CN102245594A - 富含对映体的质子泵抑制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有富含对映体形式的质子泵抑制剂的典型结构的化合物的制备方法，通过在对映选择性氧化步骤中使用特定金属催化剂进行。还公开了有用的进一步的方法和纯中间体和随后的终产物。

Description

富含对映体的质子泵抑制剂的制备方法
发明领域
本发明涉及制备富含对映体的奥美拉唑和其他相关质子泵抑制剂的新工业化应用方法。该方法包括借助于通过旋光salen或salan型配体的金属配合物催化的氧原子供体对相应硫化物进行不对称氧化。
发明背景
Figure BDA0000067808260000011
属于式1化合物组的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类和类似物是质子泵抑制剂(PPI)，它们广泛用于治疗胃食管反流病(GERD)和其他与酸相关的疾病。已知用于临床实践的第一种质子泵抑制剂的通用名称为奥美拉唑。在化学上，它是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑并且首次公开在EP 0005129中。其他结构相关的质子泵抑制剂是雷贝拉唑或雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、来明拉唑和替那拉唑。吡啶基甲基-亚磺酰基苯并咪唑类和类似物属于一组手性亚砜类。这些化合物的立体化学结构影响其理化特性。因此，认为通常称作埃索美拉唑(1a)的奥美拉唑S-对映体具有改善的药代动力学特性，从而得到改进的治疗特性，如较低程度的个体间差异(WO 94/27988)。埃索美拉唑镁、其通用名称为双(5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)镁是众所周知的胃质子泵抑制剂并且自2001年以来可购自AstraZeneca，商标名称为NEXIUMTM。
由于一些对映体纯化合物的有利理化特性，所以对其制备的简便和工业化应用方法存在巨大需求。可以通过拆分技术或不对称合成得到对映体纯化合物。现有技术中存在拆分不同取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类的方法，描述在DE 4035455和WO 94/27988中。公开的方法包括合成步骤，其中由相应取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类的外消旋体合成非对映体混合物。接下来对非对映体的分离包括复杂的分离步骤并且产生大量的废物。
对映选择性磺化氧化的最有效方法之一是改进的Sharpless方法，由Kagan研发(Pitchen，P.；Deshmukh，M.；Dunach，E.；Kagan，H.B.J.Am.Chem.Soc.1984，106，8188)。Kagan方案适合于制备富含对映体的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类，尤其是埃索美拉唑，其公开在专利WO 96/02535中。硫化物的氧化在含有氧化剂-氢过氧化物衍生物、优选过氧化氢枯烯的有机溶剂中、在二乙基酒石酸钛催化剂的存在下且任选在碱的存在下进行。催化剂的量接近等摩尔并且该方法无法使用便利的过氧化氢充分进行。专利申请US2003/0171591描述了改进的所述方法。另一种类似方法(WO2004/052882)描述了使用手性锆或铪与酒石酸酯类或酰胺类的配合物作为催化剂的不对称磺化氧化。
专利申请WO 03/089408公开了使用包含复合了手性S-(+)-或R-(-)-甲基扁桃酸盐配体的钛或钒的不对称氧化。一般反应条件与WO 96/02535专利类似；优选使用过氧化氢枯烯在有机溶剂中、在碱的存在下进行氧化。此外，主要缺陷无法得到解决。
专利申请WO 2004/087702描述了使用氧化剂(通常是H2O2或H2O2·脲配合物水溶液)、在基于钨或钒的催化剂与手性氨基醇类的存在下制备砜类的对映选择性方法(由吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类或吡啶基甲基亚磺酰基咪唑并吡啶类)。该方法有效地制备替那拉唑的对映体，同时令人意外地发现较不适合于制备埃索美拉唑。
通过对映选择性氧化得到对映体纯吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类、尤其是埃索美拉唑的其他方法描述在如下文献中：
显示包含复合了单配位基配体的Ti或V的催化剂的应用的IN2003MU00503(摘要)；
使用包含手性Ti异丙氧化物和酒石酸盐配合物的催化剂的WO2008018091；
显示应用了包含Ti醇盐和手性二齿乙二醇配合物的催化剂的CN1810803A(摘要)；
使用V醇盐和手性配体的催化剂的WO 2007088559；
显示应用了包含Ti或Zr醇盐和手性β-氨基酸的催化剂的CN101012141A(摘要)；和
显示应用了包含酒石酸盐和V醇盐的催化剂的CN 1995037A(摘要)。
包含称作salen配体(式2)的希夫碱配体的用于不对称氧化的手性催化剂首次公开在E.N.Jacobsen和合作者的专利申请WO 91/14694中并且公布在Journal of Organic Chemistry 1991，56，2296中。
基于mangan-salen配合物(参见式2)的Jacobsen-型催化剂目前通常用于不对称环氧化。然而，其在硫化物对映选择性氧化成砜类中的应用较少研究。前手性硫化物的不对称氧化的首次公开公布在专利申请WO93/03838、Tetrahedron Letters 1992，33，7111和Chem.Lett.1995，335中。该方法的第一次实际应用是阿莫非尼的制备(Tetrahedron：Asymmetry2007，18，2959)。全部公布的方法都集中于芳基甲基硫化物。无一方法描述了前手性硫化物的氧化，其中取代的芳族或杂芳族环位于硫原子的两侧，因为它位于不同质子泵抑制剂的分子结构中。
Figure BDA0000067808260000031
使用式3的钒-salan配合物对芳基甲基硫化物进行的另一种磺化氧化也是已知的(Journal of Organic Chemistry 2004，69，8500)。然而，salan配体的锰配合物的合成及其在不对称氧化中的用途是未知的。
Figure BDA0000067808260000041
对质子泵抑制剂的有效制备方法仍然存在需求。
发明概述：
本发明提供了由相应式4的硫化物化合物制备式1化合物的方法：
Figure BDA0000067808260000042
其中：
-S＊表示手性硫原子；
-环A表示任选具有1-4个取代基的苯或吡啶环，所述取代基例如卤化物、氰基、硝基、选自C1-C6的任选取代的烷基、芳基、羟基、OR5或C(O)R5或COOR5，其中R5选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-X表示氮原子或C-Y，其中Y是NH2、含N杂环或NR6R7，其中R6或R7独立地选自氢原子、C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环，或Y是C(O)R8，其中R8选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-R1表示氢原子或选自C1-C6烷基、C(O)R9或COOR9；R9选自C1-C6烷基；
-R2、R3、R4可以是氢原子或选自C1-C6烷基、OR10、COOR10；R10选自C1-C6烷基或芳基；
该方法在溶剂中通过对映选择性氧化、使用氧原子供体，在金属配合物的存在下进行，所述金属配合物由旋光配体制备，其选自：
salen-型复合配体，
salan-型复合配体和
具有二配位基、三配位基四配位基的偶氮甲碱或氢化偶氮甲碱基的复合配体；
和金属前体。
Salen-型复合配体优选由下式5进行定义：
Figure BDA0000067808260000051
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-环B和C表示不同或相同、取代或未取代的芳族或杂芳族单环或多环部分；
-Ra、Rb、Rc、Rd表示取代基，其可以选自氢原子，烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-或叔丁基，芳基，其中任选取代基可以彼此连接成3-6个原子的烃链，其中取代基独立地带有杂原子。烷基取代基可以以这种方式连接，使得它们彼此在上述举出的“化合物”中成反式。
Salan-型复合配体优选由下式6进行定义：
Figure BDA0000067808260000061
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-环B和C表示不同或相同、取代或未取代的芳族或杂芳族单环或多环部分；
-Ra、Rb、Rc、Rd表示取代基，其可以选自氢原子，烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-或叔丁基，芳基，其中任选取代基可以彼此连接成3-6个原子的烃链，其中取代基独立地带有杂原子。烷基取代基可以以这种方式连接，使得它们彼此在上述举出的“化合物”中成反式。
与salen-型或salan-型复合配体类似的复合配体(有时本文称作“类似复合配体”)各自具有二配位基、三配位基四配位基的偶氮甲碱或氢化偶氮甲碱基(还原形式)，这些复合配体优选由下式7和8进行定义：
Figure BDA0000067808260000062
其中：
-Y是就偶氮甲碱而言的CRIIIRIV取代基或氢化偶氮甲碱复合配体或大环配体，例如咕啉化合物和紫菜碱化合物，
或
-Y就二肟、乙二肟、水杨醛肟配体是OH取代基；
-RI、RII、RIII、RIV表示具有至少一个手性中心的不同取代基。它们可以选自氢原子，烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-或叔丁基，芳基，其中任选取代基可以彼此连接成3-6个原子的烃链，其中取代基独立地带有杂原子。烷基取代基可以这种方式连接，使得它们彼此在上述举出的“化合物”中成反式。
这种“类似复合配体”的实例包括、但不限于二肟化合物、乙二肟化合物和水杨醛肟化合物，特别是衍生自1，2-二胺类的那些；大环配体，例如咕啉化合物和紫菜碱化合物等。就这种类型的复合配体而言，术语“化合物”意指取代或未取代的化合物，其包含至少一个手性中心。取代基可以选自氢原子，烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-或叔丁基、芳基，其中取代基可以彼此连接成3-6个原子的烃链，其中取代基独立地带有杂原子。烷基取代基可以这种方式连接，使得它们彼此在上述举出的“化合物”中成反式。
用于形成金属配合物的金属前体的金属优选是过渡金属。过渡金属元素意指元素周期表中所示的过渡元素，具体地是第4周期的Sc-Cu，第5周期的Y-Ag，第6周期的La-Au等。过渡金属元素尤其可以选自已知典型地催化氧化反应的那些。过渡金属元素更优选自Mn、Cu、Co、V、Ti、Fe、Cr和Ru。该金属最优选Mn。
所用的其他优选的金属配合物在适合溶剂中制备且基于过渡金属和手性配体，尤其关注式9的那些
MLqXrL’v(Sv)s
9
其中：
-M表示过渡金属，选自Mn、Cu、Co、V、Ti、Fe、Cr和Ru，其中M优选是Mn；
-L表示式10的旋光化合物
Figure BDA0000067808260000081
其中：
·C＊表示不对称碳原子；
·R1’和R4’相同且选自第一组或第二组，其中第一组选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基，第二组选自芳基、仲或叔烷基和带有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，以这种方式使得R1’和R4’彼此成反式；
·R2’和R3’相同且选自所述第二组，条件是R1’和R4’选自所述第一组；或选自所述第一组，条件是R1’和R4’选自所述第二组；
·X1和X3独立地选自芳基、伯、仲或叔烷基和杂原子；
·X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选带有杂原子的烷基；
·节段P-Q表示C＝N或CH-NH；
其中配位原子上的一个或多个氢原子任选因与中心金属原子M配位被除去；
-X是阴离子，其任选存在以平衡金属氧化态且选自无机离子，例如卤离子(例如氯离子)、PF6 -、BF4 -、SbF6 -或烷酸盐离子例如乙酸盐、卤代烷酸盐例如三氟乙酸盐或卤代烷磺酸盐例如三氟甲磺酸盐，且优选氯离子；
-L’表示共-配体，其选自化合物，例如含N杂环(例如咪唑、N-甲基咪唑)、给电子化合物(例如吡啶N-氧化物衍生物)、胺类及其盐、手性胺类(例如chinconine、chinconidine)、铵盐(例如羧酸铵、苯甲酸盐、碳酸氢盐)且优选乙酸铵；
-Sv表示配体分子，例如H2O、MeOH、EtOH、胺、1，2-二胺、酮例如丙酮；
-q是1-2之间变化的整数，r、v和s是0-2之间变化的整数。
手性配体L尤其选自如下所定义的式10a或10b，即式10a的salen-型配体
Figure BDA0000067808260000091
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-R1’和R4’相同且选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基，或第二组的芳基、仲或叔烷基和带有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，以这种方式使得R1’和R4’彼此成反式；
-R2’和R3’相同且选自所述第二组，条件是R1’和R4’选自所述第一组；或选自所述第一组，条件是R1’和R4’选自所述第二组；
-X1和X3独立地选自芳基、伯、仲或叔烷基和杂原子；
-X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选带有杂原子的烷基；
或式10b的salan-型配体：
Figure BDA0000067808260000092
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-R1’和R4’相同且选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基，或第二组的芳基、仲或叔烷基和带有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，以这种方式使得R1’和R4’彼此成反式；
-R2’和R3’相同且选自所述第二组，条件是R1’和R4’选自所述第一组；或选自所述第一组，条件是R1’和R4’选自所述第二组；
-X1和X3独立地选自芳基、伯、仲或叔烷基和杂原子；
-X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选带有杂原子的烷基。
根据在金属配合物中催化反应的一般知识，改变配体的绝对构型导致形成产物相反的对映体，配体的绝对构型可以根据形成的期望的对映体(R或S)选择。
本发明还提供了质子泵抑制剂的制备方法，包括：进行上述定义的过程，得到式1的化合物；和提供得到的药学可接受形式的式1的产物。这种提供可以优选通过转化成盐形式表示，即基本上照此已知的步骤。药学可接受的盐可以选自碱金属盐例如钠或钾、碱土金属盐例如钙、镁或锶或铵盐。
本发明还提供了通过对映选择性氧化、使用金属催化剂的基本上不含金属催化剂衍生的金属得到的式1的化合物：
Figure BDA0000067808260000101
其中S＊、环A、X和R1-R4如权利要求1所定义。
本文所用的术语“基本上不含”可以指完全不含根据化合物合成已经避免的金属催化剂衍生的金属，例如完全不含任一Ti(IV)、V、Zr(IV)和Hf(IV)金属且甚至低于检测限，因为不使用这些金属。本文所用的术语“低于检测限”典型地意指如下的原子吸收分光光度法(AAS)-可测定水平，例如低于约10ppm。或者就实际用于金属催化的氧化的金属情况而言，术语“基本上不含”可以仅指痕量或至多属于根据EMEA指导原则有关规格限度金属催化剂或金属试剂残留限制可接受的限制或根据USP综合章节有关无机杂质：重金属可接受的限制内的每日药物剂型的用量。根据管理部门规则的这种最大极限是口服非膳食摄取许可的每日接受量(PDE)。因此，就金属催化剂衍生的实际上已经用于化合物合成的实例而言，期望的选择的数值上限最大分别为2.5mg/天Mn(EMEA指导原则)、最大2500μg/天Cu(EMEA指导原则)、最大1000μg/天Co(USP)、最大300μg/天V(EMEA指导原则)、最大13mg/天Fe(EMEA指导原则)、最大250μg/天Cr(EMEA指导原则)和最大100μg/天Ru(USP)。
因此，可以关注式1化合物的适合的剂型，其满足如相应金属所确定的最大PDE水平。该剂型可以包括有关药物包装或包装插页的说明，相应地带有有关相应使用单一剂型的数量、同时仍然保持在上述举出的每种金属的PDE水平内的指示。
根据特别优选的实施方案，术语“基本上不含”可以指仅Mn作为衍生自对映选择性氧化存在，而其他金属仍然可以衍生自其他方法步骤，例如转化成化合物1的期望的盐或在最终药物组合物中包含期望的赋形剂。
因此，根据一个具体的实施方案，在Mn用于对映选择性氧化步骤的情况中，本发明提供了药物剂型，其中锰(Mn)以可检测到的水平存在，但可以限于可耐受的范围，例如由可接受的PDE水平确定的每日剂量，即最大为2.5mg/天，优选最大0.5mg/天，特别是最大0.1mg/天，其中药物剂型包含式1的化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂。药物剂型可以作为单一单位或多单位形成用于医疗应用，同时可以观察到指示的Mn PDE水平。
本发明还提供了药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含作为活性成分的式1的质子泵抑制剂，该方法包括下列步骤：
a)通过对映选择性氧化、使用金属催化剂提供富含对映体的质子泵抑制剂，其中提供的质子泵抑制剂基本上不含金属催化剂衍生的金属；
b)任选将步骤a)得到的产物转化成药学可接受的盐；和
c)将由此提供的质子泵抑制剂与至少一种药学可接受的赋形剂混合。
本发明还提供了药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含作为活性成分的式1所定义的质子泵抑制剂，该方法包括下列步骤：
a)进行如本文公开的式1的化合物的制备方法；
b)任选将制备的式1的质子泵抑制剂得到的产物转化成药学可接受的盐；和
c)将由此提供的式1的质子泵抑制剂与至少一种药学可接受的赋形剂混合。
步骤a)和/或步骤b)提供的质子泵抑制剂可以归因于使用对映选择性氧化的金属催化剂合成途径。例如，这可以基于杂质特性、携带原料、试剂(例如配体)、残留溶剂且尤其是残留催化剂测定。因此，步骤a)和/或b)的中间体产物可以分别定义为如上述所定义的“完全不含”(当不使用不期望的金属时)或“基本上不含”(当使用期望的金属时)。特别是就使用金属而言，例如Mn，仅可能存在充分耐受的痕量。由此可以对最终药物组合物的每日剂量确保上述对相应金属举出的最大PDE水平。当然，最终药物制剂可以包含药学可接受的金属或衍生自非金属催化剂来源的金属。
本发明的药物组合物和剂型适合于口服和胃肠外施用。最适合的施用途径和根据本发明奥美拉唑钠的治疗或预防剂量等级在任意指定情况中均取决于所治疗或预防的疾病的性质和严重性。剂量和剂量频率还可以根据个体患者的年龄、体重和响应的不同而改变。一般而言，活性成分的适合剂量属于每日10mg-80mg、优选20-40mg总每日剂量的范围。剂型包括胶囊、片剂、分散液、溶液、混悬液、乳剂、凝胶、散剂。特定的剂型以注射和输注制备的干粉为代表。适合的药学可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的且相应地可以用于本发明的药物组合物和剂型。
本发明一般利用由如下成分制备的金属配合物：(i)旋光配体，其选自salen-型复合配体、salan-型复合配体和具有二配位基、三配位基或四配位基偶氮甲碱或氢化偶氮甲碱基团的复合配体；和(ii)用于制备质子泵抑制剂的金属前体。该金属前体可以包含任意的上述举出的过渡金属。
此外，本发明一般在对映选择性氧化步骤中利用包含Mn的手性催化剂化合物，以得到上述定义的式1的质子泵抑制剂。对映选择性氧化步骤中的催化剂化合物可以仅包含Mn作为金属；如果需要，则可以不含其他迄今为止使用的用于对映选择性氧化的过渡金属以得到质子泵抑制剂，例如不含Ti、V、Hf和Zr。
本发明还提供了可通过上述定义的方法得到的药物组合物，其包含作为活性成分的质子泵抑制剂和至少一种药学可接受的赋形剂。
根据本发明的优选实施方案，质子泵抑制剂选自奥美拉唑、雷贝拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、来明拉唑和替那拉唑及其药学可接受的盐，优选其富含对映体的形式。最优选的质子泵抑制剂是富含对映体的奥美拉唑。
本文公开的药物组合物和药物剂型可以用作预防和/或治疗胃肠道炎症疾病或病症的药物。
本发明的有利和优选实施方案的描述
下文中通过参照有利和优选的实施方案进一步详细描述本发明，然而，提供它们仅用于示例目的，不应将其视为以任何方式限定本发明。
本发明涉及在对映选择性氧化步骤中使用特定手性金属催化剂制备具有富含对映体形式的质子泵抑制剂为典型的结构的化合物的方法。尽管一些结构特性以质子泵抑制剂为典型，但是仍然精心选择手性金属催化剂，并且令人意外地提供了用量明显受限的金属催化剂，其显著地产生了经济效益，并实现中间体和最终质子泵抑制剂API产物纯度。另一个优点在于可以更自由地选择金属催化剂的金属。这使得能够在对映选择性氧化步骤中使用无毒性的金属或低毒性的金属。就氧化效率与低毒性之间的平衡方面的选择优选自Mn、Cu、Co、V、Ti、Fe、Cr和Ru。令人意外地，药物应用可充分接受的作为用于金属催化剂的金属的Mn的选择提供了极佳效果。
特别地，本发明公开了由式4的相应硫化物制备富含对映体的奥美拉唑和其他相关式1质子泵抑制剂的新工业化适用方法：
Figure BDA0000067808260000141
其中
-S＊表示手性硫原子；
-环A表示任选具有1-4个取代基的苯或吡啶环，例如卤化物、氰基、硝基、选自任选取代的C1-C6烷基、芳基、羟基、OR5或C(O)R5或COOR5，其中R5选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-X表示氮原子或C-Y，其中Y是NH2、含N杂环或NR6R7，其中R6或R7独立地选自氢原子、C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环，或Y是C(O)R8，其中R8选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-R1表示氢原子或选自C1-C6烷基、C(O)R9或COOR9；R9选自C1-C6烷基；
-R2、R3、R4可以是氢原子或选自C1-C6烷基、OR10、COOR10；R10选自C1-C6烷基或芳基；
该制备方法在溶剂中通过对映选择性氧化、使用氧原子供体，在由旋光配体和如本文公开的金属前体制备的特定金属配合物的存在下进行。如果需要，则可以任选将得到的式1产物转化成药学可接受的盐。
本发明由此允许以有利和有效的一步不对称氧化制备富含对映体的质子泵抑制剂。
优选式4的化合物选自奥美拉唑、雷贝拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、来明拉唑和替那拉唑的质子泵抑制剂的硫化物前体，最优选自奥美拉唑的硫化物前体。
氧化过程在有机溶剂或水或其混合物中、在-40℃-40℃温度范围进行1小时-48小时反应时间。
在适合溶剂中制备用于所述对映选择性氧化的金属配合物并且基于金属，特别是过渡金属和手性配体。式9的金属化合物尤其是有效的，
MLqXrL’v(Sv)s
9
其中：
-M表示选自Mn、Cu、Co、V、Ti、Fe、Cr、Ru的过渡金属，优选Mn；
-L表示如下所定义的式10a或10b的旋光化合物，其中配位原子上的一些氢原子任选因与中心金属原子配位而被除去；
-X是任选存在以平衡金属氧化态的阴离子并且选自无机离子例如卤离子(例如氯离子)、PF6 -、BF4 -、SbF6 -或烷酸盐例如乙酸盐、卤代烷酸盐例如三氟乙酸盐或卤代烷磺酸盐例如三氟甲磺酸盐，优选氯离子；
-L’表示共-配体，其选自这样的化合物，例如含N杂环(例如咪唑、N-甲基咪唑)、给电子化合物(例如吡啶N-氧化物衍生物)、胺类及其盐、手性胺类(例如chinconine、chinconidine)、铵盐(例如羧酸铵、苯甲酸盐、碳酸氢盐)，优选乙酸铵；
-Sv表示配体分子，例如H2O、MeOH、EtOH、胺、1，2-二胺、酮例如丙酮；
-q是1-2之间改变的整数，r、v和s是0-2之间变化的整数。
金属配合物可以用作优选的配合物或在原位制备。
由于在金属配合物催化的反应中，手性配体的绝对构型通常导致形成相反的产物对映体，所以可以根据所形成的期望对映体的不同相应地选择配体的绝对构型。
在本发明的一个优选的实施方案中，手性配体L选自式10a的salen-型配体
Figure BDA0000067808260000161
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-R1’和R4’相同且选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基或第二组的芳基、仲或叔烷基和带有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，按照这种方式，R1’和R4’彼此呈反式；
-R2’和R3’相同且选自所述第二组，条件是R1’和R4’选自所述第一组；或选自所述第一组，条件是R1’和R4’选自所述第二组；
-X1和X3独立地选自芳基、伯、仲或叔烷基和杂原子；
-X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选带有杂原子的烷基。
所用特别优选的salen-型金属催化剂具有如下所示式2a的特定结构：
所述催化剂2a是商购的且优选作为形成的配合物使用。
在本发明另一个优选的实施方案中，手性配体L选自式10b的salan-型配体：
Figure BDA0000067808260000171
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-R1’和R4’相同且选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基或第二组的芳基、仲或叔烷基和带有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，按照这种方式，R1’和R4’彼此呈反式；
-R2’和R3’相同且选自所述第二组，条件是R1’和R4’选自所述第一组；或选自所述第一组，条件是R1’和R4’选自所述第二组；
-X1和X3独立地选自芳基、伯、仲或叔烷基和杂原子；
-X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选带有杂原子的烷基。
式10b的Salan型配体不是商购的，但由相应式10a的salenes通过还原制备。特别优选的salan-型配体是式10c的化合物：
Figure BDA0000067808260000172
可以通过用适合的金属盐处理式10a或10b的适合手性配体溶液制备衍生自式10a的salen-型配体或式10b的salan型配体的所述金属配合物，所述适合的金属盐例如金属乙酸盐、金属卤化物、金属三氟甲磺酸盐或乙酰丙酮盐。优选使用乙酰丙酮盐，例如乙酰丙酮Mn(III)、乙酰丙酮V(IV)O、乙酰丙酮Cu(II)或乙酰丙酮Fe(III)。或者，为了制备锰配合物，优选使用乙酸Mn(II)四水合物。该反应适合于在极性有机溶剂优选醇(例如甲醇、乙醇)中、在环境温度或较高温度下进行。任选将碱金属盐例如LiCl、LiBr、NaCl加入到反应混合物中。然后将该化合物搅拌1-24小时，优选2-10小时，在该反应混合物中形成所述金属配合物。
形成的金属配合物可以作为原位形成的配合物在相同或不同溶剂中或作为分离的固体-形成的配合物用于进一步对映选择性氧化。
金属配合物可以通过添加水沉淀且通过过滤分离。或者，可以通过用有机溶剂萃取分离形成的金属配合物且通过添加烷沉淀。所述有机溶剂选自芳族有机溶剂(例如甲苯、苯、氯苯、二甲苯)、卤代烷类(例如二氯甲烷、氯仿)或乙酸酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)，优选使用甲苯或二氯甲烷，且更优选使用甲苯。所述烷选自戊烷、己烷、庚烷或环烷类例如环己烷，优选使用庚烷或己烷。
在本发明的式4的质子泵抑制剂的硫化物前体的对映选择性氧化反应中，使用适合的氧化剂，包括、但不限于：过氧化氢；过氧化氢/脲复合物；有机过氧化物，例如过氧化氢枯烯和叔丁基过氧化氢；过氧酸例如间-氯过苯甲酸或次氯酸钠；优选过氧化氢溶液或过氧化氢/脲复合物。在最优选的方式中，使用30％过氧化氢溶液进行氧化。优选将氧化剂以相对于式4的化合物而言过量加入到反应混合物中，例如至少10mol当量的量。为了达到更好的对映体过量，在几小时内(3-8h)缓慢添加氧化剂是有利的。
为了完成制备式1的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类的不对称氧化，令人意外的是，本文公开的低量金属催化剂用于得到令人满意的效果。本文公开的特定金属催化剂的应用能够调节催化剂的范围在0.01-0.1mol当量、最优选0.02-0.05当量/mol当量式4的化合物。通过特定金属催化剂能够实现的低催化剂用量特别有价值和有益。它确保了药物的安全性，因为在药物活性成分中非生理学金属阳离子的量可以得到有效控制和限制。
限制金属催化剂与式4的化合物的摩尔比使得特别在使用式9的催化剂的情况中切实可行。在最优选的实施例中，式2a的锰手性催化剂或与配体10c的类似配合物的量在0.01-0.1mol当量、最优选0.02-0.05当量/式4化合物的范围。如下实施例中典型的金属催化剂例如salen锰催化剂(MLqXrL’v(Sv)s，M是Mn，X是卤素，L是10a，q、r是1，y、s是0或任选)或salan锰催化剂(MLqXrL’v(Sv)s，M是Mn，X是卤素，L是10b，q、r是1，y、s是0或任选)不会显著影响磺化氧化的对映选择性。
可以在有机溶剂中在-40℃-40℃温度下进行对映选择性氧化过程。首先，可以制备起始的式4的吡啶基甲硫基-苯并咪唑化合物和金属催化剂在适合溶剂中的溶液。用于反应的适合的溶剂是有机溶剂、水或其混合物。所述有机溶剂选自腈类(例如乙腈、丙腈)、醇类(例如乙醇、甲醇)、酮类(例如丙酮)、氯化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)和芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)。优选的溶剂混合物是乙腈-二氯甲烷和乙腈-水。然后将该反应混合物冷却至-20--5℃，优选至-10℃。然后可以加入氧化剂，优选在延长添加期限内并且以相对于起始化合物4过量滴加。适合的延长添加期限是1-48小时，优选2-15小时，最优选约3小时。优选使用的适合摩尔过量是至少10mol当量的量。在完成添加氧化剂后，可以进一步搅拌该反应混合物，例如再搅拌4-10小时，适合的是8小时。在该反应混合物中形成式1的富含对映体的质子泵抑制剂。可以再通过本领域公知的典型分离和纯化方法分离它们；这种方法是提取、浓缩、结晶、色谱或其组合。
优选以如下方式分离产物。通过添加还原试剂使反应停止，所述还原试剂选自硫代硫酸钠、低亚硫酸钠或亚硫酸钠的水溶液。优选使用亚硫酸钠。在优选的方式中，在不超过15℃的温度下将冷反应混合物加入到冷还原剂溶液中。然后可以用有机溶剂将反应混合物萃取两次。用于所述萃取的适合的有机溶剂是有机酯类，例如乙酸酯类，优选乙酸乙酯，或氯化有机溶剂，优选二氯甲烷。弃去水相，用无水Na2SO4干燥有机相。然后蒸发溶剂，将油状残余物与NaOH水溶液一起研磨，用甲苯/乙腈混合物9∶1萃取。弃去有机相，用1M HCl将水相的pH调节至9.4。用有机溶剂萃取得到的混合物，例如脂族酯，最优选乙酸乙酯。弃去水相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。将油状残余物溶于异辛烷，然后蒸发溶剂。得到的产物为易碎的泡沫形式。
令人意外地，使用具有二配位基、三配位基或四配位基偶氮甲碱或氢化偶氮甲碱基团的salen-型、salan-型或类似金属配合物催化剂作为配体、优选使用旋光salen 10a或salan 10b型配体的所述氧化过程、然后进行所述分离产生令人满意的化学收率和对映体过量的亚砜产物，不过，起始前手性硫化物4包含相差无几大小的杂芳基取代基，且该取代基可以与金属配位。可以预期这些起始硫化物的特征对金属催化剂催化的对映选择性反应而言特别不需要，并且可以预期它可以区别地干扰催化剂的功能，导致较少的不对称诱导。与这种在先的预期相反且甚至更令人意外地，在与预先公开的二乙基酒石酸-钛、锆和铪催化的氧化过程相比时，远低量的手性催化剂可以用于得到令人满意的效果。此外，加入的催化剂的量对得到的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类1的富含对映体的形式的对映体过量没有影响，并且得到的结果可再现。实际切实可行制备的少量金属可以有效地被除去以达到显著的药物质量。为了进一步提高化学收率和不对称氧化过程的对映体过量，进行催化剂结构的细调。经证实在所述对映选择性磺化氧化过程中，salan配体10b形成的配合物甚至比salen配体10a配合物形成更好的催化剂。在优选的实施方案中，过氧化氢用作氧化剂，使得本发明从环境观点来看是有利的。尤其是当使用公开的锰催化剂时，使得有利的效果切实可行。
因此，令人意外地发现，salen-型、salan-型或类似类型金属配合物催化剂作为催化剂在前手性硫化物氧化中的应用，所述催化剂如上述所公开的制备，其中取代的芳族或杂芳族环位于硫原子两侧，且其中可能存在潜在地影响结构基团-因为涉及不同质子泵抑制剂的分子结构-令人意外地遇到能够使用低廉过氧化氢和使用尤其是低于等摩尔比的用量的金属催化剂的问题，而对对映体纯度没有可辨认或较大的有害效应(正如根据对映体过量ee所测定的)。
这些通过本发明方法切实可行构成的总体有益效果不仅显著地促成了更低廉、更有益于环境的手段以提供富含对映体的质子泵抑制剂。它们还显著地构成了产物，即式1的化合物，由此具有用于随后加工的有意义的结果，和由此在转化成相应盐形式时包括在药物制剂中的活性药物成分的终产物。不受任何理论约束，可以认为用于本发明对映体富集的方式、程度和衍生自催化剂的有限金属的时限对实现极高纯度、尤其是就不期望的金属杂质而言是重要的。首先，如果需要，认为用于得到式1的质子泵抑制剂的对映体富集反应的催化剂所需的上述金属、特别是钛(IV)(参见WO96/02535和US 2003/0171591A1)、钒和锆(IV)或铪(IV)(参见WO2004/052882)可以被消除，因为本发明的方法有效地与其他金属一起起作用，包括充分可接受的锰(Mn)。
第二，当任意类型的有用金属的金属催化剂的量根据本发明基本上可以减少而不影响对映体过量时，更好地确保了除去任意剩余的催化剂衍生的金属。一般而言，实际用于反应的金属催化剂越高，则随后全部除去剩余催化剂衍生的金属的机会越少。此外，因为催化剂衍生的金属与式1形式的产物之间的相互作用可能很强，所以可能存在不可避免的携带污染和由此不可避免的随后成盐步骤中加工的中毒。作为结果和另外的最终结果的时间相关性，可优选低量催化剂和任选进一步通过适当选择用于催化剂的金属实现的催化剂衍生的金属的必要的自由度和更优选的完全自由度在催化反应后和成盐反应前时特别有意义，然后将期望形式的富含对映体的质子泵抑制剂、尤其是药学可接受的盐(令人作为碱金属盐，例如钠或钾，碱土金属盐，例如钙、镁或铵盐)包含入药物制剂。
本文所用的术语“基本上不合催化剂衍生的金属”应指控制其量为如上述所定义的“基本上不含”。然而，术语“不含”可以包括存在至少最低可检测到痕量的相应金属杂质，显示是否是通过金属催化进行合成和该金属用于催化剂，但相应于上述对特定有用金属所示的每日剂量形式仍然达到PDE水平。优选得到的式1的产物和最终的期望的药学可接受的盐的追踪产物(例如钠、钾、镁等)可以是完全游离的，甚至低于检测限，因为如果需要，本发明可以完全避免上述使用的更临界催化剂衍生的金属的应用、特别是钛(IV)且尤其是锆(IV)或铪(IV)。可通过本发明得到的优选的中间体和药物产品可以定义为包含至少可检测量的或痕量的衍生自对映选择性氧化的Mn。可以将最大Mn极限控制在2.5mg/天以下的PDE剂量水平。
通过下列实施例示例本发明，但决不限定本发明：
分析方法
通过HPLC分析、根据下列方法测定化学纯度和硫化物/亚砜/砜之比：Symmetry C8(3.5μm，100x4.6mm)柱，流速：1.2ml/min；检测：UV(280nm)；注射体积：50μl，T＝30℃；洗脱剂A：磷酸缓冲液/MeCN 82/18(v/v)，洗脱剂B：磷酸缓冲液/MeCN 35/65(v/v)(磷酸缓冲液：NaH2PO4xH2O(0.725g)和Na2HPO4(4.472g)溶于水(1l)，然后用1l水稀释250ml制备的溶液)：
  t   ％A   ％B
  0   100   0
  5   100   0
  6   90   50
  15   90   10
  30   20   80
  35   20   80
  36   100   0
  46   100   0
根据下列方法通过HPLC分析测定对映体纯度：Chiral Pack AD-H(5μm，250x4，6mm)柱；洗脱剂：正-己烷/乙醇/甲醇40/55/5(v/v/v)；流速：1.0ml/min；检测：UV(300nm)；注射体积：20μl；T＝30℃。
实施例1-18
使用形成的(salen)金属配合物制备富含对映体的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(1a)：
一般方法：将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)和(salen)锰配合物2a-e溶于乙腈。调整反应温度，然后滴加30％H2O2水溶液，将该混合物搅拌几小时。然后将该反应混合物分批转入冷(0℃)10％Na2SO3水溶液，再搅拌15min。用二氯甲烷萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到油状残余物，通过手性和非手性HPLC分析方法进行分析。
一般地，使用0.5-6mmol规模的原料4a在乙腈(在10mL MeCN中1mmol 4a)中进行试验。在具体的实例中，加入的试剂的量、温度和反应时间如表1-3所示。此外，结果如表1-3中所示。
表1(实施例1-12)。4a的对映选择性氧化[a]
Figure BDA0000067808260000231
[a]用0.5-6mmol规模的4a在MeCN(在10mL MeCN中1mmol 4a)中进行试验1-11。
[b]试验12：使用30mmol的4a。
表2(实施例13-15)[a]
Figure BDA0000067808260000241
[a]用0.5-1mmol规模的4a在MeCN(在10mL MeCN中1mmol 4a)中进行试验13-15
[b]反应在EtCN而不是MeCN中进行。
表3(实施例16-18)。4a的对映选择性氧化[a]。
Figure BDA0000067808260000251
[a]用0.5-1mmol规模的4a在MeCN(在10mL MeCN中1mmol 4a)中进行试验。
实施例19
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(19.74g，60mmol)和(R，R)-(-)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基锰(III)氯化物2a(0.953g，2.5mol％)溶于乙腈(900ml)。将该反应混合物冷却至-10℃，在3小时内滴加30％H2O2水溶液(275ml，45mol当量)。将该反应混合物再搅拌8小时。HPLC分析显示形成40％的具有56％对映体过量(S-富含)的亚砜。然后向该反应混合物中缓慢加入10％Na2SO3水溶液(2l)，用EtOAc(2x2l)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相。将浓缩的油状残余物再溶于0.1M NaOH(2l)，用甲苯/乙腈(9∶1，2x750ml)萃取。向水相中加入1M HCl水溶液，直到pH 9.4为止，用EtOAc(1l)萃取。用Na2SO4干燥EtOAc相，蒸发溶剂，得到油状残余物。添加异辛烷(100ml)且然后蒸发后，得到8.9g化合物1a，为具有45％ee(S-富含)的易碎的泡沫，纯度为90％(包含3％的砜)，正如通过HPLC分析测定的。
实施例20
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.987g，3mmol)和(R，R)-(-)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(2a)(0.143g，7.5mol％)溶于乙腈(45ml)。将该反应混合物冷却至-10℃，在6小时内滴加30％H2O2水溶液(13.8ml，45mol当量)。将该反应混合物再搅拌2小时。然后将冷反应混合物逐步转入冷(0℃)15％Na2SO3水溶液，再搅拌15min。将混合物的pH调节至9，过滤出沉淀的盐。用二氯甲烷(2x75ml)萃取滤液，用Na2SO4干燥合并的有机相。蒸发溶剂，得到1.15g油状残余物，其包含62％的具有55％ee(S-富含)的亚砜1a和5％的砜。将该残余物溶于甲苯/乙腈混合物(8∶2，100ml)，用0.1M NaOH(3x50ml)萃取。向水相中加入0.1M HCl水溶液至pH 9.4，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，得到易碎的泡沫(0.60g)。得到具有50％ee(S-富含)的化合物1a，纯度为92％(3.2％的砜，3.5％的原料硫化物4a)，正如通过HPLC分析测定的。
实施例21
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.329g，1mmol)和(S，S)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基铜(II)配合物(12.1mg，2mol％)溶于乙腈(10ml)。用冰浴冷却该混合物，滴加30％H2O2水溶液(0.62ml，6mol当量)。将该混合物在0℃搅拌3h，在室温搅拌3h。然后将10％Na2SO3水溶液加入到该反应混合物中，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机相，浓缩至得到油状物，其包含8％的具有16％ee(R-富含)的亚砜1a，正如通过HPLC分析测定的。
实施例22
使用在原位制备的(salen)金属配合物制备富含对映体的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(1a)：
将(S，S)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰氨基)-1，2-二苯基乙烷(10a)(25.8mg，0.04mmol)和乙酰丙酮锰(III)(7.1mg，2mol％)溶于二氯甲烷(5ml)。将该混合物在室温搅拌1小时，浓缩至得到深棕色固体残余物。将其溶于乙腈(10ml)，加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.329g，1mmol)。向冰浴冷却的混合物中滴加30％H2O2水溶液(0.62ml，6mol当量)。然后将该反应混合物温至室温，搅拌4小时。加入10％Na2SO3水溶液，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到油状残余物，其包含13％的具有34％ee(R-富含)的亚砜1a，正如通过HPLC分析测定的。
实施例23-24
使用(salen)金属配合物和AcONH4作为加成试剂制备富含对映体的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(1a)：
实施例23
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.987g，3mmol)、乙酸铵(92.5mg，1.2mmol)和(R，R)-(-)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(2a)(47.6mg，2.5mol％)溶于乙腈(45ml)。将该反应混合物冷却至-20℃，在4小时内滴加30％H2O2水溶液(3.1ml，10mol当量)。将该反应混合物再搅拌5小时。加入10％Na2SO3水溶液，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取该反应混合物。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到油状残余物，其包含55％的具有57％ee(S-富含)的亚砜(1a)和14％的砜，正如通过HPLC分析测定的。
实施例24
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.987g，3mmol)和(R，R)-(-)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(2a)(47.6mg，2.5mol％)溶于乙腈(45ml)。将该反应混合物冷却至-20℃。然后在3小时内滴加乙酸铵溶液(232mg，3mmol)和30％H2O2水溶液(13.8ml，45mol当量)。将该反应混合物再搅拌4小时。然后加入10％Na2SO3水溶液，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到油状残余物，其包含52％的具有49％ee(S-富含)的亚砜1a和3％的砜，正如通过HPLC分析测定的。
实施例25-26
使用(salen)金属配合物和含氮杂环或胺类作为加成试剂制备富含对映体的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(1a)：
实施例25
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.987g，3mmol)、chinconine(382mg，1.2mmol)和(R，R)-(-)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(2a)(47.6mg，2.5mol％)溶于乙腈(45m)。将该反应混合物冷却至-10℃，在4小时内滴加30％H2O2水溶液(3.1ml，10mol当量)，再搅拌3小时。将10％Na2SO3水溶液加入到该反应混合物中，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到油状残余物，其包含44％的具有48％ee(S-富含)的亚砜1a和15％的砜，正如通过HPLC分析测定的。
实施例26
将(S，S)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基铜(II)配合物(12.1mg，2mol％)溶于乙腈(10ml)，加入2，3，5-三甲基吡啶(2.6μL，0.02mmol)。将该混合物在室温搅拌0.5h。在添加5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.329g，1mmol)后，用冰浴冷却该混合物。滴加30％H2O2水溶液(0.55ml，5mol当量)。将该反应混合物温至室温，搅拌5.5h。加入10％Na2SO3水溶液，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到油状残余物，其包含8％的具有42％ee(R-富含)的亚砜1a。
salan手性配体(10b)金属配合物的制备：
A)salan配体(10b)的合成：
实施例27
(R，R)-1，2-双(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基氨基)环己烷
将(R，R)-1，2-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰氨基)环己烷(5.0g，9.2mmol，1mol当量)混悬于二氯甲烷/96％乙醇混合物(1∶3，200ml)。然后逐步加入NaBH4(1.74g，45.7mmol，5mol当量)，将该混合物搅拌至变成无色(24h)。向该反应混合物中加入水(50ml)，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到标题产物，为固体残余物(4.95g，98％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(1H，d)，6.96(1H，d)，4.13(1H，d)，3.99(1H，d)，2.56(1H，m)，2.26(1H，m)，1.78(1H，m)，1.47(9H，s)，1.37(11H，s)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.1，29.6，30.7，31.7，34.1，34.8，50.8，59.8，122.3，123.0，123.1，135.9，140.6，154.3；ESI质谱：551[M+H]+。(Lit.：C.R.Chimie，2004，7，809)
根据实施例27由相应亚氨基类似物制备其他salan配体：
(S，S)-1，2-双(2-羟基苄基氨基)环己烷
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(1H，dt)，6.99(1H，dd)，6.83(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.07(1H，d)，3.95(1H，d)，2.48(1H，m)，2.17(1H，m)，1.72(1H，m)，1.23(2H，m)。
(S，S)-1，2-双(5-甲基-2-羟基苄基氨基)环己烷
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(1H，d)，6.84(1H，d)，6.71(1H，t)，4.04(1H，d)，3.90(1H，d)，2.48(1H，m)，2.20(3H，s)，2.14(1H，m)，1.72(1H，m)，1.27(2H，m)。
(S，S)-1，2-双(5-甲氧基-2-羟基苄基氨基)环己烷
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(1H，d)，6.74(1H，d)，6.65(1H，t)，4.03(1H，d)，3.90(1H，d)，3.87(3H，s)，2.42(1H，m)，2.13(1H，m)，1.69(1H，m)，1.23(2H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ23.9，30.1，48.7，55.6，60.0，110.4，118.5，120.3，123.8，146.4，147.5；ESI质谱：387[M+H]+。
(S，S)-1，2-双(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基氨基)-1，2-二苯基乙烷
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(1H，br s)，7.24(4H，m)，6.96(2H，m)，6.63(1H，m)，4.07(1H，s)，3.79(1H，d)，3.62(1H，d)，1.44(9H，s)，1.23(9H，s)。
B)salan配体10b的金属配合物的制备：
实施例28
(R，R)-1，2-双(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基氨基)环己烷的锰配合物
将(R，R)-1，2-双(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基氨基)环己烷(0.825g，1.5mmol，1mol当量)和Mn(OAc)2·4H2O(1.103g，4.5mmol，3mol当量)混悬于96％EtOH(70ml)。将形成的深棕色混悬液回流2h。然后加入无水LiCl(0.191g，4.5mmol，3mol当量)，将该混合物再回流1.5h。将该反应混合物浓缩至一半体积，加入甲苯(50ml)。用水(3x50ml)和盐水(50ml)洗涤该混合物，用Na2SO4干燥有机相。减压蒸发溶剂，形成浓的深棕色固体残余物。将其溶于二氯甲烷(10ml)和庚烷(15ml)。蒸发二氯甲烷，形成粘稠混悬液。静置过夜后，过滤出得到的沉淀。
使用形成salan配体10b的金属配合物制备富含对映体的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑：
实施例29-33
一般方法：将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)和形成的salan(10b)-金属配合物溶于乙腈。调节该反应温度，滴加30％H2O2水溶液。将该混合物搅拌几小时。然后将其逐步倾入冷(0℃)10％Na2SO3水溶液中，再搅拌15min，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到油状残余物，通过手性和非手性HPLC分析。
一般地，用1mmol规模的原料4a在乙腈(在10mL MeCN中1mmol 4a)中进行试验。具体实施例中添加的试剂量、温度和反应时间如表4中所示。此外，结果如表4中所示。
表4.4a的对映选择性氧化[a]
Figure BDA0000067808260000311
[a]用0.5-1mmol规模的4a在MeCN(在10mL MeCN中1mmol 4a)中进行试验。
实施例34
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.987g，3mmol)和(R，R)-1，2-双(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基氨基)环己烷的锰配合物(10c)(96mg，5mol％)溶于乙腈(45ml)。将该反应混合物冷却至-10℃，在3小时内滴加30％H2O2水溶液(13.8ml，45mol当量)。将该反应混合物再搅拌2小时。HPLC分析显示形成56％的具有67％ee(S-富含)的亚砜(1a)和5％的砜。
实施例35
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.987g，3mmol)和(R，R)-1，2-双(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基氨基)环己烷的镁配合物(10c)(144mg，7.5mol当量)溶于乙腈(45ml)。将该反应混合物冷却至-10℃，在3小时内滴加30％H2O2水溶液(13.8ml，45mol当量)。将该反应混合物再搅拌2小时。HPLC分析显示形成64％的具有64％ee(S-富含)的亚砜(1a)和6％的砜。
使用在原位制备的salan配体10b的金属配合物制备富含对映体的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑：
实施例36
将(S，S)-1，2-双(2-羟基苄基氨基)环己烷(13.2mg，0.04mmol)和乙酰丙酮锰(III)(7.0mg，2mol％)溶于氯仿(6ml)。将该混合物在室温搅拌1小时。形成深棕色溶液。在添加5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.329g，1mmol)后，用冰浴冷却该混合物，滴加30％H2O2水溶液(0.62ml，6mol当量)。将该混合物在0℃搅拌1.5h，在室温再搅拌4小时。加入10％Na2SO3水溶液，用二氯甲烷萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到包含10％的具有46％ee(R-富含)的亚砜(1a)油状残余物，正如通过HPLC分析测定的。
实施例37
将(S，S)-1，2-双(2-羟基苄基氨基)环己烷(13.2mg，0.04mmol)和乙酰丙酮铁(III)(7.0mg，2mol％)溶于氯仿(5ml)。将该混合物在室温搅拌1小时。形成深红色溶液。在添加5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(0.329g，1mmol)后，用冰浴冷却该混合物，滴加30％H2O2水溶液(0.12ml，1mol当量)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，在室温再搅拌4.5小时。加入10％Na2SO3水溶液，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到包含17％的具有18％ee(R-富含)的亚砜(1a)油状残余物，正如通过HPLC分析测定的。
埃索美拉唑镁盐的制备：
实施例38
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(4a)(9.87g，30mmol)和(R，R)-(-)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨酰基)-1，2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(2a)(0.953g，5mol％)溶于乙腈(225ml)。将该反应混合物冷却至-10℃，在6小时内滴加30％H2O2水溶液(92ml，30mol当量)。将该反应混合物再搅拌8小时。HPLC分析显示形成62％亚砜与52％ee(S-富含)。向该反应混合物中缓慢加入10％Na2SO3水溶液(1l)。用乙酸乙酯(2x1l)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，浓缩。将得到油状残余物溶于甲醇(50ml)，通过HPLC色谱法(
Figure BDA0000067808260000331
AD，20μm粒度，洗脱剂甲醇)纯化。
浓缩包含S-奥美拉唑的级分至达到约400mg S-奥美拉唑/1mlMeOH浓度。向S-奥美拉唑浓溶液中加入6％Mg(OMe)2的MeOH溶液(由0.12g锰粉和9ml MeOH并且添加催化量的二氯甲烷制备)。将该反应混合物在室温在惰性气体气氛中搅拌半小时。然后将其在剧烈搅拌下缓慢倾入甲基叔丁基醚(320ml)。将形成的混悬液冷却至-10℃，保持在该温度下1小时。过滤并用甲基叔丁基醚(32ml)洗涤后，在40℃真空干燥固体，得到3.63g的具有99.6％ee的S-奥美拉唑镁盐和0.14％的砜。

Claims (18)

1.由式4的相应硫化物化合物制备式1化合物的方法：
Figure FDA0000067808250000011
其中：
-S＊表示手性硫原子；
-环A表示任选具有1-4个取代基的苯或吡啶环，所述取代基独立地选自卤化物、氰基、硝基、选自C1-C6的任选取代的烷基、芳基、羟基、OR5或C(O)R5或COOR5，其中R5选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-X表示氮原子或C-Y，其中Y是NH2、含N杂环或NR6R7，其中R6或R7独立地选自H、C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环，或Y是C(O)R8，其中R8选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-R1表示氢原子或选自C1-C6烷基、C(O)R9或COOR9，其中R9选自C1-C6烷基；
-R2、R3、R4可以是氢原子或独立地选自C1-C6烷基、OR10、COOR10，其中R10选自C1-C6烷基或芳基；
该制备方法在溶剂中通过使用氧原子供体氧化、在金属配合物和金属前体的存在下进行，所述的金属配合物由旋光活性配体制备，其选自：
salen-型复合配体，
salan-型复合配体，和
具有二配位基、三配位基或四配位基的偶氮甲碱或氢化偶氮甲碱基的复合配体。
2.根据权利要求1的方法，其中金属配合物由通式9定义
MLqXrL’v(Sv)s
9
其中：
-M表示选自Mn、Cu、Co、V、Ti、Fe、Cr和Ru的过渡金属；
-L表示通式10的旋光活性化合物
其中：
·C＊表示不对称碳原子；
·R1’和R4’相同并且选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基或选自芳基、仲或叔烷基和具有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，按照这种方式，使得R1’和R4’彼此成反式；
·R2’和R3’相同且选自所述第二种基团，条件是R1’和R4’选自所述第一种基团；或选自所述第一种基团，条件是R1’和R4’选自所述第二种基团；
·X1和X3独立地选自芳基、伯、仲或叔烷基和杂原子；
·X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选具有杂原子的烷基；
·P-Q节段表示C＝N或CH-NH；
其中配位原子上的一个或多个氢原子任选因配位到中心金属原子上而被除去；
-X任选存在并且是阴离子以平衡金属氧化状态且选自无机离子或取代或未取代链烷酸盐；
-L’任选存在且表示共-配体；
-Sv任选存在且表示另一种非L和L’的配体；
-q是1或2的整数，r、v和s是0、1或2的整数。
3.根据权利要求1或2的方法，其中S-对映体因所述氧化是对映选择性的而富含对映体。
4.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中手性配体L选自式10a的salen-型配体
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-R1’和R4’相同且选自第一组或第二组，其中第一组选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基，第二组选自芳基、仲或叔烷基和带有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，以这种方式使得R1’和R4’彼此成反式；
-R2’和R3’相同且选自所述第二组，条件是R1’和R4’选自所述第一组；或选自所述第一组，条件是R1’和R4’选自所述第二组；
-X1和X3独立地选自芳基，伯、仲或叔烷基和杂原子；
-X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选带有杂原子的烷基；
或手性配体L，其选自式10b的salan-型配体：
Figure FDA0000067808250000041
其中：
-C＊表示不对称碳原子；
-R1’和R4’相同且选自第一组或第二组，其中第一组选自氢原子、CH3、C2H5或其他伯烷基，第二组选自芳基、仲或叔烷基和带有杂原子的烷基，或R1’和R4’彼此连接成C3-C6烃链，以这种方式使得R1’和R4’彼此成反式；
-R2’和R3’相同且选自所述第二组，条件是R1’和R4’选自所述第一组；或选自所述第一组，条件是R1’和R4’选自所述第二组；
-X1和X3独立地选自芳基，伯、仲或叔烷基和杂原子；
-X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自氢原子、卤化物、烷基、芳基或任选带有杂原子的烷基。
5.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中Mn被选作金属配合物的金属，优选其中金属配合物具有式2a的结构：
Figure FDA0000067808250000042
6.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中手性配体L选自10c：
Figure FDA0000067808250000051
其中优选金属配合物通过乙酰丙酮Mn(III)、乙酰丙酮Cu(II)、乙酰丙酮V(IV)O或乙酰丙酮Fe(III)制备。
7.根据上述权利要求任一项的方法，其中氧化在有机溶剂或水或其混合物中、在-40℃-40℃温度范围进行1小时-48小时反应时间，和/或其中氧化在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、甲醇和/或乙醇及其与水的混合物。
8.根据上述权利要求的任一项的方法，其中所述金属配合物与式4表示的化合物的使用摩尔比为0.005-0.1，优选其中摩尔比为0.02-0.05。
9.根据上述权利要求的任一项的方法，其中氧原子供体选自过氧化氢、过氧化氢脲复合物、有机过氧化物、次氯酸钠、次氯酸钙和过氧酸，优选过氧化氢。
10.质子泵抑制剂的制备方法，包括：
进行权利要求1-10任意一项的过程；和
提供得到的药学可接受的盐形式的式1的产物，优选将其转化成盐形式。
11.金属配合物在制备质子泵抑制剂中的用途，所述金属配合物通过如下物质制备：(i)旋光活性配体，其选自salen-型复合配体、salan-型复合配体和具有二配位基、三配位基或四配位基偶氮甲碱或氢化偶氮甲碱基团的复合配体；和(ii)金属前体；
或含Mn的催化剂化合物在对映选择性氧化步骤中得到质子泵抑制剂中的用途；
其中质子泵抑制剂由式1定义。
12.式1的化合物或其药学可接受的盐，通过使用金属催化剂、尤其是基本上不含金属催化剂衍生的金属、通过对映选择性氧化得到：
其中
-S＊表示手性硫原子；
-环A表示任选具有1-4个取代基的苯或吡啶环，所述取代基独立地选自卤化物、氰基、硝基、选自任选取代的C1-C6的烷基、芳基、羟基、OR5或C(O)R5或COOR5，其中R5选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-X表示氮原子或C-Y，其中Y是NH2、含N杂环或NR6R7，其中R6或R7独立地选自H、C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环，或Y是C(O)R8，其中R8选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-R1表示氢原子或选自C1-C6烷基、C(O)R9或COOR9，其中R9选自C1-C6烷基；
R2、R3、R4可以是氢原子或独立地选自C1-C6烷基、OR10、COOR10，其中R10选自C1-C6烷基或芳基。
13.药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含如下式1所定义的作为活性成分的质子泵抑制剂，该方法包括下列步骤：
a)通过对映选择性氧化、使用金属催化剂提供富含对映体的所述式1的质子泵抑制剂，其中提供的式1的质子泵抑制剂基本上不含金属催化剂衍生的金属；
b)任选将步骤a)得到的所提供的式1的质子泵抑制剂的产物转化成药学可接受的盐；和
c)将由此提供的式1的质子泵抑制剂与至少一种药学可接受的赋形剂混合：
Figure FDA0000067808250000071
其中
-S＊表示手性硫原子；
-环A表示任选具有1-4个取代基的苯或吡啶环，所述取代基独立地选自卤化物、氰基、硝基、选自任选取代的C1-C6的烷基、芳基、羟基、OR5或C(O)R5或COOR5，其中R5选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-X表示氮原子或C-Y，其中Y是NH2、含N杂环或NR6R7，其中R6或R7独立地选自H、C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环，或Y是C(O)R8，其中R8选自C1-C6烷基或芳基、3-10元碳环或杂环；
-R1表示氢原子，或选自C1-C6烷基、C(O)R9或COOR9，其中R9选自C1-C6烷基；
R2、R3、R4可以是氢原子或独立地选自C1-C6烷基、OR10、COOR10，其中R10选自C1-C6烷基或芳基。
14.包含由式1定义的作为活性成分的质子泵抑制剂的药物组合物的制备方法，其包含下列步骤：
a)进行如权利要求1-9的任意一项举出的式1化合物的制备方法；
b)任选将得到的制备的式1质子泵抑制剂的产物转化成药学可接受的盐；和
c)将由此得到的式1的质子泵抑制剂与至少一种药学可接受的赋形剂混合。
15.药物组合物，包含由式1定义的作为活性成分的质子泵抑制剂和至少一种药学可接受的赋形剂，该药物组合物可通过根据权利要求13或14的方法得到。
16.药物剂型，其包含式1的化合物、一种或多种药物赋形剂，条件是锰(Mn)存在于该药物剂型中，其是可检测到的，但限于每日剂量最大2.5mg/天，优选最大0.5mg/天，特别是最大0.1mg/天。
17.根据权利要求15的药物组合物或根据权利要求16的药物剂型在制备预防和/或治疗胃肠道炎性疾病或病症的药物中的用途。
18.根据权利要求1的方法、根据权利要求10的方法、根据权利要求11或权利要求17的用途、根据权利要求12的化合物、根据权利要求13或14的方法、根据权利要求15的药物组合物或根据权利要求16的药物剂型，其中质子泵抑制剂选自奥美拉唑、雷贝拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、来明拉唑和替那拉唑及其药学可接受的盐，优选其富含对映体的形式，更优选富含对映体的奥美拉唑。
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