CN105492028B - 生产水性分散液的方法、由此生产的水性分散液和包含水性分散液的包衣组合物 - Google Patents

生产水性分散液的方法、由此生产的水性分散液和包含水性分散液的包衣组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种生产分散液的方法，其包含供应乙基纤维素聚合物和分散剂至挤压机的熔融和混合区中，其中所述乙基纤维素聚合物和分散剂熔融并且混合在一起形成熔体；输送所述熔体至所述挤压机的乳化区，其中温度和压力受控；供应碱和水至所述乳化区中，其中所述熔体分散形成高内相乳液；输送所述乳液至所述挤压机的稀释和冷却区；以及供应水至所述稀释和冷却区中以稀释所述高内相乳液，从而形成水性分散液。

Description

生产水性分散液的方法、由此生产的水性分散液和包含水性 分散液的包衣组合物
技术领域
本发明涉及一种生产水性分散液的方法、由此生产的水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣组合物和食品包衣组合物。
背景技术
目前由使用乙基纤维素作为基质聚合物在水性介质中以机械方式生产的分散液制成的包衣组合物通常pH大于10。如此高的pH由使用氨防止分散液凝结引起。然而，氨气味导致包衣施用者的健康问题并且需要使用特殊呼吸设备以降低此类风险。在较低pH下呈现稳定性并且显现较低或无氨气味的乙基纤维素包衣组合物将为理想的。
发明内容
本发明是一种生产水性分散液的方法、由此生产的水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣组合物和食品包衣组合物。
在一个实施例中，本发明提供一种生产水性分散液的方法，包含供应乙基纤维素和分散剂至挤压机的熔融和混合区中，其中所述乙基纤维素和分散剂熔融并且混合在一起形成熔体；输送所述熔体至所述挤压机的乳化区，其中温度和压力受控；供应碱和水至所述乳化区中，其中所述熔体分散形成高内相乳液；输送所述乳液至所述挤压机的稀释和冷却区；以及供应水至所述稀释和冷却区中以稀释所述高内相乳液，从而形成水性分散液。
附图说明
出于说明本发明的目的，在图式中示出示例性形式；然而，应理解，本发明不限于所示出的精确布置和工具。
图1是用于操作本发明方法的示例性设备的示意图。
具体实施方式
本发明是一种生产水性分散液的方法、由此生产的水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣组合物和食品包衣组合物。
根据本发明的方法包含供应乙基纤维素聚合物和分散剂至挤压机的熔融和混合区中，其中所述乙基纤维素聚合物和分散剂熔融并且混合在一起形成熔体；输送所述熔体至所述挤压机的乳化区，其中温度和压力受控；供应碱和水至所述乳化区中，其中所述熔体分散形成高内相乳液；输送所述乳液至所述挤压机的稀释和冷却区；以及供应水至所述稀释和冷却区中以稀释所述高内相乳液，从而形成水性分散液。
如本文所用，术语高内相乳液是指具有等于或大于74重量％分散相的乳液。
在本发明的实施例中可以使用任何适当的碱。示例性水溶性碱是氨。
在一替代性实施例中，本发明另外提供一种通过本文所公开的本发明方法的任何实施例制造的水性分散液。
在又一实施例中，本发明另外提供一种包含本文所公开的本发明水性分散液的任何实施例的医药包衣。
在又一实施例中，本发明另外提供一种包含本文所公开的本发明水性分散液的任何实施例的改进释放包衣。
在又一实施例中，本发明另外提供一种包含本文所公开的本发明水性分散液的任何实施例的食品包衣。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于未添加塑化剂至所述挤压机的熔融和混合区中。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于添加塑化剂至所述挤压机的熔融和混合区中。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于添加塑化剂至所述水性分散液中。在此类实例中，塑化剂可在水性分散液形成后的任何点添加。
乙基纤维素聚合物
在本发明中可以使用任何乙基纤维素聚合物。如本文所用，乙基纤维素聚合物意指重复葡萄糖单元上的一些羟基基团转化成乙基醚基团的纤维素衍生物。乙基醚基团的数目可以改变。美国药典USP专题论文对乙基醚含量的要求是44至51％。本文包括并且本文公开44至51％的所有个别值和子范围；例如，乙基纤维素聚合物的乙基醚含量可以是44、46、48或50％的下限至45、47、49或51％的上限。举例来说，乙基醚含量可以是44至51％，或在替代方案中，乙基醚含量可以是44至48％，或在替代方案中，乙基醚含量可以是48至51％，或在替代方案中，乙基醚含量可以是46至50％，或在替代方案中，乙基醚含量可以是48至49.5％。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于乙基纤维素聚合物的粘度在2与120cP之间。本文包括并且本文公开所有个别值和子范围；例如，乙基纤维素聚合物粘度可以是2、10、20、40、60、80、100或110cP的下限至10、30、50、70、90、110或120cP的上限。举例来说，乙基纤维素聚合物粘度可以在2至120cP的范围内，或在替代方案中，乙基纤维素聚合物粘度可以在20至120cP的范围内，或在替代方案中，乙基纤维素聚合物粘度可以在2至80cP的范围内，或在替代方案中，乙基纤维素聚合物粘度可以在18至22cP的范围内，或在替代方案中，乙基纤维素聚合物粘度可以在16至30cP的范围内。乙基纤维素聚合物的粘度是以在由80％甲苯和20％乙醇组成的溶剂中的5％溶液形式在25℃下在乌氏粘度计(Ubbelohde viscometer)中测量。
在本发明中可以使用的乙基纤维素聚合物的市售形式包括例如以名称ETHOCEL从陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)购得的乙基纤维素聚合物。在本发明实例中所用的乙基纤维素聚合物可以作为乙基醚含量是48.0至49.5％的ETHOCEL标准品10、ETHOCEL标准品20或ETHOCEL标准品100从陶氏化学公司购得。适用于本发明的实施例的其它市售乙基纤维素聚合物包括可从亚什兰公司(Ashland,Inc.)购得的某些等级的AQUALONETHYLCELLULOSE。
在另一替代性实施例中，任何非水溶性纤维素衍生物聚合物可以与乙基纤维素聚合物结合使用。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于所述分散液的固相包含45至93重量％乙基纤维素聚合物。本文包括并且本文公开45至93重量％的所有个别值和子范围；例如，所述分散液的固相中乙基纤维素聚合物的量可以是45、55、65、75、85或90重量％的下限至50、60、70、80、90或93重量％的上限。举例来说，所述分散液的固相中乙基纤维素聚合物的量可以介于45至93重量％的范围内，或在替代方案中，所述分散液的固相中乙基纤维素聚合物的量可以介于45至73重量％的范围内，或在替代方案中，所述分散液的固相中乙基纤维素聚合物的量可以介于70至93重量％的范围内，或在替代方案中，所述分散液的固相中乙基纤维素聚合物的量可以介于65至85重量％的范围内，或在替代方案中，所述分散液的固相中乙基纤维素聚合物的量可以介于70至80重量％的范围内。
分散剂
可以使用适用于分散液的最终用途的任何分散剂。在特定实施例中，分散剂选自由饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸组成的群组。示例性饱和脂肪酸包括辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和二十烷酸。示例性不饱和脂肪酸包括肉豆蔻油酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、亚油酸和二十碳四烯酸。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于分散剂包含油酸。在又一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液和包含所述水性分散液的包衣，不同之处在于分散剂由油酸组成。
“纯”和“工业级油酸”可以用作油酸。纯油酸理解为意指含有超过98重量％油酸的组合物。「工业级油酸」理解为意指含有油酸达到98重量％或更小的程度的组合物。此类工业级油酸含有按所述工业级油酸的总重量计例如在60至75重量％的范围内的油酸、在5至20重量％的范围内的亚油酸和在0至5重量％的范围内的硬脂酸，所述重量百分比的总和是100。工业级油酸可以从例如牛脂的动物脂肪获得。同样可以使用具有较高含量油酸的工业级油酸，例如具有80至95重量％、优选85至95重量％和进一步优选90至95重量％，在每种情况下按总组合物计。按总脂肪酸组合物计，具有96至98重量％的油酸的工业级油酸是极其优选的。另一工业级油酸按另一工业级油酸的总重量计具有约80至90重量％的油酸、2至10重量％的亚油酸、2至6重量％的硬脂酸和2至6重量％的棕榈酸，所述重量百分比的总和是100。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于所述分散液按固相重量计包含7至25重量％分散剂。本文包括并且本文公开7至25重量％的所有个别值和子范围；例如，按固相重量计，分散剂的量可以是7、10、13、16或20重量％的下限至8、11、14、17、20或25重量％的上限。举例来说，按固相重量计，分散剂的量可以介于7至25重量％的范围内，或在替代方案中，按固相重量计，分散剂的量可以介于7至15重量％的范围内，或在替代方案中，按固相重量计，分散剂的量可以介于7至10重量％的范围内，或在替代方案中，按固相重量计，分散剂的量可以介于12至25重量％的范围内，或在替代方案中，按固相重量计，分散剂的量可以介于8至10重量％的范围内。
塑化剂
可以使用适用于分散液的最终用途的任何塑化剂。在一特定实施例中，塑化剂选自由羧酸酯组成的群组。在另一实施例中，塑化剂是单官能羧酸、多官能羧酸或其任何组合。示例性塑化剂包括以下酸的酯：辛酸、癸酸、月桂酸、邻苯二甲酸、柠檬酸和肉豆蔻酸。在一特定实施例中，塑化剂是癸二酸二丁酯。
在又其它实施例中，塑化剂选自由植物脂肪酸甘油三酯组成的群组。示例性植物脂肪酸包括椰子油、红花油、大豆油和蓖麻油。
在一替代性实施例中，所述分散液按固相重量计包含0至35重量％塑化剂。本文包括并且本文公开0至35重量％的所有个别值和子范围；例如，按固相重量计，塑化剂的量可以是0、10、20或25重量％的下限至5、15、25或35重量％的上限。举例来说，按固相重量计，塑化剂的量可以是0至35重量％，或在替代方案中，按固相重量计，塑化剂的量可以是0至17重量％，或在替代方案中，按固相重量计，塑化剂的量可以是17至35重量％，或在替代方案中，按固相重量计，塑化剂的量可以是10至20重量％，或在替代方案中，按固相重量计，塑化剂的量可以是15至18重量％。
方法条件
所述方法包含供应乙基纤维素和分散剂至挤压机的熔融和混合区中，其中所述乙基纤维素和分散剂熔融并且混合在一起形成熔体；输送所述熔体至所述挤压机的乳化区，其中温度和压力受控；供应碱和水至所述乳化区中，其中所述熔体分散形成高内相乳液；输送所述乳液至所述挤压机的稀释和冷却区；以及供应水至所述稀释和冷却区中以稀释所述高内相乳液，从而形成水性分散液。
可用于进行所述方法的通用方法条件和设备公开在美国专利第5,539,021号和第5,756,659号中，其公开内容以引用的方式并入本文中。
图1是说明在本发明方法的一个实施例中可以使用的特定设备设置的示意图。挤压机4可以具有数个区，包括混合和输送区1a、乳化区1b以及稀释和冷却区1c。在混合和输送区中所含的进料端处的蒸气压力通过在乳化区之前放置捏合块(未示出)和泡罩元件(未示出)形成熔体密封件来控制。在稀释和冷却区中所含的出口处的蒸气压力通过使用背压调节器7来控制。如图1中所示，基质聚合物3(乙基纤维素)供应至挤压机4的进料口2中并且流入混合和输送区1a中。液体分散剂和塑化剂(如果存在)5也供应至混合和输送区1a中并且可以分开或共同供应。如果分散剂是固体，那么其可以经由挤压机进料口2任选地供应至挤压机中。包括基质聚合物、分散剂和塑化剂(如果存在)组合形成聚合物相的聚合物相在混合和输送区1a中熔融并且沿挤压机4的机筒向下输送至乳化区1b。
在乳化区中，聚合物相与初始量的水和碱(统称6)组合形成高内相乳液。乳液接着沿挤压机4向下输送并且与更多水8在稀释和冷却区中组合形成具有小于或等于60重量％固体(例如分散聚合物相)的水性分散液。
水性分散液
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于所述水性分散液的pH等于或小于12。本文包括并且本文公开等于或小于12的所有个别值和子范围。举例来说，分散液pH的上限可以是12，或在替代方案中，分散液pH的上限可以是11，或在替代方案中，分散液pH的上限可以是10，或在替代方案中，分散液pH的上限可以是9，或在替代方案中，分散液pH的上限可以是8。在一个实施例中，水性分散液的pH是8.0至9.5。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于所述水性分散液的体积平均粒度小于或等于1.1微米。本文包括并且本文公开小于或等于1.1微米的所有个别值和子范围。举例来说，体积平均粒度的上限可以是1.1微米，或在替代方案中，体积平均粒度的上限可以是1.0微米，或在替代方案中，体积平均粒度的上限可以是0.9微米，或在替代方案中，体积平均粒度的上限可以是0.8微米。在一个实施例中，水性分散液的体积平均粒度是1.1微米至80nm。在一替代性实施例中，水性分散液的体积平均粒度是1.0微米至90nm。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于所述水性分散液的固体含量等于或小于60重量％。本文包括并且本文公开等于小于60重量％的所有个别值和子范围。举例来说，所述水性分散液的固体含量可以等于小于60重量％，或在替代方案中，所述水性分散液的固体含量可以等于小于55重量％，或在替代方案中，所述水性分散液的固体含量可以等于小于50重量％，或在替代方案中，所述水性分散液的固体含量可以等于小于45重量％，或在替代方案中，所述水性分散液的固体含量可以等于小于40重量％，或在替代方案中，所述水性分散液的固体含量可以等于小于35重量％，或在替代方案中，所述水性分散液的固体含量可以等于小于30重量％。在一特定实施例中，所述水性分散液的固体含量是25至28重量％。在一替代性实施例中，所述水性分散液的固体含量是8至20重量％。在一替代性实施例中，所述水性分散液的固体含量是5至35重量％。
当分散液或包衣配制物经受剪切变形时出现的力影响配制物的设计和组成、包衣条件和包衣设备的操作设置点，其全部影响包衣产物的特性。分散液在锥板几何结构中的测粘流动的测量值是分散液在包衣方法中的性能的适用指标。优选在低剪切速率下具有低粘度。在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液和包含所述水性分散液的包衣，不同之处在于所述水性分散液在25℃下和在1sec-1下的粘度等于或小于250cP。本文包括并且本文公开等于或小于250cP的所有个别值和子范围。举例来说，所述水性分散液在25℃下和在1sec-1下的粘度上限可以是250、200、150、100、80、60、40或20cP。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于所述水性分散液包含25重量％固体，pH是10.1至10.8并且在25℃下在1sec-1下的粘度等于或小于250cP。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于所述水性分散液包含25重量％固体，pH是7.7至9并且在25℃下在1sec-1下的粘度等于或小于20cP。
在不受任何特定理论束缚的情况下，减小的低剪切粘度目前被认为与分散剂与乙基纤维素聚合物粒子的表面相互作用的能力相关。脉冲场梯度NMR实验涉及在样品两端施加脉冲磁场以便在样品两端产生磁场梯度。此技术已在传统上用于测量分子在溶液中的扩散系数，如以下文献中所公开：斯泰斯卡尔(Stejskal,E.O.)；坦纳(Tanner,J.E.)《化学物理期刊》(J.Chem.Phys.)1965,42(1),288.卡拉汉(Callaghan,P.)《平移动力学和磁共振：脉冲梯度自旋回波NMR的原理》(Translational Dynamics and Magnetic Resonance:Principles of Pulsed Gradient Spin Echo NMR)；牛津大学出版社(Oxford UniversityPress):纽约,2011.普莱斯(Price,W.S.)《平移运动的NMR研究》(NMR Studies ofTranslational Motion)；剑桥大学出版社(Cambridge University Press):纽约,2009.吴(Wu,D.H.)；陈(Chen,A.D.)；强森(Johnson,C.S.)《磁共振杂志A辑》(J.Magn.Reson.,Ser.A)1995,115(2),260-264。
脉冲场梯度NMR实验可以用于测定低分子量成分在分散液中的扩散系数。扩散系数的进一步分析可以用于测定分散液分子与乙基纤维素粒子结合的紧密程度。扩散系数的值决定分散剂与乙基纤维素聚合物粒子结合的紧密程度。存在多个扩散系数显示分散剂在分散液中的位置分布，例如在乙基纤维素聚合物粒子上和游离在水相中。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液、包含所述水性分散液的医药包衣和包含所述水性分散液的食品包衣，不同之处在于在pH 10.6下，所述分散液显现3×10-11至6×10-11m2/s的单个扩散系数。本文包括并且本文公开3×10-11至6×10-11m2/s的所有个别值和子范围；例如，扩散系数可以是3×10-11、3.5×10-11、4×10-11、4.5×10-11、5×10-11或5.5×10-11m2/s的下限至3.3×10-11、3.8×10-11、4.3×10-11、4.8×10-11、5.3×10-11或5.8×10-11或6×10-11m2/s的上限。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液和包含所述水性分散液的包衣，不同之处在于所述水性分散液具有等于或小于10.6并且大于8.6的pH和单个扩散系数。
在一替代性实施例中，本发明根据前述实施例中的任一项提供一种生产水性分散液的方法、水性分散液和包含所述水性分散液的包衣，不同之处在于所述水性分散液具有如通过顶空气相色谱法(顶空GC)所测量的低氨含量。举例来说，所述水性分散液的顶空GC氨含量可以小于或等于100ppm，或在替代方案中，所述水性分散液的顶空GC氨含量可以小于或等于90ppm，或在替代方案中，所述水性分散液的顶空GC氨含量可以小于或等于80ppm，或在替代方案中，所述水性分散液的顶空GC氨含量可以小于或等于70ppm。
包衣组合物
所述水性分散液可以用于制造任何适当的医药包衣组合物。或者，所述水性分散液可以用于制造任何适当的食品包衣组合物。在一替代性实施例中，所述包衣组合物是延迟释放医药包衣。
实例
以下实例说明本发明，但并不意图限制本发明的范围。所有本发明水性分散液实例是根据以下程序加以制造。
形成水性分散液
使用在450rpm下旋转的贝尔斯托夫(Berstorff)ZE25双螺杆挤压机使聚合物相与水相组合形成乙基纤维素分散液。所述挤压机具有25mm螺杆直径并且长度比直径(L/D)的比率是36。
聚合物相包含乙基纤维素、分散剂和任选的塑化剂。基质聚合物通过申克(Schenck)Mechatron失重进料器递送至挤压机进料口。液体分散剂和塑化剂通过伊斯科(Isco)注射泵递送至混合和输送区注入器。
聚合物相接着熔融并且沿挤压机机筒向下输送至乳化区，在这里其与初始量的水和碱组合形成高内相乳液。所有本发明实例所用的碱是28重量％氨(NH3)。乳液接着沿挤压机机筒向下输送至稀释和冷却区。初始水、碱和稀释水各自用伊斯科注射泵分开供应至挤压机。
后添加塑化剂
本发明实例2的分散液还具有后添加的癸二酸二丁酯塑化剂。将适量塑化剂添加至分散液中，得到(74/9/17)ETHOCEL STANDARD.20/油酸/癸二酸二丁酯的固体含量。ETHOCEL STANDARD 20是具有18至22cP的粘度的乙基纤维素，其可以从陶氏化学公司(陶氏医药和食品解决方案分公司(DowPharma and Food Solutions division))购得。塑化剂接着通过使用配备有螺旋桨叶的顶置式混合器在350rpm下混合45分钟而并入分散液中。
表1提供用于制备本发明水性分散液实例1-9的组分以及水性分散液中聚合物相的所得体积平均粒度。
表1
表2提供用于制备本发明水性分散液实例1-9的方法流动速率。
表2
表3提供本发明水性分散液实例1-9以及比较水性分散液实例1的各种测量特性。比较水性分散液实例1是SURELEASE 19020，一种可以从卡乐康公司(Colorcon,Inc.)(宾夕法尼亚州哈利斯维尔(Harleysville,PA))购得的水性乙基纤维素分散液。
表3
表4-6提供本发明水性分散液实例1(表4)、本发明水性分散液实例3(表5)和比较水性分散液实例1(表6)的pH和粒度稳定性测试。如上述实例可以看出，本发明水性分散液展现与比较水性分散液相同的稳定性，而本发明水性分散液在较低pH下形成。相比之下，如果比较水性分散液1的pH降低至本发明水性分散液的范围(例如9.05或更低)，那么固体凝结。
表4
表5
<u>粒度(微米)</u> <u>pH</u>
第一天 0.380 8.76
第2周 0.368 7.97
第4周 0.290 8.30
第6周 0.353 7.99
第8周 0.355 7.94
第12周 0.352 7.85
表6
<u>粒度(微米)</u> <u>pH</u>
第一天 0.124 10.6
第2周 0.125 9.5
第4周 未测量 未测量
第6周 0.124 9.42
第8周 0.125 9.50
第12周 0.122 9.6
表7提供用于产生每一个本发明水性分散液实例的挤压机区温度。
表7
区 挤压机温度设定点(℃)
2 30
3和4 130
5 140
6 140
7 140
8 140
9 140
扩散系数
使用脉冲场梯度NMR使用纵向涡电流延迟实验，通过双极脉冲对减少由涡电流引起的假象和相扭曲来进行实验。用经验式[I/Io＝exp[-D(γgδ)2(Δ-δ/3)]拟合强度衰减曲线以获得扩散系数D，其中I是强度，γ＝磁旋比H，δ＝梯度时间，g＝梯度强度，Δ＝扩散时间。在当前实验中，扩散延迟时间保持在100ms下，施加梯度12ms并且分16步递增至53G/cm。每一增量进行32次扫描以获得足够信噪比，再循环延迟时间是5s。将样品稀释至15％固体用于NMR分析。表8示出通过此方法获得的扩散系数。
表8
pH 扩散系数(m<sup>2</sup>/s)
本发明水性分散液实例4 10.6 4.4×10<sup>-11</sup>
比较水性分散液1 10.6 2.6×10<sup>-10</sup>和3.6×10<sup>-11</sup>
如上述实例可以看出，比较水性分散液显现两个扩散系数，其中一个数量级较高，指示分散液中的游离分散剂。相比之下，本发明水性分散液实例4显现单个扩散系数，其指示所有表面活性剂与粒子同等相互作用并且水相中不存在游离分散剂。水相中游离分散剂的量增加造成当前技术样品的低剪切粘度增加。对于本发明的样品，在pH 8.6下观测到分布更宽的扩散系数，表明一些分散剂极其紧密地结合于乙基纤维素粒子并且其余松散地结合在介面处或游离在水相中。当前技术样品在pH 8.6下凝结，因此所述分散液在较低pH下无法进行NMR测量。
分散液在锥板几何结构中的测粘流动的测量值是分散液在涂布方法中的性能的适用指标。表9示出本发明实例与比较实例相比减小的低剪切粘度。
表9：锥板稳态剪切粘度表
pH 粒度(μm) 剪切速率(sec<sup>-1</sup>) 粘度(cP)
本发明水性分散液实例3 7.87 0.38 1 9.9
本发明水性分散液实例3 10.24 0.38 1 41.1
本发明水性分散液实例4 8.22 0.179 1 13.7
本发明水性分散液实例4 10.26 0.179 1 168
比较水性分散液实例1 10.27 0.124 1 1875
制备药物成层糖球：
糖球(20/25目)是使用来自弗氏矢量(Freund Vector)的具有GXR-35转子插入物的VFC-Lab 3流化床与微米化马来酸氯苯那敏(Chlorpheniramine Maleate，CPM)一起成层的粉末状药物。使用5重量％METHOCEL E5的粘合剂溶液。目标剂量是每100mg药物成层珠粒12mg CPM。方法参数如下：缝隙空气流＝12CFM，缝隙空气温度＝50℃，转子速度＝250rpm，泵速度＝10rpm，泵速率＝7.5g/min，喷嘴空气＝20psi，干燥空气流＝60CFM，干燥空气温度＝60℃，粉末进料速率＝10g/min，产物温度＝23至25℃并且珠粒批量大小＝5000g。
施用控制释放包衣至药物成层糖球：
药物成层糖球在流化床包覆机(VFC-Lab 3，来自弗氏矢量的具有6英寸柱的沃斯特(Wurster)4升插入物)中使用稀释至15％固体的水性EC分散液包覆。起始批量大小是1kg，目标重量增益是20％。
方法参数如下：入口空气温度设定点＝60-65℃，实际产物温度＝31-44°，排出空气温度＝32-44℃，空气流量＝40-42CFM，喷雾速率＝11-17g/min，喷嘴空气＝20psi，喷雾嘴直径＝1.2mm并且沃斯特柱间距＝0.5英寸。
珠粒在所述柱中循环10分钟，并且接着在烘箱中在60℃下固化2小时。
测试方法
测试方法包括以下：
粘度
乙基纤维素聚合物：粘度是以在由80％甲苯和20％乙醇组成的溶剂中的5％溶液形式在25℃下在乌氏粘度计中测量。
分散液：分散液的粘度是在50C的温度下使用具有给定RV转子数目旋转的布氏DV-II+型号粘度计来测量。
锥板：流变测量是使用安东帕(Anton Paar)MCR 301流变仪在自动化模式中进行。在此模式中，六轴机器人用2.5mL艾本德(Eppendorf)注射器抽吸并且分配样品，而另一个机器人清洗测量系统。将所有样品固体调节至25％并且使用具有50mm直径和0.5°锥角度的锥板几何结构在25℃下进行测量，其中样品大小为375μL。在平衡2分钟后，进行从1至10,000s-1剪切速率的稳态流动测试，其中每十进位收集6个测量点，从在最低剪切速率下90s开始对数性改变测量点持续时间并且降至在最高剪切速率下30s。
稳定性
以上生成的稳定性数据是由在50℃下在温度控制烘箱中在未控制湿度的情况下储存于密封玻璃瓶中的样品生成。在每一时间点，打开样品，测量pH和粒度并且将样品放回至50℃温度控制烘箱中。
粒度
体积平均粒度是使用贝克曼库尔特(Beckman Coulter)LS 230激光散射粒度分析仪(加利福尼亚州富乐顿的贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter Inc.,Fullerton,California))通过光散射来测量。
顶空氨测量
使用德尔格(Draeger)气体检测管(5-100ppm零件号8101942，5-600ppm零件号CH20501，0.5-10体积百分比CH31901)测量本发明和比较水性分散液上方顶空中的氨。用氮气填充3升TEDLAR(聚氟乙烯)袋。添加1.0mL样品并且使样品平衡80分钟。接着使用手动泵使此袋中的100mL蒸气通过德尔格管。结果报告为以ppm为单位的氨的气相浓度。水空白提供未检测到氨的结果(5-100ppm管)。使用比较水性分散液实例1制备的样品使5-600ppm管完全饱和，但是未寄存在0.5-10体积百分比管。
溶解测试：
使用具有惠普(Hewlett-Packard)CN 02501855二极管阵列分光光度计的兴和(Distek)D12571994溶解系统进行溶解测试。大槽(10.0mm)用于分光光度计。用于马来酸氯苯那敏的波长是262nm。所有溶解在标准器皿中的900mL脱气去离子水(兴和MD-1脱气机)中进行。介质温度是37±0.5℃并且使用在100rpm旋转速度下的USP设备I(篮法)。每一溶解测试操作六个样品。
在不脱离本发明精神和基本特质的情况下可以其它形式实施本发明，并且因此，应参考所附权利要求书而非前文说明书来指定本发明的范围。

Claims (11)

1.一种生产分散液的方法，其包含：
通过进料口供应乙基纤维素聚合物至挤压机的熔融和混合区中，并且通过泵供应液体分散剂至所述挤压机的所述熔融和混合区中，所述分散剂选自由饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸组成的群组，其中所述乙基纤维素聚合物和分散剂熔融并且混合在一起形成熔体；
输送所述熔体至所述挤压机的乳化区，其中温度和压力受控；
供应碱和水至所述乳化区中，其中所述熔体分散形成高内相乳液；
输送所述乳液至所述挤压机的稀释和冷却区；以及
供应水至所述稀释和冷却区中以稀释所述高内相乳液，从而形成水性分散液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在不存在选自由羧酸酯组成的群组的塑化剂的情况下，通过进料口供应所述乙基纤维素聚合物至所述挤压机的所述熔融和混合区中，并且通过泵供应所述分散剂至所述挤压机的所述熔融和混合区中。
3.根据权利要求1所述的方法，其另外包含：
添加选自由羧酸酯组成的群组的塑化剂至所述挤压机的所述熔融和混合区中。
4.根据权利要求1所述的方法，其另外包含：
添加选自由羧酸酯组成的群组的塑化剂至所述水性分散液。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述乙基纤维素的粘度在2与120cP之间。
6.一种水性分散液，其通过根据权利要求1所述的方法产生，其中所述水性分散液在pH10.6下显现在3×10-11与6×10-11m2/s之间的单个扩散系数D。
7.根据权利要求6所述的水性分散液，其中所述水性分散液的pH等于或小于12。
8.根据权利要求6所述的水性分散液，其中所述水性分散液的体积平均粒度小于或等于1.1微米。
9.根据权利要求6所述的水性分散液，其中所述水性分散液的固体含量等于或小于35重量％。
10.一种医药包衣组合物，其包含至少一种根据权利要求6所述的水性分散液。
11.一种食品包衣组合物，其包含至少一种根据权利要求6所述的水性分散液。
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