CN105503937A - 一种生产依折麦布中间体的固定床连续生产方法 - Google Patents
一种生产依折麦布中间体的固定床连续生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的连续生产方法，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原料，在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体。通过采用固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，并在固定床反应器中连续反应，降低了环境污染和对生产设备的要求，解决了催化剂的分离和回收问题，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。
Description
技术领域
本申请涉及一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
依折麦布片是一类新型降胆固醇药物，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间的相互作用少，安全性和耐受性良好。
依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，最早由先灵葆雅(Schering—Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发成功。2002年10月25日美国FDA批准上市，商品名为艾泽庭后在加拿大，日本，欧盟，中国等均已上市。在中国上市的商品名为益适纯剂型为片剂，规格：10mg/片，用于原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症的治疗。
依折麦布及其中间体的合成主要是以四氯化钛和异丙醇钛为催化剂的均相催化有机合成方法，其存在成本高、环境污染、对生产设备和原料含水量的要求高、难以连续反应、催化剂难以回收等问题。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的固定床连续生产方法，通过采用固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，并在固定床反应器中连续反应，降低了环境污染和对生产设备的要求，解决了催化剂的分离和回收问题，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。
本申请所述的依折麦布中间体，是通过以下步骤生产依折麦布工艺的中间体：
第一步：缩合反应
第二步：环合反应
第三步：水解反应
第四步：重结晶提纯
用有机溶解对水解反应后的粗品，进行重结晶提纯，得到高纯度的依折麦布。
本申请所述依折麦布中间体的制备方法，即为上述步骤中的第一步，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原料，在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体；
所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，结构式如式I所示：
所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺)甲基苯酚，结构式如式II所示：
所述依折麦布中间体是3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮，结构式如式III所示：
其中，R1选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：
其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。
优选地，式IV中的R11，R12，R13中至少有一个是甲基。进一步优选地，式IV中的R11，R12，R13均是甲基。
优选地，所述固体酸催化剂选自H-ZSM-5分子筛催化剂、Co-ZSM-5分子筛催化剂、SO4 2-/TiO2固体酸催化剂、AlCl3/SiO2催化剂中的至少一种。
优选地，所述H-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于30％。进一步优选地，所述H-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛的重量百分含量为50％～100％。
优选地，所述H-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。进一步优选地，所述H-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为25～50。
优选地，所述Co-ZSM-5分子筛催化剂中，Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于30％。进一步优选地，所述Co-ZSM-5分子筛催化剂中，Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量为50％～100％。
所述Co-ZSM-5分子筛由离子交换法或浸渍法得到。
优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为0.1～5wt％。进一步优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为0.5～2wt％。
优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。进一步优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为25～50。
优选地，所述在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为0.1～10h-1；进一步优选地，所述在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为1～3h-1。
优选地，所述固定床反应器由催化剂填充段内径为0.2～2cm的管式反应器组成；进一步优选地，所述固定床反应器由1个催化剂填充段内径为0.3～1cm的管式反应器组成，或者所述固定床反应器由2～100个催化剂填充段内径为0.3～1cm的管式反应器串联和/或并联组成。
优选地，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:1～3。进一步优选地，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:2～3。
所述原料中还含有有机胺、羟基保护剂和有机溶剂。本领域的技术人员，可以根据实际生产的需要以及具体工艺的需要，选择合适的有机胺、羟基保护剂和有机溶剂的加入量。优选地，原料中有机胺与化合物A的重量比例为0.2～1:1；羟基保护剂：(化合物A+化合物B)的摩尔比例为1～2:1；有机溶剂与化合物A的重量比例为4～10：1。进一步优选地，原料中有机胺与化合物A的重量比例为0.5～0.8:1；羟基保护剂：(化合物A+化合物B)的摩尔比例为1.2～1.6:1；有机溶剂与化合物A的质量比例为5～8：1。
优选地，所述有机胺选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、吗啉中的至少一种。
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
优选地，所述羟基保护剂选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种：
其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基；X选自卤族元素中的至少一种。进一步优选地，所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷。
优选地，所述原料与固体酸催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-20℃。进一步优选地，所述原料与固体酸催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-25℃。
作为一种优选的实施方式，所述依折麦布中间体的制备方法，至少包含以下步骤：
a)将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至-20℃以下，加入有机胺和羟基保护剂，得到原料；
b)-30℃～-20℃下，将步骤a)所得原料与固体酸催化剂接触反应后，加入酸溶液终止反应；
c)加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入析晶溶剂，析出晶体经干燥，即得所述依折麦布中间体。
优选地，步骤b)中酸溶液选自甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种。
优选地，步骤c)所述析晶溶剂由正庚烷和乙酸乙酯组成，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为2～3:1。
优选地，步骤c)中30～40℃加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，回流1～3小时后，于40～50℃加入析晶溶剂，搅拌不少于1小时后降温至10～20℃析晶，所得晶体经40～50℃鼓风干燥，即可得到所述依折麦布中间体。
本申请的有益效果包括但不限于：
(1)本申请所提供的方法，通过采用固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求。
(2)本申请所提供的方法，催化剂便于分离，并可以回收使用。
(3)本申请所提供的方法，采用固体催化剂，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。
(4)本申请所提供的方法，采用固定床反应器，能够连续大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例1催化剂的制备
CAT-1的制备：
称取10g的ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝25)加入500mL浓度为2mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，进行离子交换。反复交换三次后，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，于550℃下焙烧4小时，所得H-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-1。
CAT-2的制备：
称取10g的ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝30)加入500mL浓度为2mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，进行离子交换。反复交换三次后，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，于550℃下焙烧4小时，所得H-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-2。
CAT-3的制备(浸渍法)：
称取10g的钠型ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝30)加入500mL浓度为1mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，反复交换三次，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，将所得固体样品采用等体积浸渍法，于醋酸钴溶液中浸渍4h，经110℃烘干16h，于550℃下焙烧4小时，制备得到钴元素的重量百分含量为0.1wt％的Co-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-3。
CAT-4的制备：
取10g硫酸钛加入四口烧瓶中，加入500mL去离子水溶解后，加入1g乙二醇单甲醚，剧烈搅拌下快速加热回流，恒沸至水解平衡后，滴加饱和碳酸氢铵溶液至体系pH值至7，停止加热，冷却至室温后，离心分离固体并用去离子水洗涤三遍后，于100℃下烘干，所得固体加入200mL的1mol/L硫酸溶液中，浸泡14h，离心分离得到固体样品，于80℃下烘干、500℃下焙烧3h，即得SO4 2-/TiO2固体酸催化剂，记为CAT-4。
CAT-5的制备：
将γ-Al2O3于500℃下焙烧2小时后，保持体系温度500℃，通入CCl4蒸气，与γ-Al2O3反应生成AlCl3蒸气，生成的AlCl3蒸气由氮气携带，200℃下与经过500℃下焙烧2小时的载体SiO2(比表面积300m2/g，孔容0.9mL/g)接触3h。用氮气吹扫1h，冷却至室温后即得AlCl3/SiO2催化剂，记为CAT-5。
实施例2固定床反应器进行反应
反应原料
按照表1的配比，分别将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至-20℃以下，加入有机胺和羟基保护剂，得到的反应原料如表1所示。
表1反应原料
注*：A为化合物A；B为化合物B。
固定床反应器
催化剂1#～催化剂5#经压片、破碎、整粒至0.15mm～0.18mm，分别用于反应1#～反应5#。反应1#采用单管式反应器，内径1cm，通过壳程换热，可以控制反应温度在-30℃，试验中催化剂床层温度梯度小于3℃。反应2#～反应5#采用多管式反应器，其中反应2#为2个管式反应器串联，将催化剂反应分成两段进行，以更好的控制床层温度，反应2#试验中催化剂床层温度梯度小于2℃。反应3#中，将2个管式反应器串联作为1组，再采用5组并联的方式，组成列管反应器。反应4#和反应5#为并联式列管反应器，采用列管反应器可以更好的控制床层温度，反应3#～反应5#的试验中催化剂床层温度梯度小于1℃。
反应1#～反应5#的反应器和反应条件见表2所示。
表2
注*：质量空速WHSV
反应
在表2对应的反应条件下，将原料通入反应器中，与催化剂接触反应。反应1#～反应5#反应后加入表3中的酸溶液以终止反应。加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入表3中的析晶溶剂，析出晶体经45℃鼓风干燥，即得所述依折麦布中间体。
表3
注*：质量空速WHSV
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种依折麦布中间体的连续生产方法，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原料，在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体；
所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，结构式如式I所示：
所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺)甲基苯酚，结构式如式II所示：
所述依折麦布中间体是3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮，结构式如式III所示：
其中，R1选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：
其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为0.1～10h-1；优选地，所述在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为1～3h-1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固定床反应器由催化剂填充段内径为0.2～2cm的管式反应器组成；优选地，所述固定床反应器由1个催化剂填充段内径为0.3～1cm的管式反应器组成，或者所述固定床反应器由2～100个催化剂填充段内径为0.3～1cm的管式反应器串联和/或并联组成。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV中的R11，R12，R13中至少有一个是甲基；优选地，式IV中的R11，R12，R13均是甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:1～3；优选地，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:2～3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中含有有机胺、羟基保护剂和有机溶剂；所述有机胺选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、吗啉中的至少一种；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种；
所述羟基保护剂选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种：
其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基；X选自卤族元素中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料与H-ZSM-5分子筛催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-20℃；优选地，所述原料与H-ZSM-5分子筛催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-25℃。
8.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，至少包含以下步骤：
a)将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至-20℃以下，加入有机胺和羟基保护剂，得到原料；
b)-30℃～-20℃下，将步骤a)所得原料与H-ZSM-5分子筛催化剂接触反应后，加入酸溶液终止反应；
c)加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入析晶溶剂，析出晶体经干燥，即得所述依折麦布中间体。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤b)中酸溶液选自甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种；步骤c)所述析晶溶剂由正庚烷和乙酸乙酯组成，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为2～3:1。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤c)中30～40℃加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，回流1～3小时后，于40～50℃加入析晶溶剂，搅拌不少于1小时后降温至10～20℃析晶，所得晶体经40～50℃鼓风干燥，即可得到所述依折麦布中间体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 037010 first pharmaceutical Park, Datong economic and Technological Development Zone, Shanxi Applicant after: Shanxi Powerdone Pharmaceutics Co., Ltd. Address before: 037010 first pharmaceutical Park, Datong economic and Technological Development Zone, Shanxi Applicant before: Shanxi Powerdone Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |