CN105496566B - 一种医用多层复合防粘连膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学技术领域，特别涉及一种医用多层复合防粘连膜及其制备方法。多层复合防粘连膜包括一层凝胶膜，凝胶膜的单面或双面为水溶性膜。制备时，可以先制备一层凝胶膜，再在凝胶膜的单面或双面流延水溶性膜；也可以先分别制备凝胶膜和水溶性膜，再将凝胶膜和水溶性膜在少量水环境下复合。本发明的多层复合防粘连膜，一方面可以通过水溶性膜的缓慢溶解使防粘连膜与组织器官粘合，避免手术过程中防粘连膜缝合固定的操作，另一方面可以通过凝胶膜的稳定存在，使防粘连膜植入体内较长时间后仍能起到机械支撑和物理屏障的作用，从而抑制术后粘连的发生。该多层复合防粘连膜在心脏、腹腔、盆腔等部位手术后的粘连预防中具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，特别涉及一种医用多层复合防粘连膜及其制备方法。
背景技术
术后粘连是腹腔、盆腔、心脏等部位手术治疗中最常见、最棘手的问题，它不仅会引起严重的并发症，同时也是二次手术后并发症出现概率明显上升的主要原因。通常，在手术伤口缝合之前，外科医生会将一层具有物理隔离作用的防粘连膜放在经过手术的组织或器官之间，从而防止组织与器官粘连的发生。
目前已经在手术治疗中使用的防粘连材料主要包括不可降解吸收类材料及可降解吸收类材料两大类。不可降解吸收类材料，例如聚四氟乙烯、纤维素类防粘连膜，虽然有效抑制了粘连的发生及二次手术的风险，但此类不可降解材料的持续存在将导致周围器官和组织的炎性反应和纤维化，不利于二次手术的进行。因此，目前已经实现商业化并在手术中广泛使用的是人体内可降解吸收类防粘连膜，如聚乳酸防粘连膜、ETHICON公司开发的氧化纤维素INTERCEED防粘连膜、CENZYNE公司开的羧甲基纤维素钠SEPARFILM防粘连膜等。但是，这些防粘连膜仍然存在着一些缺点。聚乳酸防粘连膜与组织的粘附性差，在手术中需要通过缝合才能将防粘连膜与组织固定，不利于较深病灶的手术操作；氧化纤维素膜在使用前必须彻底止血，遇到局部出血则不能使用；羧甲基纤维素钠膜吸收周期较快，且在湿态环境下力学性能及可操作性较差(Dis Colon Rectum,2013,56,1174-1184.)。因此，制备出一种新型防粘连膜，是生物医学材料技术中亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术不足，本发明提供了一种医用多层复合防粘连膜及其制备方法。
一种医用多层复合防粘连膜，其具有多层膜结构，包括一层凝胶膜，凝胶膜的单面或双面为水溶性膜。
所述凝胶膜的厚度为1～5000μm，水溶性膜的厚度为1～500μm。
所述凝胶膜的组成包括质量分数为2％～50％的聚乙烯醇、质量分数为0～50％的羧甲基纤维素钠、质量分数为0～10％的助剂和质量分数为60％～95％的去离子水；
所述水溶性膜的组成包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、透明质酸和透明质酸的衍生物中的一种或多种聚合物，所述一种或多种聚合物的总质量分数为60％～100％，余量为助剂。
所述助剂为可以与聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、透明质酸和透明质酸的衍生物中的一种或多种聚合物分子形成氢键或配位作用的物质，包括氯化钙、硫酸锌、硫酸铁或对羟基苯甲酸。
所述聚乙烯醇的醇解度为50％～99％、聚合度为500～2400；羧甲基纤维素钠在20g/L水溶液中粘度为50～1200cp、取代度为0～3；壳聚糖的分子量为10000～300000、脱乙酰度为50％～99％；透明质酸的分子量为50000～5000000。
一种医用多层复合防粘连膜的制备方法，其是先流延制备一层凝胶膜，再在凝胶膜的单面或双面流延一层水溶性膜。
另一种医用多层复合防粘连膜的制备方法，其是分别流延制备凝胶膜和水溶性膜，再在凝胶膜表面滴加去离子水，将凝胶膜和水溶性膜在去离子水环境下复合；复合的温度为10～80℃。滴加去离子水的量与凝胶膜的质量比为1:(300～30)。
所述凝胶膜的制备方法为：10～100℃下，将质量分数为2％～50％的聚乙烯醇、质量分数为0～50％的羧甲基纤维素钠、质量分数为0～10％的助剂和质量分数为60％～95％的去离子水形成混合溶液，混合溶液流延后，先在-100～-10℃冷冻0.1～480h，再在0～70℃解冻0.1～480h，冷冻-解冻进行循环1～100次后形成凝胶膜。
所述水溶性膜的制备方法为：10～100℃下将聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、透明质酸和透明质酸的衍生物中的一种或多种聚合物，按照聚合物的总质量与助剂的质量之比为(60～100):(40～0)的比例加入助剂，形成混合溶液，混合溶液中聚合物的总质量浓度为1％～50％，混合溶液流延后，10～120℃下挥发溶剂形成水溶性膜。
本发明的有益效果为：第一，由于多层复合防粘连膜中水溶性膜在水环境下可以快速溶胀、并具有一定的溶解性，因此可以在防粘连膜和组织器官之间起到很强的粘附作用；第二，由于多层复合防粘连膜中凝胶膜在水环境下具有较强的稳定性，因此可以在植入体内后的较长时间内(大于1个月)保持机械性能和物理隔离性能，从而起到防止组织器官粘连的作用；第三，羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸等聚合物均具有无毒、组织相容性好的特点，且羧甲基纤维素钠具有一定削弱成纤维细胞增殖、抑制炎性反应的特点，有助于防止组织器官粘连的发生；第四，植入体内前，凝胶膜表面的水溶性膜与凝胶膜之间很难剥离开，即多层复合防粘连膜在植入体内前具有良好的结构稳定性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
实施例1
步骤1：将15份聚乙烯醇1799和1份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800～1200cp，取代度为0.7)溶解于84份去离子水中(按质量计，下同)，得到混合溶液A。将混合溶液A流延后，置于-20℃环境中冷冻12h，再在室温下解冻2h，上述冷冻-解冻过程共进行三次，得到厚度为500μm的凝胶膜。
步骤2：将8份聚乙烯醇1788、4份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800～1200cp，取代度为0.7)、4份七水合硫酸锌溶解于84份去离子水中，得到混合溶液B。将混合溶液B流延于步骤1所得凝胶膜的一侧表面，并在室温下挥发溶剂，得到凝胶膜表面含有一层厚度为100μm的水溶性膜的双层复合膜。
步骤3：将步骤2得到的双层复合膜用伽马射线灭菌后进行细胞毒性试验、皮下植入试验和防粘连动物试验。
细胞毒性试验：试验采用L929成纤维细胞，按照国标GB/T16886.5医疗器械生物学评价第5部分，细胞毒性试验中规定的间接接触法(MTT法)进行。不同比例(100％、50％、25％、10％)双层复合膜浸提液的平均细胞相对增殖率分别为88.7％、91.5％、95.2％和96.8％，属于1级细胞毒性，表明该双层复合膜的细胞毒性达到国颁标准对生物材料细胞毒性所限定的要求。
生物相容性试验：试验组选取新西兰白兔9只(雌雄不限，体重2.0-3.0kg)，将双层复合膜置入背部皮下组织内，分别在2、4、12周处死(3只/次)，观察局部反应，取出材料及周围组织，10％甲醛固定24h，石蜡包埋切片，做HE染色观察，进一步观察双层复合膜组织周围的炎症反应，评价双层复合膜的组织相容性。对照组选用新西兰白兔9只(雌雄不限，体重2.0-3.0kg)，采用手术缝合线直接缝合背部伤口，分别在2、4、12周处死(3只/次)并观察局部反应。实验组和对照组新西兰兔全部成活，伤口愈合均达到甲级愈合，置入双层复合膜部位组织均无化脓、水肿、充血、坏死，说明共混膜材料均对兔子无害且无毒性。在免疫应答反应中，双层复合膜周围组织炎症细胞逐渐减少，纤维包囊逐渐变薄。2周、4周后的实验组新西兰兔炎症反应均比对照组轻，12周后实验组皮下部位炎症反应完全消失，周围形成非常薄的纤维囊腔，说明该膜的组织相容性良好。
防粘连动物试验：16只新西兰兔随机分为实验组及对照组，分别接受正中开胸，切开心包，纱布块反复擦拭心包脏壁两层，造成心包粘连模型。实验组植入聚乙烯醇-羧甲基纤维素钠双层复合膜，植入后双层复合膜中的水溶性膜部分溶解形成粘稠表面，不需缝合固定即可使双层复合膜与组织粘附。对照组不植入材料。逐层关闭胸腔。术后1个月处死动物，打开胸腔肉眼观察心包壁层与脏层粘连的程度和范围。按文献4级分类法确定粘连分级标准并评分。0级：无粘连；1级：轻度，粘连较薄，钝性分离不易出血；2级：中度，粘连较紧密，需要一些锐性分离，这个过程会中量出血；3级：重度，粘连紧密，需大量锐性分离，极易出血。肉眼观察实验组所使用的防粘连膜在1个月内部分吸收，两组兔心包粘连分级情况见表1。
表1
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 合计 | |
| 对照组 | 0 | 0 | 2 | 6 | 8 |
| 实验组 | 7 | 1 | 0 | 0 | 8 |
实施例2
步骤1：将15份聚乙烯醇1799、1份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800-1200cp，取代度0.7)、1份对羟基苯甲酸溶解于83份去离子水中，得到混合溶液A。将混合溶液A流延后，置于-20℃环境中冷冻12h，再在室温下解冻2h，上述冷冻-解冻过程共进行三次，得到厚度为500μm的凝胶膜。
步骤2：将8份聚乙烯醇1788和4份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800-1200cp，取代度0.7)溶解于88份去离子水中，得到混合溶液B。将混合溶液B流延于步骤1所得凝胶膜的一侧表面，并在室温下挥发溶剂，得到凝胶膜表面含有一层厚度为100μm的水溶性膜的双层复合膜。
步骤3：将步骤2得到的双层复合膜用伽马射线灭菌后进行细胞毒性试验、皮下植入试验和防粘连动物试验。
细胞毒性试验：细胞毒性试验的操作与实施例1的方法相同。不同比例(100％、50％、25％、10％)双层复合膜浸提液的平均细胞相对增殖率分别为92.6％、94.5％、95.9％和98.2％，属于1级细胞毒性，表明聚乙烯醇-羧甲基纤维素双层复合膜的细胞毒性达到国颁标准对生物材料细胞毒性所限定的要求。
生物相容性试验：采用与实施例1相同的方法观察双层复合膜组织周围的炎症反应，评价复合膜的组织相容性。实验组和对照组新西兰兔全部成活，伤口愈合均达到甲级愈合，置入复合膜部位组织均无化脓、水肿、充血、坏死，说明共混膜材料均对兔无害且无毒性。在免疫应答反应中，复合膜周围组织炎症细胞逐渐减少，纤维包囊逐渐变薄。2周、4周后的实验组新西兰兔炎症反应均比对照组轻，12周后实验组皮下部位炎症反应完全消失，周围形成非常薄的纤维囊腔，说明该膜的组织相容性良好。
防粘连动物试验：采用与实施例1相同的方法进行防粘连动物试验，两组兔心包粘连分级情况见表2。
表2
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 合计 | |
| 对照组 | 0 | 0 | 2 | 6 | 8 |
| 实验组 | 8 | 0 | 0 | 0 | 8 |
实施例3
步骤1：将15份聚乙烯醇1799、1份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800-1200cp，取代度0.7)溶解于84份去离子水中，得到混合溶液A。将混合溶液A流延后，置于-20℃环境中冷冻12h，再在室温下解冻2h，上述冷冻-解冻过程共进行三次，得到厚度为500μm的凝胶膜。
步骤2：将4份聚乙烯醇1788、4份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800-1200cp，取代度0.7)、4份氯化钙溶解于88份去离子水中，得到混合溶液B。将混合溶液B流延于步骤1所得凝胶膜一侧表面，并在室温下挥发溶剂；随后将混合溶液B流延于步骤1所得凝胶膜的另一侧表面，并在室温下挥发溶剂，得到凝胶膜双侧表面各含有一层厚度为100μm的水溶性膜的三层复合膜。
步骤3：将步骤2得到的三层复合膜用伽马射线灭菌后进行细胞毒性试验、皮下植入试验和防粘连动物试验。
细胞毒性试验：细胞毒性试验的操作与实施例1的方法相同。不同比例(100％、50％、25％、10％)三层复合膜浸提液的平均细胞相对增殖率分别为94.6％、96.8％、98.2％和99.5％，属于1级细胞毒性，表明聚乙烯醇-羧甲基纤维素钠三层复合膜的细胞毒性达到国颁标准对生物材料细胞毒性所限定的要求。
生物相容性试验：采用与实施例1相同的方法观察三层复合膜组织周围的炎症反应，评价复合膜的组织相容性。实验组和对照组新西兰兔全部成活，伤口愈合均达到甲级愈合，置入复合膜部位组织均无化脓、水肿、充血、坏死，说明共混膜材料均对兔无害且无毒性。在免疫应答反应中，复合膜周围组织炎症细胞逐渐减少，纤维包囊逐渐变薄。2周、4周后实验组新西兰兔炎症反应均比对照组轻，12周后实验组皮下部位炎症反应完全消失，周围形成非常薄的纤维囊腔，说明该膜的组织相容性良好。
防粘连动物试验：采用与实施例1相同的方法进行防粘连动物试验，两组兔心包粘连分级情况见表3。
表3
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 合计 | |
| 对照组 | 0 | 0 | 2 | 6 | 8 |
| 实验组 | 8 | 0 | 0 | 0 | 8 |
实施例4
步骤1：将15份聚乙烯醇1799、1份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800-1200cp，取代度0.7)、溶解于84份去离子水中，得到混合溶液A。将混合溶液A流延后，置于0℃环境中冷冻12h，再在室温下解冻2h，上述冷冻-解冻过程共进行三次，得到厚度为500μm的凝胶膜。
步骤2：将8份壳聚糖(分子量100000，脱乙酰度80％)、4份氯化钙溶解于88份去离子水中，得到混合溶液B。将混合溶液B流延于步骤1所得凝胶膜的一侧表面，并在室温下挥发溶剂；随后将混合溶液B流延于步骤1所得凝胶膜的另一侧表面，并在室温下挥发溶剂，得到凝胶膜双侧表面各含有一层厚度为100μm的水溶性膜的三层复合膜。
步骤3：将步骤2得到的三层复合膜用伽马射线灭菌后进行细胞毒性试验、皮下植入试验和防粘连动物试验。
细胞毒性试验：细胞毒性试验的操作与实施例1的方法相同。不同比例(100％、50％、25％、10％)三层复合膜浸提液的平均细胞相对增殖率分别为95.2％、96.9％、98.6％和99.6％，属于1级细胞毒性，表明聚乙烯醇-羧甲基纤维素钠三层复合膜的细胞毒性达到国颁标准对生物材料细胞毒性所限定的要求。
生物相容性试验：采用与实施例1相同的方法观察三层复合膜组织周围的炎症反应，评价复合膜的组织相容性。实验组和对照组新西兰兔全部成活，伤口愈合均达到甲级愈合，置入复合膜部位组织均无化脓、水肿、充血、坏死，说明共混膜材料均对兔无害且无毒性。在免疫应答反应中，复合膜周围组织炎症细胞逐渐减少，纤维包囊逐渐变薄。2周、4周后的实验组新西兰兔炎症反应均比对照组轻，12周后实验组皮下部位炎症反应完全消失，周围形成非常薄的纤维囊腔，说明该膜的组织相容性良好。
防粘连动物试验：采用与实施例1相同的方法进行防粘连动物试验，两组兔心包粘连分级情况见表4。
表4
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 合计 | |
| 对照组 | 0 | 0 | 2 | 6 | 8 |
| 实验组 | 8 | 0 | 0 | 0 | 8 |
实施例5
步骤1：将15份聚乙烯醇1788和1份羧甲基纤维素钠(20g/L水溶液中粘度为800-1200cp，取代度0.7)溶解于84份去离子水中，得到混合溶液A。将混合溶液A流延后，置于-20℃环境中冷冻24h，再在室温下解冻5h，上述冷冻-解冻过程共进行两次，得到厚度为500μm的凝胶膜。
步骤2：将8份聚乙烯醇1799、4份透明质酸(分子量500000)、4份七水合硫酸锌溶解于84份去离子水中，得到混合溶液B。将混合溶液B流延于塑料基板，并在室温下挥发溶剂，得到厚度为100μm的水溶性膜。
步骤3：将步骤1的凝胶膜(面积为10cm×10cm)表面滴1mL去离子水，再将步骤2所得的水溶性膜(面积为10cm×10cm)置于凝胶膜表面，待界面处的水挥发后形成双层复合膜。
步骤4：将步骤3得到的双层复合膜用伽马射线灭菌后进行细胞毒性试验、皮下植入试验和防粘连动物试验。
细胞毒性试验：细胞毒性试验的操作与实施例1的方法相同。不同比例(100％、50％、25％、10％)双层复合膜浸提液的平均细胞相对增殖率分别为91.9％、93.6％、96.2％和99.1％，属于1级细胞毒性，表明聚乙烯醇-羧甲基纤维素钠双层复合膜的细胞毒性达到国颁标准对生物材料细胞毒性所限定的要求。
生物相容性试验：采用与实施例1相同的方法观察双层复合膜组织周围的炎症反应，评价复合膜的组织相容性。植实验组和对照组新西兰兔全部成活，伤口愈合均达到甲级愈合，置入复合膜部位组织均无化脓、水肿、充血、坏死，说明共混膜材料均对兔无害且无毒性。在免疫应答反应中，复合膜周围组织炎症细胞逐渐减少，纤维包囊逐渐变薄。2周、4周后的实验组新西兰兔炎症反应均比对照组轻，12周后实验组皮下部位炎症反应完全消失，周围形成非常薄的纤维囊腔，说明该膜的组织相容性良好。
防粘连动物试验：采用与实施例1相同的方法进行防粘连动物试验，两组兔心包粘连分级情况见表5。
表5
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 合计 | |
| 对照组 | 0 | 0 | 2 | 6 | 8 |
| 实验组 | 7 | 1 | 0 | 0 | 8 |
Claims (8)
1.一种医用多层复合防粘连膜，其特征在于，该防粘连膜具有多层膜结构，包括一层凝胶膜，凝胶膜的单面或双面为水溶性膜；
所述凝胶膜的组成包括质量分数为2％～50％的聚乙烯醇、质量分数为0～50％的羧甲基纤维素钠、质量分数为0～10％的助剂和质量分数为60％～95％的去离子水；
所述水溶性膜的组成包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、透明质酸和透明质酸的衍生物中的一种或多种聚合物，所述一种或多种聚合物的总质量分数为60％～100％，余量为助剂；
所述助剂为可以与聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、透明质酸和透明质酸的衍生物中的一种或多种聚合物分子形成氢键或配位作用的物质，包括氯化钙、硫酸锌、硫酸铁或对羟基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述一种医用多层复合防粘连膜，其特征在于，所述凝胶膜的厚度为1～5000μm，水溶性膜的厚度为1～500μm。
3.根据权利要求1所述一种医用多层复合防粘连膜，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度为50％～99％、聚合度为500～2400；羧甲基纤维素钠在20g/L水溶液中粘度为50～1200cp、取代度为0～3；壳聚糖的分子量为10000～300000、脱乙酰度为50％～99％；透明质酸的分子量为50000～5000000。
4.一种权利要求1-3任一项所述医用多层复合防粘连膜的制备方法，其特征在于，先流延制备一层凝胶膜，再在凝胶膜的单面或双面流延一层水溶性膜。
5.一种权利要求1-3任一项所述医用多层复合防粘连膜的制备方法，其特征在于，分别流延制备凝胶膜和水溶性膜，再在凝胶膜表面滴加去离子水，将凝胶膜和水溶性膜在去离子水环境下复合；复合的温度为10～80℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，滴加去离子水的量与凝胶膜的质量比为1:(300～30)。
7.根据权利要求4-6任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述凝胶膜的制备方法为：10～100℃下，将质量分数为2％～50％的聚乙烯醇、质量分数为0～50％的羧甲基纤维素钠、质量分数为0～10％的助剂和质量分数为60％～95％的去离子水形成混合溶液，混合溶液流延后，先在-100～-10℃冷冻0.1～480h，再在0～70℃解冻0.1～480h，冷冻-解冻进行循环1～100次后形成凝胶膜。
8.根据权利要求4-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性膜的制备方法为：10～100℃下，将聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、透明质酸和透明质酸的衍生物中的一种或多种聚合物溶解在去离子水中，按照聚合物的总质量与助剂的质量之比为(60～100):(40～0)的比例加入助剂，形成混合溶液，混合溶液中聚合物的总质量浓度为1％～50％，混合溶液流延后，10～120℃下挥发溶剂形成水溶性膜。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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