CN105524124B - 一种n-乙酰氨基半乳糖的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰氨基半乳糖的合成方法。该方法是以N‑乙酰氨基葡萄糖作为原料,先后与醇和特戊酰氯酰氯缩合，后者经三氟甲磺酸酐反转再脱去保护基团而得到N‑乙酰氨基半乳糖。本方法反应条件温和，安全性好。在合成过程中不产生氯化铝或锌废水，产生的副产物可以回收利用，且不使用对环境有害的溶剂，对环境友好，因此适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种用于治疗低血压症的药物中间体的制备方法。
背景技术
现有技术中，N-乙酰氨基半乳糖的制备过程成本较高，不利于工业化生产，而且，现有技术中的合成手段产率较低，安全性也不佳。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、安全性好，并且适合工业化生产的N-乙酰氨基半乳糖的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的N-乙酰氨基半乳糖的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
(1)以N-乙酰氨基葡萄糖作为原料，以烷烃或苯类作为溶剂，在强酸的作用下与醇进行缩合，反应温度为60℃～150℃，反应结束后加入碱中和，浓缩，加入石油醚冷却析出固体，过滤得到中间体一；
(2)以卤代烃和吡啶作为溶剂，将上述中间体一与特戊酰氯在-20～10℃的温度下反应，缓慢升至室温至反应完毕。加溶剂稀释，洗去吡啶，旋干得到中间体二；
(3)以卤代烃和吡啶作为溶剂，将上述中间体二与三氟甲磺酸酐在-35～10℃的温度下反应，反应完毕后加水过夜回流。最后用酸洗去吡啶，旋干得到中间体三。
(4)将上述中间体三与一定浓度的盐酸混合，加热回流，反应结束后旋干水分。加入吡啶和乙酸酐，0～100℃反应过夜。反应完毕后淬灭，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取，旋干、结晶得到中间体四；
(5)将上述中间体四加入饱和脂肪醇ROH溶解，加碱在0～100℃温度下搅拌过夜。加酸中和，旋干，用有机溶剂结晶，得到产品N-乙酰氨基半乳糖。
本发明的合成路线如下:
所述的步骤(1)中溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯中的至少一种，溶剂与N-乙酰氨基葡萄糖的用量比为1～10ml：1g。
所述的步骤(1)中的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇中的一种，用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的1-20倍。
所述的步骤(1)中强酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸中的至少一种，用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的0.1-5倍。
所述的步骤(1)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、甲醇钠或碳酸钠中的至少一种，碱的用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的0.1-5倍。
所述的步骤(2)中卤代烃为为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的至少一种，卤代烃、吡啶与中间体一的用量比为2～15ml∶2～10ml∶1g。
所述的步骤(3)中卤代烃为为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的至少一种，卤代烃、吡啶与中间体二的用量比为2～15ml∶2～10ml∶1g。
所述的步骤(3)中的酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸中的至少一种，酸与中间体二的用量比为为2-15ml∶1g。
所述的步骤(5)中的饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，饱和脂肪醇ROH与中间体四用量比为2-20ml：1g。
所述的步骤(5)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种，碱的用量为中间体四摩尔量的0.1-5倍。
所述的步骤(5)中的重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯和乙醚中的一种或几种。
本发明提供的N-乙酰氨基半乳糖的制备方法是以N-乙酰氨基葡萄糖作为原料,在强酸的作用下与醇进行缩合得到中间体一，后者与特戊酰氯反应，得到中间体二，然后与三氟甲磺酸酐反应，反应完毕后水解得到中间体三，接着盐酸混合回流后旋干加入吡啶和乙酸酐反应得到中间体四，最后加碱反应，结晶，得到产品N-乙酰氨基半乳糖。
本发明相对于现有技术的有益效果是：由于本制备方法的反应时间短，反应条件温和，所以安全性好，而且操作过程简单，所获得的产物纯度高，生产成本低，因此适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的N-乙酰氨基半乳糖的制备方法进行详细说明。
实施例1：
a.中间体一的制备
在装有电动搅拌器、分水器和温度计的四口瓶中加入150g N-乙酰氨基葡萄糖(0.678mol)、盐酸10ml(0.12mol)、丁醇603g(8.14mol)、石油醚310ml，加热回流分水。反应完毕后加入氢氧化钠淬灭，旋蒸除去溶剂，加入1000ml石油醚打浆，冷至室温，抽滤、烘干得到中间体一120g，HPLC纯度为77％，收率为51％。
b.中间体二的制备
在装有电动搅拌器、干燥管和温度计的四口瓶中加入中间体一55.5g(0.2mol)，吡啶300ml，二氯乙烷1000ml，冷却至-20度，滴加特戊酰氯67.5g(0.56mol)，滴加完毕后关闭制冷，缓慢升至室温过夜。加入1000ml二氯乙烷稀释，加入1000ml 4N的盐酸洗去吡啶，加入750ml饱和碳酸氢钠洗，750ml饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，旋干得到棕黄色粘稠液体110g，HPLC纯度为73％，直接用于下一步。
c.中间体三的制备
在装有电动搅拌器、干燥管和温度计的四口瓶中加入中间体二226.5(0.456mol)，二氯乙烷1500ml，吡啶400ml，冷却至-35度，滴加三氟甲磺酸酐154.4g(0.547mol)，滴加完毕缓慢升至0度，继续反应一小时。加入350ml水，回流过夜。加入1000ml二氯乙烷稀释，加入750ml 4N盐酸，分液，再用750ml 2N盐酸洗1次，750ml饱和碳酸氢钠洗，700ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干得深棕黄粘稠半固体192g，HPLC纯度为63％，收率为75％。
d.中间体四的制备
在装有电动搅拌器和温度计的四口瓶中加入中间体三220g(按中间体一当量计算，0.456mol),6N盐酸1500ml，加热回流3小时，旋干，得到126g棕黑色固体。加入1000ml吡啶，1000ml乙酸酐，室温搅拌过夜。冰缓慢加入423ml甲醇淬灭，旋蒸浓缩，得到268g棕黑色半固体。加入1300ml水，800ml乙酸乙酯，搅拌分液，水相用500ml乙酸乙酯再萃取两次。合并有机相，750ml饱和碳酸氢钠水洗，750ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得97克淡棕红色固体。结晶提纯，得到82g白色固体，HPLC含量98％，得率45.3％(b、c、d三步总得率)。
e.N-乙酰氨基半乳糖的制备
在装有电动搅拌器和温度计的四口瓶中加入中间体四49g(0.126mol)，乙醇500ml，氢氧化钠2.0g(0.05mol)，室温搅拌过夜，加入17g烘干的树脂(0.15mol)，搅拌半小时后过滤，加入5.0g活性炭脱色，过滤旋干，得淡黄色固体27.7g。加入81ml乙醇回流全溶，加入243ml异丙醇醇，缓慢搅拌析晶，得到基本白色固体，11g。HPLC含量98.3％，得率39.3％。
实施例2：
a.中间体一的制备
在装有电动搅拌器、分水器和温度计的四口瓶中加入N-乙酰氨基葡萄糖100g(0.452mol)，701强酸树脂100g(0.82mol)，甲醇950ml(8.14mol)、加热回流。反应完毕后过滤，加入甲醇钠淬灭，旋蒸除去溶剂，烘干得到中间体一69.8g，HPLC纯度为73％，收率为65.6％。
b.中间体二的制备
在装有电动搅拌器、干燥管和温度计的四口瓶中加入中间体一20g(85mmol)，吡啶186ml，二氯甲烷100ml，冷却至0度，滴加特戊酰氯28.7g(238mol)，滴加完毕后关闭制冷，缓慢升至室温过夜。加入5000ml二氯甲烷稀释，加入700ml 4N的盐酸洗去吡啶，加入550ml饱和碳酸氢钠洗，550ml饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，旋干得到棕黄色粘稠液体34.8g，HPLC纯度为76％，直接用于下一步。
c.中间体三的制备
在装有电动搅拌器、干燥管和温度计的四口瓶中加入中间体二34.8克(85mmol)，二氯甲烷280ml，吡啶65ml，冷却至-15度，滴加三氟甲磺酸酐28.8g(102mmol)，滴加完毕缓慢升至0度，继续反应一小时。加入200ml水，回流过夜。加入500ml二氯甲烷稀释，加入250ml4N硫酸，分液，再用250ml 2N硫酸洗1次，250ml饱和碳酸氢钠洗，250ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干得深棕黄粘稠半固体26.9g，HPLC纯度为61％，收率为77％。
d.中间体四的制备
在装有电动搅拌器和温度计的四口瓶中加入中间体三220g(按中间体一当量计算，0.456mol),6N盐酸1500ml，加热回流3小时，旋干，得到121g棕黑色固体。加入1000ml吡啶，1000ml乙酸酐，室温搅拌过夜。冰缓慢加入600ml乙醇淬灭，旋蒸浓缩，得到255g棕黑色半固体。加入1300ml水，800ml乙酸乙酯，搅拌分液，水相用500ml乙酸乙酯再萃取两次。合并有机相，750ml饱和碳酸氢钠水洗，750ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得94克淡棕红色固体。结晶提纯，得到75g白色固体，HPLC含量98％，得率41.4％(b、c、d三步总得率)。
e.N-乙酰氨基半乳糖的制备
在装有电动搅拌器和温度计的四口瓶中加入中间体四49g(0.126mol)，甲醇500ml，甲醇钠2.6g(0.05mol)，室温搅拌过夜，加入17g烘干的树脂(0.15mol)，搅拌半小时后过滤，加入5.0g活性炭脱色，过滤旋干，得淡黄色固体27.7g。加入100ml乙醇回流全溶，缓慢搅拌析晶，得到基本白色固体，14g。HPLC含量98.1％，得率50.0％。
实施例3：
a.中间体一的制备
在装有电动搅拌器、分水器和温度计的四口瓶中加入N-乙酰氨基葡萄糖50g(226mmol)，对甲苯磺酸3.8g(20mmol)，苯甲醇244.4g(2.26mol)，甲苯600ml，回流分水，反应完毕后加入2.6g碳酸氢钠在30g，搅拌半小时，旋蒸浓缩，得312g棕褐色液体。加入1000ml甲叔醚，500ml石油醚，过夜打浆。抽滤，得240g凝胶状棕色固体，加入300ml乙醇结晶得27.7g灰白色固体，含量97.1％，得率37.7％。
b.中间体二的制备
在装有电动搅拌器、干燥管和温度计的四口瓶中加入加入中间体一8.1g(25mmol)，吡啶106ml，二氯甲烷45ml，冷却至-15度，特戊酰氯8.44g(70mmol)溶于10ml二氯甲烷缓慢滴加，滴完继续搅拌半小时，关闭制冷，搅拌过夜。加入190ml二氯甲烷稀释，加入150ml 3N的盐酸洗4次以除净吡啶，加入150ml饱和碳酸氢钠洗，150ml水洗至中性，无水硫酸镁干燥，旋干得到12.1g棕黄固体，含量71％，得率98.4％。
c.中间体三的制备
在装有电动搅拌器、干燥管和温度计的四口瓶中加入中间体二24.6g(50mmol)，二氯甲烷250ml，吡啶40ml，冷却至-15度，滴加三氟甲磺酸酐21.2g(75mmol)，约1小时滴完。滴加完毕缓慢升至0度，继续反应一小时。加入40ml水，搅拌半小时后，回流过夜。加入250ml二氯甲烷，加200ml水洗，300ml 2N盐酸洗2次，300ml饱和碳酸氢钠洗，300ml水洗，无水硫酸镁干燥，旋干得到深棕黄色固体24.0g，含量约76％，得率97.5％。
d.中间体四的制备
在装有电动搅拌器和温度计的四口瓶中加入中间体三235g(按中间体一当量计算，0.456mol),6N盐酸1500ml，加热回流3小时，旋干，得到129g棕黑色固体。加入1000ml吡啶，1000ml乙酸酐，室温搅拌过夜。冰缓慢加入423ml甲醇淬灭，旋蒸浓缩，得到281g棕黑色半固体。加入1300ml水，800ml乙酸乙酯，搅拌分液，水相用500ml乙酸乙酯再萃取两次。合并有机相，750ml饱和碳酸氢钠水洗，750ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得97克淡棕红色固体。结晶提纯，得到72g白色固体，HPLC含量98％，得率39.8％(b、c、d三步总得率)。
e.N-乙酰氨基半乳糖的制备
在装有电动搅拌器和温度计的四口瓶中加入中间体四55g(0.126mol)，丙醇500ml，碳酸钾6.9g(0.05mol)，室温搅拌过夜，加入17g烘干的树脂(0.15mol)，搅拌半小时后过滤，加入5.0g活性炭脱色，过滤旋干，得淡黄色固体26.1g。加入100ml叔丁醇回流全溶，缓慢搅拌析晶，得到白色固体，13g。HPLC含量98.5％，得率46.4％。
Claims (8)
1.一种N-乙酰氨基半乳糖的合成方法，其特征在于：所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
(1)以N-乙酰氨基葡萄糖作为原料，以烷烃或苯类作为溶剂，在强酸的作用下与醇进行缩合，反应温度为60℃～150℃，反应结束后加入碱中和，浓缩，加入石油醚冷却析出固体，过滤得到中间体一
(2)以卤代烃和吡啶作为溶剂，将上述中间体一与特戊酰氯在-20～10℃的温度下反应，缓慢升至室温至反应完毕，加溶剂稀释，洗去吡啶，旋干得到中间体二
(3)以卤代烃和吡啶作为溶剂，将上述中间体二与三氟甲磺酸酐在-35～10℃的温度下反应，反应完毕后加水过夜回流，最后用酸洗去吡啶，旋干得到中间体三
(4)将上述中间体三与一定浓度的盐酸混合，加热回流，反应结束后旋干水分，加入吡啶和乙酸酐，0～100℃反应过夜，反应完毕后淬灭，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取，旋干、结晶得到中间体四
(5)将上述中间体四加入饱和脂肪醇ROH溶解，加碱在0～100℃温度下搅拌过夜，加酸中和，旋干，用有机溶剂结晶，得到产品N-乙酰氨基半乳糖；
所述的步骤(1)中溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯中的至少一种，溶剂与N-乙酰氨基葡萄糖的用量比为1～10ml：1g；
所述的步骤(1)中的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇中的一种，用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的1-20倍；
所述的步骤(1)中强酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸、强酸性树脂中的至少一种，用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的0.1-5倍；
所述步骤(1)-步骤(4)中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯甲基中的一种；
所述的步骤(5)中的饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰氨基半乳糖中间体一的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、甲醇钠或碳酸钠中的至少一种，碱的用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的0.1-5倍。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(2)中卤代烃为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的至少一种，卤代烃、吡啶与中间体一的用量比为2～15ml∶2～10ml∶1g。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(3)中卤代烃为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的至少一种，卤代烃、吡啶与中间体二的用量比为2～15ml∶2～10ml∶1g。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(3)中的酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸中的至少一种，酸与中间体二的用量比为2-15ml∶1g。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(5)中的饱和脂肪醇ROH与中间体四用量比为2-20ml：1g。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(5)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种，碱的用量为中间体四摩尔量的0.1-5倍。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的步骤(5)中的重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯和乙醚中的一种或几种。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |