CN105503673A - 一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备手性亚砜的方法，具体是在混合溶剂中，底物为硫醚，以手性四齿有机配体和金属锰化合物原位生成的络合物为催化剂，过氧化氢的水溶液为氧源，加入有机酸添加剂，进行不对称氧化反应，获得手性亚砜其中R4、R5分别选自C6-12的芳基、C6-12的芳基甲基、或C1-6烷基中的一种或两种以上；其中，C6-12芳基或C6-12的芳基甲基的芳基上不带有取代基或者是芳基上带有1-5个取代基，取代基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5的烷氧基羰基、硝基或-CN中的一种或两种以上；C1-6烷基上不带有取代基或者是带有1-6个取代基，取代基为卤素、硝基、羟基或-CN中的一种或两种以上。本发明方法具有反应更加温和、溶剂更加绿色、产品易分离、高转化率和对应选择性高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种不对称氧化硫醚制备手性亚砜的方法。
背景技术
光学纯的亚砜是一种重要的手性辅剂，广泛应用于不对称合成中，如不对称Michael加成反应，羰基的还原反应以及Diels-Alder反应等。同时光学纯的亚砜也是许多药物的活性基团，它们在合成具有生物活性化合物方面的应用也十分广泛，如一些在市场上热销药物莫达非尼、舒林达克和埃索拉唑等。在过去的几十年中，研究者们在发展各种制备光学纯亚砜的方法方面做出了很大的努力，主要有生物方法和化学方法。生物亚砜化方法包括酶、微生物等制备手性亚砜，具有底物专一性、高效、绿色等优点，但生物酶或微生物因稳定性差、价格高、以及底物范围比较窄等方面的不足，其应用受到限制。化学方法分为手性辅剂诱导、拆分和不对称催化氧化等方法，迄今为止，其中硫醚的不对称氧化是制备手性亚砜最具有实用性的方法。1984年，Kagan使用改良的Sharpless环氧化催化剂首次实现了硫醚的不对称氧化(Synthesis,1984,325-326；TetrahedronLetters,1984,25,1049-1052)，之后，研究者们对这一领域进行了广泛深入的研究，开发了一系列基于金属钛，钒，铝，铁，铜等催化体系(Tanaka,T.；Saito,B.；Katsuki,T.TetrahedronLett.2002,43,3259；Bolm,C.；Bienewald,F.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996,34,2640；Egami,H.；Katsuki,T.J.Am.Chem.Soc.2007,129,8940；O’Mahony,G.E.；Ford,A.；Maguire,A.R.J.Org.Chem.2012,77,3288；Matsumoto,K.；Yamaguchi,T.；Katsuki,T.Chem.Commun.2008,1704.)，并且实现了一些简单的底物如芳基烷基硫醚的转化，但是对于环、大位阻或长链类硫醚这些具有挑战的底物的进展却很缓慢，直到最近，受金属卟啉的启发，Gao使用一种手性四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的络合物为催化剂，双氧水为氧化剂，成功实现了大位阻、长链或者支链类具有挑战的底物的转化(Dai,W.；Li,J.；Chen,B.；Li,G.；Lv,Y.；Wang,L.；Gao,S.Org.Lett.2013,15,5658)，然而，该催化体系是在非环境友好的溶剂二氯甲烷中进行，且需要使用大大过量的双氧水，并且产物中含有大量的砜类副产，给产品的分离和纯化带来了很大的困难。这些问题的存在大大增加了手性亚砜的合成成本，限制了硫醚不对称氧化反应的工业生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效，环境友好，反应条件温和且产品易分离纯化的催化硫醚不对称氧化反应合成手性亚砜的新方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案：
在混合溶剂中，底物为硫醚，以手性四齿有机配体和金属锰化合物原位生成的络合物为催化剂，过氧化氢的水溶液为氧源，加入有机酸添加剂，进行不对称氧化反应，得到手性亚砜。
本发明所述的混合溶剂为异丙醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇和乙腈中的两种，任意二者体积比为5:1～1:20；
优选为乙腈和异丙醇的混合溶剂，乙腈和异丙醇体积比为1:2。
本发明所述的有机酸添加剂为2,2-二甲基丁酸、环己基甲酸、金刚烷甲酸、异戊酸、2-乙基丁酸或2-乙基己酸中的一种或两种以上，优选为金刚烷甲酸。
本发明所述氧源采用的是过氧化氢水溶液，过氧化氢的质量浓度为15wt％～70wt％；过氧化氢的质量浓度优选为30wt％～50wt％。
本发明所述锰化合物为三氟甲磺酸锰[Mn(OTf)2]；
所述的手性四齿有机配体是手性四齿氮有机配体，具有如下结构，
其中R1、R2、R3、R4分别为氢、烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基中的一种或两种以上，
烷基分子式为CnH2n+1，n＝1-5的整数；
芳基烷基分子式为C6H5CnH2n+1,n＝1-5的整数；
烷氧基分子式为OCnH2n+1,n＝1-5的整数；
其中R1、R2、R3可相同或不同；X为O、S或N。
手性四齿有机配体与锰化合物的摩尔比为1:1；
手性四齿有机配体与底物硫醚的摩尔比为1:2000～1:10，优选1:200～1:50；
过氧化氢水溶液中的过氧化氢与底物硫醚的摩尔比为1:1～2:1，优选为1.2:1；
底物硫醚与有机酸添加剂的摩尔比为1:10～1000:1，优选1:1～10:1。
反应时间为0.1-5.0h,优选时间为1-2h；
反应温度为-50℃～30℃，反应温度优选为-30～0℃。
所述硫醚为R4-S-R5，其中R4、R5分别选自C6-12的芳基、C6-12的芳基甲基、或C1-6烷基中的一种或两种以上；
C6-12芳基或C6-12的芳基甲基的芳基上不带有取代基或者是芳基上带有1-5个取代基，取代基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5的烷氧基羰基、硝基或-CN中的一种或两种以上；
C1-6烷基上不带有取代基或者是带有1-6个取代基，取代基为卤素、硝基、羟基或-CN中的一种或两种以上。
获得的产物手性亚砜为其中R4、R5分别选自C6-12的芳基、C6-12的芳基甲基、或C1-6烷基中的一种或两种以上；
C6-12芳基或C6-12的芳基甲基的芳基上不带有取代基或者是芳基上带有1-5个取代基，取代基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5的烷氧基羰基、硝基或-CN中的一种或两种以上；
C1-6烷基上不带有取代基或者是带有1-6个取代基，取代基为卤素、硝基、羟基或-CN中的一种或两种以上。
由于上述技术的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.使用的反应溶剂更加绿色；
2.催化剂和过氧化氢的用量减少，生产成本大大降低；
3.硫醚的转化率高，对映选择性好，反应条件温和。
本发明成功实现了硫醚到手性亚砜的转化，且收率与立体选择性较高，并且具有清洁，反应条件温和，高转化率和对映选择性。具有工业前景。
具体实施方式
下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当作本发明范围限制。
实施例1
反应条件的考察
在一反应瓶中加入Mn(OTf)2(2.0mg,0.0042mmol)，配体(0.0042mmol)和乙腈(0.5mL)，此反应混合物在室温下搅拌6h。然后依次加入异丙醇(1mL)，苯甲硫醚(52.0mg,0.42mmol)和羧酸添加剂(0.42mmol)，降低反应温度至-10℃，快速滴加50％的双氧水(34.3mg,0.51mmol)，维持此温度反应2h，反应结束，加入饱和NaHCO3溶液(1mL)，乙酸乙酯萃取(10mLx3),减压浓缩，柱层析分离的产品。
以苯基甲基硫醚为模型底物对反应条件进行优化，结果如下表。
在实施例中手性四齿有机配体是手性四齿氮有机配体，具体为如下结构式，
表1.有机酸添加剂种类和用量考察
结论：通过对酸添加剂的考察，我们发现随着羧酸立体位阻的增加，亚砜产率和立体选择性都会有所增加，当使用含氮杂环羧烟酸时，亚砜的产率和立体选择性都急剧下降，可能是由于含氮羧酸容易与金属活性中心配位，阻止硫醚与金属活性中心接触，另外使用手性羧酸，并不能提高亚砜的产率和立体选择性，因此我们最终确定金刚烷甲酸为最佳酸添加剂，其与底物的比例为1:5。
表2.溶剂考察
结论：当使用单一溶剂时，由于质子性溶剂能够将反应生成的亚砜从金属活性中心置换下来，防止亚砜进一步生成砜副产物，所以质子性溶剂的结果明显好于非质子性溶剂，使用混合溶剂时，亚砜的产率和立体选择性进一步提高，其中混合溶剂乙腈和异丙醇，体积比为1:2时，能得到最佳结果。
表3.有机配体的考察
结论：溶剂为乙腈和异丙醇、体积比为1：2的混合溶剂，过氧化氢与底物硫醚的摩尔比为1.1：1～1.2：1，反应温度为–20℃时结果最好，不同结构的手性四齿氮有机配体的反应结果不同，L2的结果好于其他配体。
2a为无色油状液体,硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝20：80(体积比))(88％收率，90％ee)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(1H,dd,J8.1,0.9),7.42(1H,t,J7.6),7.36(1H,d,J8.3),7.31(1H,s),7.23(1H,d,J2.3),6.87(1H,d,J8.3),6.40(1H,d,J9.8),5.66(1H,d,J9.8),1.48(3H,s)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ153.17(s),141.47(s),134.46(s),131.68(s),129.29(s),127.24(s),125.58(s),122.93(s),122.01(s),117.20(s),77.50(dd,J62.4,30.4),28.71(s)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
实施例2手性配体L2-Mn(OTf)2催化硫醚不对称氧化反应
在一反应瓶中加入Mn(OTf)2(1.0mg,0.0021mmol)，配体L2(0.75mg,0.0021mmol)和乙腈(0.5mL)，此反应混合物在室温下搅拌6h。然后依次加入异丙醇(1mL)，硫醚底物(0.42mmol)和金刚烷甲酸(15mg，0.084mmol)，降低反应温度至-20摄氏度，快速滴加50％的双氧水(34.3mg,0.51mmol)，维持此温度反应2h，反应结束，加入饱和NaHCO3溶液(1mL)，乙酸乙酯萃取(10mLx3),减压浓缩，柱层析分离的产品。
部分产物的表征数据如下：
2b为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(94％收率,95％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(m,1H),7.41(m,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),2.79(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,132.5,130.3,128.7,125.9,42.2；MS(EI)m/z174.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2c为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(90％收率,98％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.46(m,3H),2.72(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ148.5,136.3,131.8,131.2,124.2,122.2,44.6；MS(EI)m/z174.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝95:5(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2d为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(90％收率,90％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),2.68(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δδ144.9,137.8,130.2,125.5,44.6；MS(EI)m/z174.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2e为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(93％收率,94％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.35(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),2.80(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ133.5,132.8,129.3,126.3,119.0,42.5；MS(EI)m/z220.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2f为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(92％收率,94％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(m,1H),2.71(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ134.7,131.4,127.1,124.2,122.7,44.6；MS(EI)m/z220.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2g为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(91％收率,90％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),2.68(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ145.5,133.1,126.0,125.7,44.6；MS(EI)m/z220.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2h为黄色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(92％收率,95％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,1H),7.50(m,1H),7.40(m,1H),7.18–7.08(m,1H),2.84(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ157.5(d,J＝247.5Hz),132.7,132.6,125.4,115.8,115.6,42.1；MS(EI)m/z158.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2i为黄色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝50：50(体积比))(90％收率,90％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.55–7.37(m,1H),7.19(m,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(s,3H),2.77(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ154.8,133.2,131.9,124.6,121.7,110.6,55.7,41.2；MS(EI)m/z170.1(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2k为黄色油状液体,硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝5：95(体积比))(88％收率,87％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(m,2H),7.47(m,3H),4.34(s,1H),4.10(m,1H),3.96–3.84(m,1H),3.05(m,1H),2.96–2.86(m,1H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ143.6,131.8,130.0,124.6,60.1,56.8；MS(EI)m/z170.2(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2l为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝50：50(体积比))(89％收率,95％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(m,2H),7.60(m,3H),2.79(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,134.5,133.0,129.6,128.5,128.1,127.8,127.4,124.1,119.5,43.8；MS(EI)m/z190.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2m为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(92％收率,97％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝0.9Hz,1H),7.46(m,3H),2.93(m,1H),2.83–2.66(m,1H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ145.6,135.6,131.1,130.3,124.3,122.3,50.3,5.8；MS(EI)m/z188.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2n为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(92％收率,92％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.42(m,2H),3.13(m,1H),2.86(m,1H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ141.0,131.9,130.1,130.0,127.7,126.6,47.1,5.7；MS(EI)m/z188.0(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2o为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(87％收率,95％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.41(m,2H),3.08(m,1H),2.78(m,1H),1.94–1.84(m,1H),1.68–1.33(m,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ142.0,131.8,130.0,129.7,127.8,126.2,54.2,24.1,21.8,13.6；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC10H14ClOS[M+H]+217.0454,found217.0455；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2p为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(88％收率,95％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.41(m,2H),3.07(m,1H),2.77(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.71–1.58(m,1H),1.54–1.29(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ142.0,131.8,130.0,129.7,127.8,126.1,54.5,30.6,22.2,21.8,13.8；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC11H16ClOS[M+H]+231.0610,found231.0626；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝85:15(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2q为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(95％收率,94％ee)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(m,2H),7.36(m,1H),3.13(m,1H),2.85(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,133.0,132.1,128.2,127.0,118.8,47.4,5.8；MS(EI)m/z233.9(M+)；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝85:15(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2r为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(95％收率,94％ee)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(m,2H),7.36(m,1H),3.10(m,1H),2.76(m,1H),1.90(m,1H),1.69–1.57(m,1H),1.56–1.39(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,132.9,132.1,128.4,126.6,118.7,54.6,24.2,21.8,13.7；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC10H14BrOS[M+H]+260.9949,found260.9941；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2s为无色油状液体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(92％收率,91％ee)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.66–7.47(m,2H),7.36(m,1H),3.09(m,1H),2.84–2.65(m,1H),1.91(m,1H),1.74–1.60(m,1H),1.54–1.30(m,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,132.9,132.1,128.4,126.6,118.7,54.8,30.6,22.3,22.0,13.8；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC11H16BrOS[M+H]+277.0085,found277.0080；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝70:30(体积比),流速:0.5mL/min,波长：220nm)。
2t为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(90％收率,98％ee)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.35(m,4H),7.29–7.22(m,4H),7.01–6.91(m,2H),4.08(d,J＝12.6Hz,1H),3.98(d,J＝12.6Hz,1H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ131.7,130.9,129.4,129.0,128.8,125.0,64.2；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC13H13OS[M+H]+217.0687,found217.0684；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:1.0mL/min,波长：220nm)。
2u为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(90％收率,99％ee)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(m,1H),7.33(m,2H),7.25(d,J＝7.8,1H),7.23(d,J＝7.8,1H),7.20(m,1H),7.15–7.05(m,1H),6.96(m,2H),4.07(d,J＝12.5Hz,1H),3.98(d,J＝12.5Hz,1H),2.05(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ136.1,131.5,130.9,130.7,129.0,128.8,127.7,124.8,62.9,18.6；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC14H15OS[M+H]+231.0844,found231.0844；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:1.0mL/min,波长：220nm)。
2v为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(91％收率,92％ee)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.20(m,5H),7.20–7.11(m,2H),6.98(dd,J＝7.7,1.4Hz,2H),4.06(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(d,J＝12.6Hz,1H),2.32(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ139.6,132.5,131.0,129.2,129.0,128.8,125.3,122.1,64.3,21.9；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC14H15OS[M+H]+231.0847,found231.0844；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:1.0mL/min,波长：220nm)。
2w为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(90％收率,98％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,5H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,2H),4.08(d,J＝12.5Hz,1H),3.95(d,J＝12.5Hz,1H),2.38(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ130.9,130.1,129.2,129.0,128.8,125.1,64.3,22.0；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC14H15OS[M+H]+231.0847,found231.0844；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:1.0mL/min,波长：220nm)。
2x为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(95％收率,>99％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.43(m,1H),7.38(m,2H),7.32(m,1H),7.28–7.22(m,3H),7.05(dd,J＝7.7,1.2Hz,2H),4.29(d,J＝13.1Hz,1H),4.03(d,J＝13.1Hz,1H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ140.8,131.9,130.4,130.1,129.4,129.3,128.3,127.6,126.8,59.7；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC13H12ClOS[M+H]+251.0297,found251.0293；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:1.0mL/min,波长：220nm)。
2y为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(93％收率,93％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.40(m,1H),7.37–7.25(m,5H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.04–6.92(m,2H),4.10(d,J＝12.6Hz,1H),4.00(d,J＝12.6Hz,1H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,135.3,131.3,130.4,130.0,128.7,128.6,128.5,124.5,122.5,63.6；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC13H12ClOS[M+H]+251.0297,found251.0299；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOD-H,流动相：正己烷/异丙醇＝95:5(体积比),流速:0.7mL/min,波长：220nm)。
2z为白色固体,硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝20：80(体积比))(94％收率,>99％ee).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.40–7.21(m,5H),7.07(m,2H),4.30(d,J＝13.1Hz,1H),4.04(d,J＝13.1Hz,1H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ142.5,132.6,132.2,130.4,129.4,128.9,128.8,128.1,127.2,118.8,59.9；HRMS(ESI-TOF)m/zcalcdforC13H12BrOS[M+H]+296.9772,found296.9774；ee值由手性高效液相测得(色谱柱：DAICELOB-H,流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比),流速:0.7mL/min,波长：220nm)。
Claims (9)
1.一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜的方法，其特征在于，在混合溶剂中，底物为硫醚，以手性四齿有机配体和金属锰化合物原位生成的络合物为催化剂，过氧化氢的水溶液为氧源，加入有机酸添加剂，进行不对称氧化反应，得到手性亚砜。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：混合溶剂为异丙醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇和乙腈中的两种，任意二者体积比为5:1～1:20；
优选为乙腈和异丙醇的混合溶剂，乙腈和异丙醇体积比为1:2。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机酸添加剂为2,2-二甲基丁酸、环己基甲酸、金刚烷甲酸、异戊酸、2-乙基丁酸或2-乙基己酸中的一种或两种以上，优选为金刚烷甲酸。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧源采用的是过氧化氢水溶液，过氧化氢的质量浓度为15wt％～70wt％；过氧化氢的质量浓度优选为30wt％～50wt％。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：锰化合物为三氟甲磺酸锰[Mn(OTf)2]；
所述的手性四齿有机配体是手性四齿氮有机配体，具有如下结构，
其中R1、R2、R3、R4分别为氢、烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基中的一种或两种以上，
烷基分子式为CnH2n+1，n＝1-5的整数；
芳基烷基分子式为C6H5CnH2n+1,n＝1-5的整数；
烷氧基分子式为OCnH2n+1,n＝1-5的整数；
其中R1、R2、R3可相同或不同；X为O、S或N。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，
手性四齿有机配体与锰化合物的摩尔比为1:1；
手性四齿有机配体与底物硫醚的摩尔比为1:2000～1:10，优选1:200～1:50；
过氧化氢水溶液中的过氧化氢与底物硫醚的摩尔比为1:1～2:1，优选为1.2:1；
底物硫醚与有机酸添加剂的摩尔比为1:10～1000:1，优选1:1～10:1。
7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
反应时间为0.1-5.0h,优选时间为1-2h；
反应温度为-50℃～30℃，反应温度优选为-30～0℃。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述硫醚为R4-S-R5，其中R4、R5分别选自C6-12的芳基、C6-12的芳基甲基、或C1-6烷基中的一种或两种以上；
C6-12芳基或C6-12的芳基甲基的芳基上不带有取代基或者是芳基上带有1-5个取代基，取代基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5的烷氧基羰基、硝基或-CN中的一种或两种以上；
C1-6烷基上不带有取代基或者是带有1-6个取代基，取代基为卤素、硝基、羟基或-CN中的一种或两种以上。
9.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
获得的产物手性亚砜为其中R4、R5分别选自C6-12的芳基、C6-12的芳基甲基、或C1-6烷基中的一种或两种以上；
C6-12芳基或C6-12的芳基甲基的芳基上不带有取代基或者是芳基上带有1-5个取代基，取代基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5的烷氧基羰基、硝基或-CN中的一种或两种以上；
C1-6烷基上不带有取代基或者是带有1-6个取代基，取代基为卤素、硝基、羟基或-CN中的一种或两种以上。
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