脂肪酸。亚油酸盐/酯和花生四烯酸盐/酯是植物中和动物中LO的主要底物。然后，花生四烯酸可以转化为羟基二十三烯(HETE)酸衍生物，其之后转化为白三烯，有效的炎症介质。该分析通过测量利用花生四烯酸培养脂肪氧合酶(5-、12-或15-LO)产生的氢过氧化物提供一种精确且方便的用于筛选脂肪氧合酶抑制剂的方法。可以使用比色LO抑制剂筛选试剂盒(#760700，Cayman Chemical)来确定本说明书中所公开的活性成分的每一种、成分的任一组合、或具有所述组合的组合物抑制酶活性的能力。可以将经纯化的15-脂肪氧合酶和测试成分在分析缓冲液中混合，并在室温下摇动培育10分钟。培育之后，可以加入花生四烯酸开始反应，混合物在室温下再培育另外10分钟。可以添加比色底物以终止催化，并在490nm下通过荧光板测定来评价颜色进展。脂肪氧合酶活性的抑制百分比可以与未处理的对照进行比较来计算，以确定本说明书中所公开的活性成分的每一种、成分的任一组合、或具有所述组合的组合物抑制纯化酶的活性的能力。

弹性蛋白酶分析：可以使用来自Molecular Probes(俄勒冈州尤金，USA)的弹性蛋白酶分析(试剂盒#E-12056)作为用于测量本说明书中所公开的活性成分的每一种、成分的任一组合或具有所述组合的组合物的弹性蛋白酶活性抑制的体外酶抑制分析。EnzChek试剂盒含有可溶的牛颈韧带弹性蛋白，其可以用染料标记以使共轭荧光能够被淬灭。非荧光的底物可以被弹性蛋白酶或其它蛋白酶消化以产生高荧光的片段。产生的荧光增强可以用荧光微孔板测定仪进行监测。来自弹性蛋白底物的消化产物在约505nm处具有吸收最大值，在约515nm处具有荧光发射最大值。当使用EnzChek弹性蛋白酶分析试剂盒来筛选弹性蛋白酶抑制剂时，可以将肽、氯甲基酮用作选择性的、共同的弹性蛋白酶抑制剂。

油控制分析：用于测量皮脂腺中皮脂分泌的减少和/或皮脂腺中皮脂产生的减少的分析可以通过使用本领域普通技术人员已知的标准技术进行分析。在一个例子中，可以使用前额。可以将本说明书中所公开的活性成分的每一种、成分的任一组合或具有所述组合的组合物每天一次或两次地施用到前额的一部分一段固定的日子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)，而前额的其它部分不用所述组合物处理。在一段固定的日子期满后，皮脂分泌可以通过将细吸墨纸施用到处理过的和未处理的前额皮肤上进行分析。这是通过首先用湿的和干的布从处理过的和未处理的区域去除所有皮脂来完成的。然后可以将吸墨纸施用到处理过的和未处理的前额区域，可以绕着前额放置橡皮筋以轻轻地将吸墨纸压到皮肤上。2小时后，可以移去吸墨纸，使其干燥，然后进行透照。越深的吸墨纸对应于越多的皮脂分泌(或越浅的吸墨纸对应于越少的皮脂分泌)。

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本说明书中所公开和要求保护的所有皮肤活性成分、组合物或方法根据本公开不需要过度的实验即可实现和执行。尽管已经按照具体实施方案描述了本发明的皮肤活性成分、组合物或方法，但是对于本领域技术人员明显的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对所述皮肤活性成分、组合物或方法以及在本文所描述方法的步骤或步骤的顺序中实施变化。

Claims (69)

1.包含有效量的鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂或其提取物、和透明质酸的组合物在制备用于减少皮肤上皱纹的外观的制剂中的用途，其中所述印度没药树脂或其提取物包含油状树胶脂，其中所述组合物的局部施用在施用所述组合物后的180秒内减少所述皱纹的外观，并且其中所述组合物的局部施用刺激所述皮肤中的脂肪生成。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物的局部施用在施用所述组合物后的120秒内减少所述皱纹的外观。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的用途，其中，所述视黄醇和所述印度没药树脂是各自包封的。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的用途，其中，有效量的鸟氨酸、视黄醇、印度没药树脂和透明质酸为：

(a)0.001重量％至2重量％的鸟氨酸；

(b)0.001重量％至2重量％的视黄醇；

(c)0.001重量％至2重量％的印度没药树脂；和

(d)0.001重量％至2重量％的透明质酸。

5.根据权利要求4所述的用途，其中，有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂是：

(a)0.05重量％至0.2重量％的鸟氨酸；

(b)0.05重量％至1重量％的视黄醇；

(c)0.01重量％至0.05重量％的印度没药树脂；

(d)0.01重量％至0.05重量％的透明质酸。

6.根据权利要求4所述的用途，其中，所述组合物还包含皮肤病学上可接受的载剂，所述载剂包含：

(a)水；

(b)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；

(c)HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物；

(d)牛油果脂；

(e)丁二醇；

(f)甘油；

(g)鲸蜡硬脂醇；和

(h)C12-14链烷醇聚醚-12。

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述组合物包含皮肤病学上可接受的载剂，所述载剂包含：

(a)30重量％至40重量％的水；

(b)25重量％至35重量％的聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；

(c)7重量％至12重量％的HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物；

(d)5重量％至10重量％的牛油果脂；

(e)3重量％至7重量％的丁二醇；

(f)1重量％至3重量％的甘油；

(g)1重量％至3重量％的鲸蜡硬脂醇；和

(h)1重量％至3重量％的C12-14链烷醇聚醚-12。

8.根据权利要求6所述的用途，其中，所述组合物是水包硅酮乳液。

9.包含有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂的组合物在制备用于减少皮肤上皱纹的外观的制剂中的用途，其中所述组合物的局部施用减少所述皱纹的外观，其中所述印度没药树脂包含油状树胶脂。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述视黄醇和所述印度没药树脂是各自包封的。

11.根据权利要求9至10中任一项所述的用途，其中，所述组合物是乳液。

12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述乳液是水包油乳液或水包硅酮乳液。

13.根据权利要求11所述的用途，其中，所述乳液是油包水乳液或硅酮包水乳液。

14.根据权利要求11所述的用途，其中，所述组合物是乳霜或润肤露。

15.根据权利要求9所述的用途，其中，有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂是：

(a)0.001重量％至10重量％的鸟氨酸；

(b)0.001重量％至10重量％的视黄醇；和

(c)0.001重量％至10重量％的印度没药树脂。

16.根据权利要求15所述的用途，其中，有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂是：

(a)0.01重量％至5重量％的鸟氨酸；

(b)0.01重量％至5重量％的视黄醇；和

(c)0.01重量％至5重量％的印度没药树脂。

17.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物包含30重量％至40重量％的水和25重量％至35重量％的硅酮聚合物。

18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述硅酮聚合物是聚二甲基硅氧烷交联聚合物。

19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述聚二甲基硅氧烷交联聚合物是聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物。

20.根据权利要求18至19中任一项所述的用途，其中，所述组合物还包含：

(a)5重量％至15重量％的抗结剂或抗结剂的组合；和

(b)10重量％至20重量％的保湿剂或保湿剂的组合；和

(c)1重量％至10重量％的表面活性剂或表面活性剂的组合。

21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述抗结剂是HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物，所述保湿剂的组合包括牛油果脂、丁二醇和甘油，所述表面活性剂的组合包括鲸蜡硬脂醇和C12-14链烷醇聚醚-12。

22.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物还包含保湿剂、紫外吸收剂、抗氧化剂、结构化剂、乳化剂、增稠剂、或防腐剂、或所述成分种类的任意组合或全部。

23.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物还包含含硅酮的化合物、精油或其组合。

24.根据权利要求9所述的用途，其中，所述皱纹存在于面部皮肤、手臂皮肤、手部皮肤或颈部皮肤上。

25.根据权利要求24所述的用途，其中，所述皱纹存在于面部皮肤，且其中，所述面部皮肤是前额、脸颊、嘴唇或脸的眶周区域。

26.根据权利要求9所述的用途，其中，所述印度没药树脂是印度没药树脂提取物。

27.根据权利要求26所述的用途，其中，所述印度没药树脂提取物还包含透明质酸钠。

28.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物还包含腺苷或透明质酸钠或两者。

29.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物刺激所述皮肤中的脂肪生成。

30.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物不含油。

31.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物不含香料。

32.根据权利要求9所述的用途，其中，所述组合物被配制用于敏感皮肤。

33.一种局部皮肤用组合物，其包含对减少皮肤上皱纹的外观有效量的鸟氨酸、视黄醇、和印度没药树脂，其中所述组合物还包含皮肤病学上可接受的载剂，其中所述印度没药树脂包含油状树胶脂。

34.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述视黄醇和所述印度没药树脂是各自包封的。

35.根据权利要求33至34中任一项所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物是乳液。

36.根据权利要求35所述的局部皮肤用组合物，其中，所述乳液是水包油乳液或水包硅酮乳液。

37.根据权利要求35所述的局部皮肤用组合物，其中，所述乳液是油包水乳液或硅酮包水乳液。

38.根据权利要求35所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物是乳霜或润肤露。

39.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂是：

(a)0.001重量％至10重量％的鸟氨酸；

(b)0.001重量％至10重量％的视黄醇；和

(c)0.001重量％至10重量％的印度没药树脂。

40.根据权利要求39所述的局部皮肤用组合物，其中，有效量的鸟氨酸、视黄醇和印度没药树脂是：

(a)0.01重量％至5重量％的鸟氨酸；

(b)0.01重量％至5重量％的视黄醇；和

(c)0.01重量％至5重量％的印度没药树脂。

41.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述皮肤病学上可接受的载剂包含30重量％至40重量％的水和25重量％至35重量％的硅酮聚合物。

42.根据权利要求41所述的局部皮肤用组合物，其中，所述硅酮聚合物是聚二甲基硅氧烷交联聚合物。

43.根据权利要求42所述的局部皮肤用组合物，其中，所述聚二甲基硅氧烷交联聚合物是聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物。

44.根据权利要求41所述的局部皮肤用组合物，其中，所述皮肤病学上可接受的载剂还包含：

(a)5重量％至15重量％的抗结剂或抗结剂的组合；和

(b)10重量％至20重量％的保湿剂或保湿剂的组合；和

(c)1重量％至10重量％的表面活性剂或表面活性剂的组合。

45.根据权利要求44所述的局部皮肤用组合物，其中，所述抗结剂是HDI/三羟甲基己基内酯交联聚合物，所述保湿剂的组合包括牛油果脂、丁二醇和甘油，所述表面活性剂的组合包括鲸蜡硬脂醇和C12-14链烷醇聚醚-12。

46.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物还包含保湿剂、紫外吸收剂、抗氧化剂、结构化剂、乳化剂、增稠剂、或防腐剂、或所述成分种类的任意组合或全部。

47.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物还包含含硅酮的化合物、精油或其组合。

48.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述印度没药树脂是印度没药树脂提取物。

49.根据权利要求48所述的局部皮肤用组合物，其中，所述印度没药树脂提取物还包含透明质酸钠。

50.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物还包含腺苷或透明质酸钠或两者。

51.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物不含油。

52.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物不含香料。

53.根据权利要求33所述的局部皮肤用组合物，其中，所述组合物被配制用于敏感皮肤。

54.权利要求33所述的组合物在制备用于增加或刺激有此需要的皮肤中的脂肪生成的制剂中的用途，其中所述组合物的局部施用增加或刺激所述皮肤中的脂肪生成。

55.根据权利要求54所述的用途，其中，将所述组合物施用于皱纹。

56.权利要求33所述的组合物在制备用于处理或预防皮肤状况的制剂中的用途，其中所述组合物的局部施用处理所述皮肤状况。

57.根据权利要求56所述的用途，其中，所述皮肤状况是：红斑、敏感皮肤、瘙痒症、雀斑、蛛状血管病、老年斑、老年性紫癜、角化病、黄褐斑、结节、晒伤皮肤、银屑病、毛囊炎、酒渣鼻、痤疮、脓疱病、丹毒、红癣或湿疹。

58.根据权利要求56所述的用途，其中，所述皮肤状况是炎性皮肤状况。

59.根据权利要求56所述的用途，其中，所述皮肤状况是疹块。

60.根据权利要求56所述的用途，其中，所述皮肤状况是不均匀肤色。

61.根据权利要求60所述的用途，其中，所述皮肤状况是具有由于色素沉着过度导致的不均匀颜色的皮肤。

62.根据权利要求60所述的用途，其中，所述皮肤状况是具有由于黄褐斑、老年斑或雀斑导致的不均匀颜色的皮肤。

63.根据权利要求56所述的用途，其中，所述皮肤状况是色素沉着过度。

64.根据权利要求57所述的用途，其中，所述皮肤状况是黄褐斑。

65.权利要求33所述的组合物在制备用于使皮肤增光或增白的制剂中的用途，其中所述组合物的局部施用使皮肤增光或增白。

66.根据权利要求33所述的组合物在制备用于使皮肤增亮的制剂中的用途，其中所述组合物的局部施用使皮肤增亮。

67.根据权利要求65或66所述的用途，其中，将所述组合物施用于具有不均匀颜色的皮肤。

68.根据权利要求65或66所述的用途，其中，将所述组合物施用于色素沉着过度皮肤。

69.根据权利要求65或66所述的用途，其中，将所述组合物施用于黄褐斑皮肤、老年斑或雀斑。