CN107849152A - 生产酯化纤维素醚分散体的方法 - Google Patents

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Abstract

一种生产包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的方法包含以下步骤：在水性稀释剂存在下，研磨酯化纤维素醚，其包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，将脂肪酸盐与酯化纤维素醚掺合，并选择水性稀释剂、酯化纤维素醚和脂肪酸盐的量，使得所产生的水性组合物包含至少20％的分散的酯化纤维素醚，以及在研磨步骤期间或之后将水性组合物加热至37至80℃的温度。

Description

生产酯化纤维素醚分散体的方法
技术领域
本发明涉及一种生产包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的方法和一种提高包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的储存稳定性的方法。
背景技术
纤维素醚的酯、它们的用途以及制备它们的方法在本领域中通常是已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。
各种已知的酯化纤维素醚可以用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯(methylcellulose phthalate，MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)、甲基纤维素丁二酸酯(methylcellulose succinate，MCS)或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate，HPMCAS)。酯化纤维素醚用于包衣剂型，如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物，避免其在酸性环境下失活或降解，或防止药物对胃的刺激，但溶于肠道中以释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性能的可肠溶胶囊。
肠溶衣或胶囊可以由酯化纤维素醚的有机或水性溶液制备。欧洲专利申请EP 0662 323和EP 0 677 322公开制备用于涂覆固体药物制剂的水性乳液的方法，其中纤维素聚合物溶于可与水混溶的有机溶剂中或溶于有机溶剂与水的混合物中以得到聚合物浓度不大于10wt.％的聚合物溶液，所述溶液与(附加)水混合以使溶液分散于水中，接着去除有机溶剂。公布的日本专利申请JP8109124-A公开由此类乳液通过添加阴离子表面活性剂和喷雾干燥来生产包衣粉剂。然而，有机溶剂对于药物或营养用途来说通常是不理想的。另一方面，酯化纤维素醚在水中只有有限的溶解度。
公布的日本专利申请JP7070203A公开一种方法，其中羟基羧酸型纤维素衍生物分散在水中并且通过具有特定设计的磨粉机粉化以产生平均粒度低于7微米、尤其低于5微米的纤维素衍生物。
欧洲专利申请EP 0 648 487公开包含5wt.％至15wt.％的肠溶包衣基剂(如HPMCAS或HPMCP)的水性分散体。以HPMCAS或HPMCP的重量计，水性分散体进一步包含15wt.％-40wt.％的增塑剂，如柠檬酸三乙酯或三醋精，和0.1wt.％-10wt.％的阴离子表面活性剂，如烷基硫酸钠或者脂肪酸钠或脂肪酸钾盐，如油酸钠或山梨酸钾。
国际专利申请WO 2013/164122公开一种用于制造包含5wt.％-50wt.％的各种官能性聚合物的胶囊壳的水性组合物。在大多数实施例中，胶囊由Aquacoat CPD 30分散体产生，此分散体是30wt.％水性分散体，其包含23wt.％非盐化的邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和7wt.％泊洛沙姆，任选地与少量的HPMCAS浆液混合。可以获得通常均一的膜。还公开包含14％固体的HPMCAS分散体。虽然20％柠檬酸三乙酯用作成膜助剂，但是当将钉加热至50℃并且浸渍到分散体中时，HPMCAS聚合物聚集而膜快速收缩并且坍缩。
希望提供一种如EP-A-0 648 487和WO 2013/164122中所公开的包含超过15或14wt.％的HPMCAS或HPMCP的水性分散体。高浓度的HPMCAS或HPMCP对于增加制备薄膜和胶囊的效率来说是理想的。当制备薄膜和胶囊时，增加浓度的HPMCAS或HPMCP会减少需要例如通过蒸发来除去的液体稀释剂的量。不利的是，在水性分散体中HPMCAS固体的含量增加具有使室温下(即20℃下)的粘度增加的缺点。然而，在约20℃下足够低的粘度是高度理想的。分散体应在20℃下具有相当好的流动性以利于其处理。分散体冷却至低于20℃增加了复杂性并且增大了能量成本，因此是不理想的。
HPMCAS颗粒在升高的温度下变粘并且往往会聚结在水性分散体中。最后，HPMCAS颗粒开始凝胶化，HPMCAS水性分散体的粘度开始显著增加。以下将HPMCAS颗粒在水性分散体中开始凝胶化的温度称为分散体的“相变温度”。
当HPMCAS颗粒经受高剪切力时，例如当在制备HPMCAS分散体过程中将HPMCAS颗粒与其它材料混合时，或者当酯化纤维素醚颗粒在水存在下进行研磨以产生水性分散体时，HPMCAS颗粒的粘性和聚结以及分散体的低相变温度(例如21℃或更低)是不合需要的。21℃或更低的相变温度和在高剪切下过度粘性的酯化纤维素醚分散体会导致生产过程中操作失败，例如堵塞用于生产酯化纤维素醚分散体的研磨或混合设备。
当水性分散体经受低剪切力时包含HPMCAS颗粒的水性分散体的粘度增加是否合乎需要在很大程度上取决于水性分散体的最终用途。当缓慢搅动水性分散体以在浸渍的针上形成胶囊壳时，需要粘度在升高的温度下增加。水性分散体的粘度增加提高了水性分散体对浸渍针的粘附性。另一方面，当水性分散体用于涂覆基底如片剂或胶囊时，水性分散体的良好的喷雾能力更重要，并且不太需要粘度在升高的温度下的增加。
包含分散的酯化纤维素醚颗粒的水性组合物的另一个重要性质是其储存稳定性。分散的酯化纤维素醚颗粒的尺寸优选在较长时间段例如数周内保持大致相同。当酯化纤维素醚的水性分散体失去其储存稳定性时，其会固化，伴随着水渗出；那么分散体失去了在自身重量下流动的能力。优选酯化纤维素醚的水性分散体可以储存数周或数月，同时仍然保持其在自身重量下流动的能力。
满足这种广泛的需求是具有挑战性的。已经花费了大量的研究工作来改进已知的包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物。
本发明的一个目的是提供一种包含酯化纤维素醚分散颗粒的水性组合物，其在20℃的温度下具有足够低的粘度，以使水性组合物具有相当好的流动性，即使水性组合物至少包含20wt.％的酯化纤维素醚。本发明的一个优选目的是提供一种包含分散的酯化纤维素醚颗粒的水性组合物，其在20℃的温度下具有足够低的粘度，即使水性组合物包含至少25wt.％或甚至至少30wt.％，或者在优选的实施方案中甚至至少35wt.％的酯化纤维素醚颗粒。
本发明的另一个目的是提供一种包含酯化纤维素醚颗粒的水性分散体，其具有良好的储存稳定性。
发明内容
本发明的一个方面是一种用于生产包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的方法，所述方法包含以下步骤：
-在水性稀释剂存在下，研磨至少一种酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，
-在酯化纤维素醚的研磨之前、期间或之后，将至少一种脂肪酸盐和任选的一种或多种助剂与酯化纤维素醚掺合，并选择水性稀释剂、酯化纤维素醚、脂肪酸盐以及任选的一种或多种助剂的量，使得所产生的水性组合物包含以水性组合物总重量计至少20％的分散的酯化纤维素醚，和
-在研磨步骤期间或之后将水性组合物加热至37至80℃的温度。
本发明的另一方面是一种提高水性组合物的储存稳定性的方法，所述组合物包含a)至少一种分散的酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基，并且A是氢或阳离子；和b)至少一种脂肪酸盐，其中提供温度低于28℃的水性组合物，并将该组合物加热至37—80℃的温度。
附图说明
图1示出了根据比较方法产生的酯化纤维素醚颗粒的水性分散体的表观粘度。在储存产生的水性分散体的不同时间段测量粘度，作为温度的函数。
图2示出了根据比较方法和根据本发明的方法产生的酯化纤维素醚颗粒的另一种水性分散体的表观粘度。
图3示出了根据比较方法和根据本发明的方法产生的酯化纤维素醚颗粒的又一种水性分散体的表观粘度。
具体实施方式
意外地，已经发现一种生产水性组合物的方法，其中
-所述组合物包含至少20wt.％，优选至少25wt.％，更优选至少30wt.％，并且在最优选的实施方案中甚至至少35wt.％的如下面所描述的酯化纤维素醚的分散颗粒，
-所述组合物在20℃的温度下具有相当低的粘度，并且
-所述组合物具有良好的储存稳定性。
用于本发明的方法中的酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，所述纤维素主链具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选是酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基典型地是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。典型地，一种或两种羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选存在一种羟基烷氧基，更优选是羟基丙氧基。烷氧基典型地是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。说明性的以上定义的酯化纤维素醚是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；和酯化羟烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的那些酯化纤维素醚，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。
羟基烷氧基取代脱水葡萄糖单元的羟基的程度通过羟基烷氧基的摩尔取代度，即MS(羟基烷氧基)来表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解，在羟基烷基化反应期间，键结至纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的相同碳原子位置的多个随后的羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素骨架的羟基烷氧基取代基。
因此在MS(羟基烷氧基)的背景下术语“羟基烷氧基”必须解释为指羟基烷氧基作为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所概述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价结合。在此定义内，羟基烷氧基取代基的端羟基是否被进一步烷基化不重要；测定MS(羟基烷氧基)时包括烷基化的和非烷基化的羟基烷氧基取代基。酯化纤维素醚通常具有至少0.05，优选至少0.08，更优选至少0.12，最优选至少0.15的羟基烷氧基的摩尔取代度。摩尔取代度通常不大于1.00，优选不大于0.90，更优选不大于0.70，最优选不大于0.50。
每个脱水葡萄糖单元被烷氧基如甲氧基取代的羟基的平均数指定为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上面给出的DS的定义中，术语“被烷氧基取代的羟基”在本发明中被解释为不仅包括直接与纤维素骨架的碳原子结合的烷基化羟基，而且还包括与纤维素骨架结合的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚的DS(烷氧基)是优选地至少1.0，更优选地至少1.1，甚至更优选地至少1.2，最优选至少1.4，并且尤其至少1.6。DS(烷氧基)优选不大于2.5，更优选不大于2.4，甚至更优选不大于2.2，最优选不大于2.05。
最优选地，酯化纤维素醚是DS(甲氧基)在上文针对DS(烷氧基)指示的范围内并且MS(羟基丙氧基)在上文针对MS(羟基烷氧基)指示的范围内的羟丙基甲基纤维素。
本发明中所使用的酯化纤维素醚具有(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子。阳离子优选是铵阳离子，如NH4 +，或碱金属离子，如钠离子或钾离子，更优选钠离子。最优选地，A是氢。
脂肪族单价酰基优选选自由以下组成的群组：乙酰基、丙酰基和丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。
优选的式-C(O)-R-COOA基团是
-C(O)-CH2-CH2-COOA，例如-C(O)-CH2-CH2-COOH或
-C(O)-CH2-CH2-COO-Na+，
-C(O)-CH＝CH-COOA，例如-C(O)-CH＝CH-COOH或
-C(O)-CH＝CH-COO-Na+，或
-C(O)-C6H4-COOA，例如-C(O)-C6H4-COOH或
-C(O)-C6H4-COO-Na+。
在式-C(O)-C6H4-COOA的基团中，羰基和羧基优选以邻位排列。
优选的酯化纤维素醚是
i)HPMCXY，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯)，或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，并且Y是S(丁二酸酯)，Y是P(邻苯二甲酸酯)或Y是M(顺丁烯二酸酯)，如羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸顺丁烯二酸酯(HPMCAM)或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)；或
ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基纤维素乙酸丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸丁二酸酯(hydroxybutyl methyl cellulose propionatesuccinate，HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸丁二酸酯(hydroxyethyl hydroxypropylcellulose propionate succinate，HEHPCPrS)；和甲基纤维素乙酸丁二酸酯(methylcellulose acetate succinate，MCAS)。
羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度一般不大于1.75，优选地不大于1.50，更优选地不大于1.25，并且最优选不大于1.00，或甚至不大于0.65。脂肪族单价酰基的取代度可以是零，但优选至少0.05，更优选至少0.10，最优选至少0.20。
酯化纤维素醚通常具有至少0.05，优选至少0.10的式-C(O)-R-COOA(例如丁二酰基)的基团的取代度。式-C(O)-R-COOA的基团的取代度一般是至多1.6，优选地至多1.30，更优选地至多1.00，并且最优选地至多0.70或甚至至多0.60。
i)脂肪族单价酰基的取代度和ii)式-C(O)-R-COOA的基团的取代度的总和一般是至少0.05，优选地至少0.10，更优选地至少0.20，最优选地至少0.30，并且尤其至少0.40。所提及的总和一般不大于2.0，优选不大于1.4，更优选不大于1.15，最优选不大于1.10，特别是不大于1.00。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量是根据“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》NF 29，第1548-1550页来测定。所报告的值针对挥发物进行了校正(如上述HPMCAS专论中“干燥失重”一节中所述来确定)。所述方法可以以类似的方式用于测定丙酰基、丁酰基、邻苯二甲酰基和其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中的醚基的含量以与针对“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467页-第3469页所述相同的方式测定。
通过上述分析获得的醚基和酯基的含量根据下式转化成各个取代基的DS和MS值。可以以类似的方式使用所述式来确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)
＝31.03Da＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3)M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)
＝43.04Da＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量百分比是按纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量是基于甲氧基(即，-OCH3)的质量报告。羟基烷氧基的含量是基于羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)的质量报告；如羟基丙氧基(即，-O-CH2CH(CH3)-OH)。脂肪族单价酰基的含量是基于其中R1是如乙酰基(-C(O)-CH3)的单价脂肪族基团的-C(O)-R1的质量报告。式-C(O)-R-COOH的基团的含量是基于此基团的质量(如丁二酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报告。
根据“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页在20℃下作为酯化纤维素醚在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量百分比溶液所测量，本发明中所使用的酯化纤维素醚的粘度通常是至少1.2mPa·s，优选至少1.8mPa·s，更优选至少2.4mPa·s，并且通常不超过200mpa·s，优选不超过100mpa·s，更优选不超过50mpa·s，最优选不超过30mpa·s。
本发明的方法包含在水性稀释剂存在下研磨至少一种上述酯化纤维素醚，以及在酯化纤维素醚的研磨之前、期间或之后，将至少一种脂肪酸盐和任选的一种或多种助剂与酯化纤维素醚掺合。选择水性稀释剂、酯化纤维素醚、脂肪酸盐和任选的一种或多种助剂的量，使得所产生的水性组合物包含以水性组合物的总重量计至少20％的分散的酯化纤维素醚。本发明方法的一个重要方面是在研磨步骤期间或之后将水性组合物加热至37-80℃的温度。
至少一种上述酯化纤维素醚的研磨是在水性稀释剂中进行。水性稀释剂是水，任选地与少量有机溶剂混合。以水和有机溶剂的总重量计，水性稀释剂优选地由50-100重量百分比、更优选地65-100重量百分比并且最优选75-100重量百分比的水和优选地0-50重量百分比、更优选地0-35重量百分比并且最优选地0-25重量百分比的有机溶剂组成。有用的有机溶剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素，如氯)的极性有机溶剂。更优选的有机溶剂是醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地是单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤代烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。优选地仅使用水作为水性稀释剂。
在酯化纤维素醚的研磨之前、期间或之后，将至少一种脂肪酸盐与酯化纤维素醚掺合。优选的脂肪酸盐是铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。优选的铵离子是NH4 +。优选的碱金属离子是钠离子或钾离子。优选的碱土金属离子是钙离子。脂肪酸可为饱和或不饱和的。饱和脂肪酸的示例是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸和蜡酸。不饱和脂肪酸可为单不饱和脂肪酸、二不饱脂肪酸和或三不饱和脂肪酸，单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸是优选的。单不饱和脂肪酸的示例是肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和异油酸。二不饱和脂肪酸的示例是亚油酸和反亚油酸。硬脂酸或油酸的铵盐、碱金属盐和碱土金属盐是最优选的，特别是上述那些盐。
选择水性稀释剂、酯化纤维素醚、脂肪酸盐和任选的一种或多种助剂的量，使得所产生的水性组合物包含至少20％、优选至少25％、更优选至少30％和最优选甚至至少35％的在所产生的水性组合物中处于分散状态的酯化纤维素醚。分散的酯化纤维素醚的量通常高达40％，或者在一些情况下甚至高达43％。这些百分比是以组合物的总重量计。
在本发明的方法中，以(一或多种)酯化纤维素醚的总重量计，(一或多种)脂肪酸盐的总量一般选为至少0.05％，优选地至少0.1％，更优选地至少0.5％，最优选地至少1.0％，并且尤其至少2.0％。以(一或多种)酯化纤维素醚的总重量计，(一或多种)脂肪酸盐的总量一般至多20％，优选地至多15％，更优选地至多10％，最优选至多7.0％，并且尤其仅至多5.0％。
以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量典型地是至少50％，更典型至少55％。以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量典型地不超过79％，更典型地不超过75％。
在本发明的一个优选实施方案中，另外在酯化纤维素醚的研磨之前、期间或之后将包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂与酯化纤维素醚掺合。以酯化纤维素醚的总重量计，包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂的量一般选为至少0.01％，优选至少0.02％，更优选至少0.05％，最优选至少0.1％，特别是至少0.2％。以酯化纤维素醚的总重量计，包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂的总量一般至多10％，优选至多7％，更优选至多5％，最优选至多3％，尤其仅至多1.5％。优选的是包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。阴离子表面活性剂可以具有一个或多个、优选一个或两个硫酸酯基或磺酸酯基。优选的铵离子是NH4 +。优选的碱金属离子是钠离子或钾离子。优选的碱土金属离子是钙离子。优选阴离子表面活性剂包含一个或多个、优选一个或两个烷基、烯基、炔基或环烷基。优选地，烷基、烯基、炔基或环烷基各自独立地包含4至12个碳原子，更优选6至8个碳原子。表面活性剂中烷基、烯基、炔基或环烷基的碳原子总数优选为8至24，更优选12至16。这些基团可以是支链或直链的。包含硫酸酯基或磺酸酯基的优选阴离子表面活性剂是烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸铵、月桂基硫酸钾、十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulfate，SDS)或月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠(sodium laurethsulfate，SLES)；或烷基苯磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠，或烷基二苯醚二磺酸盐，如十二烷基二苯基醚二磺酸钠。更优选的包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂是二烷基、二烯基、二炔基或二环烷基磺基丁二酸盐。最优选的是磺基丁二酸二烷基酯，特别是磺基丁二酸二辛酯钠(IUPAC名称1，4-双(2-乙基己氧基)-1，4-二氧代丁烷-2-磺酸钠)、磺基丁二酸二辛酯钾或磺基丁二酸二辛酯钙。
优选地在酯化纤维素醚在水性稀释剂中研磨之前或期间添加脂肪酸盐、任选的包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂和用于形成分散体的额外任选助剂。脂肪酸盐、任选的包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂和任选的助剂也可以在酯化纤维素醚的研磨之后添加，但优选至少50％的用于制备本发明的水性组合物的脂肪酸盐在酯化纤维素醚的研磨之前或期间添加。
将上述组分研磨足够长的时间以产生所需粒度的酯化纤维素醚。通过本发明的方法产生呈酯化纤维素醚在水性稀释剂中的水性分散体形式的水性组合物。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50典型地是7微米，更典型地至多5微米，甚至更典型地至多4微米。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50典型地是0.3微米或更大，更典型地是1.0微米或更大，并且最典型地是1.5微米或更大。粒度是通过激光衍射粒度分析，例如使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特(Beckman Coulter)的贝克曼库尔特激光衍射粒度分析器来测量。中值粒度d50是其中50体积百分比的颗粒具有较小等效直径并且50体积百分比具有较大等效直径的直径。d90典型地是1.0微米或更大，更典型地是2.0微米或更大，并且最典型地是4.0微米或更大；并且典型地是至多12微米，更典型地是至多10微米，并且最典型地是至多7微米，d90为其中90体积百分比的颗粒具有较小等效直径并且另外10体积百分比具有较大等效直径的直径。等效颗粒直径d是体积与给定颗粒体积相同的球体的直径。平均颗粒直径典型地是0.5微米或更大，更典型地1.0微米或更大，并且最典型地2.0微米或更大；并且典型地至多8微米，更典型地至多6微米，并且最典型地甚至仅至多4微米。
可以使用适于在水性稀释剂存在下研磨酯化纤维素醚至如上进一步指示的中值粒度d50的任何研磨装置。优选的研磨装置是湿磨装置，如介质研磨机或珠磨机。研磨一般进行足够长的时段以实现分散的酯化纤维素醚颗粒的上述中值粒度d50。研磨时间典型地是60-180分钟。
意外地发现，当在研磨步骤期间或之后将水性组合物加热至37℃至80℃的温度时，实现水性组合物的储存稳定性的改善。优选地，温度是至少40℃，更优选至少45℃。优选的温度不超过70℃，更优选不超过55℃。
在本发明的一个实施方案中，在研磨步骤期间进行加热。在这个实施方案中，应密切监测研磨步骤期间的温度。典型地，由于研磨装置的能量输入，在研磨期间产生一些热量。在现有技术中使用的研磨装置具有冷却系统以避免在研磨期间温度显著升高。在本发明的实施方案中，研磨装置的速度和/或冷却系统的效率应当控制和调整以使得在研磨步骤期间达到37℃至80℃，优选40℃至70℃，并且更优选从45℃至55℃的温度。如果需要，可以通过单独的加热系统进行加热以达到37℃至80℃的温度。优选地，水性组合物的温度保持在上述范围内至少30分钟，优选至少120分钟，并且更优选至少150分钟。典型地，水性组合物的温度保持在上述范围内长达24小时，优选长达12小时，并且更优选长达5小时。
根据本发明的方法产生的水性组合物的表观粘度通常在20℃下测得50mpa·s或更高，典型地是100mPa·s或更高。本发明的水性组合物的表观粘度通常在20℃下测得不超过5000mPa·s，典型地不超过4000mPa·s。
在制备水性组合物时，可以将任选的成分掺入组合物中，例如活性成分，如肥料、除草剂、杀虫剂；或生物活性成分，如维生素、草药或矿物质补充剂或药物；或助剂，如一种或多种着色剂、颜料、遮光剂、风味或口味改善剂、抗氧化剂或其任何组合。任选的添加剂优选是药学上可接受的。这些任选的成分的量典型地是排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的0至50％。量典型地是排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的1％或更大，更典型地5％或更大；并且典型地至多40％，更典型地至多20％。一些任选的成分可以在研磨步骤中掺入组合物中，但剪切敏感或热敏成分优选仅在研磨之后加入。
在本发明的另一方面中，上述水性组合物的储存稳定性可以通过提供具有小于28℃，典型地15至25℃并且更典型地18至23℃的温度的上述水性组合物，并且将组合物加热至37至80℃，优选40至70℃，并且更优选45至55℃的温度来增加。除了在研磨步骤期间不需要加热至37至80℃的温度之外，可以如上所述产生温度低于28℃的上述水性组合物。如果水性组合物的加热仅在研磨之后进行，那么应在组合物老化之前进行加热。通常，在加热之前，水性组合物在室温下不应储存超过8周，优选不超过6周，更优选不超过4周，最优选不超过2周。在本发明的此方面中，优选避免在上述热处理期间搅动水性组合物，如搅拌，以防止酯化纤维素醚的分散颗粒聚结。
在不包含成膜助剂下，如上所述在研磨期间或之后加热的酯化纤维素醚的水性分散体通常可以储存超过3个月，在最优选的实施方案中甚至超过6个月，而不会丧失其在自身重量下流动的能力。
即使没有上述热处理，如上所述的脂肪酸盐最初也使酯化纤维素醚的水性分散体稳定。在这种状态下，分散体具有低粘度并且非常适合于涂覆应用，例如用于涂覆剂型，如片剂，或用于制备胶囊壳。当未经过上述热处理的酯化纤维素醚的水性分散体，例如在组合物的运输和储存期间老化时，粘度随时间增加并且在升高的温度下观察到聚结。
此外，当制备包衣和胶囊壳时，通常使用成膜助剂。经常使用成膜助剂的增塑性能来避免或至少降低包衣或胶囊壳的脆性。然而，已知大量的成膜助剂的加入会降低水性分散体的聚结温度和分散体稍微加热时使水性分散体的粘度大幅增加的温度。接近室温下的聚结导致用于将水性分散体喷射到待涂覆的基底上的喷射装置堵塞。在涂料工业中这个问题通常通过使用单独的喷嘴喷涂成膜剂来解决，但是这种单独的喷涂麻烦。
意外地发现如上所述在研磨期间或之后加热的酯化纤维素醚的水性分散体不仅表现出改善的储存稳定性，而且在升高的温度下也具有较低的粘度，即使水性分散体包含成膜剂。没有观察到在根据本发明进行热处理的分散体中加入成膜助剂后发生聚结。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种成膜助剂加入已经如上所述加热至37至80℃的温度的水性组合物中。术语“成膜助剂”包含一种或多种通常用于制造包衣或胶囊壳(特别是硬质胶囊壳)的增塑剂以确保形成自负载型粘性膜和避免胶囊脆性，和/或一种或多种在升高的温度下的粘度增强剂，即通常用于出于包覆目的或浸渍模塑制造硬质胶囊壳来优化水性组合物的天然以及合成物质。
呈现增塑特性的成膜助剂包括：邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二异丙酯；柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸乙酰基三丁酯；磷酸酯，如磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；乳酸烷基酯；乙二醇酯；甘油和甘油酯，如三乙酸甘油酯，也称为三醋精；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二异丁酯、三丁酸甘油酯；丙二醇；和其混合物。
在一个实施方案中，成膜助剂是纤维素醚，如羧基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如如在USP30-NF25中界定的HPMC型2910、2906和/或2208；明胶、普鲁兰多糖、非肠溶性淀粉衍生物，如羟丙基淀粉；聚乙酸乙烯酯衍生物(polyvinyl acetate derivative，PVAP)；脱水山梨糖醇单酯；脱水山梨糖醇聚氧化乙烯酯；脂肪酸酯；甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯；聚乙二醇甘油酯；柠檬酸三乙酯(triethylcitrate，TEC)；柠檬酸乙酰基三烷基酯；三乙酸甘油酯(三醋精)；滑石；和其混合物。
在一个实施方案中，以分散的酯化纤维素醚的重量计，所得水性组合物包含至少5％，更优选至少10％，甚至更优选至少13％，最优选至少15％的一种或多种成膜助剂，如增塑剂。以分散的酯化纤维素醚的重量计，所述一种或多种如增塑剂的成膜助剂的量是通常至多30％，优选地至多25％，甚至更优选地至多22％，并且最优选地至多20％。
现在将在以下实施例中详细描述本发明的一些实施方式。
实施例
除非另外指明，否则所有份数和百分比都是按重量计。在实施例中，使用以下测试程序。
羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
如“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548页-第1550页所述制备2.0重量％HPMCAS在0.43重量％NaOH水溶液中的溶液，接着根据DIN51562-1：1999-01(1999年1月)在20℃下进行乌氏粘度测量(Ubbelohde viscositymeasurement)。
HPMCAS的醚基和酯基的含量
HPMCAS中的醚基的含量是以与针对“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467页-第3469页所述相同的方式测定。乙酰基(-CO-CH3)的酯取代度和丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)的酯取代度是根据羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页测定。针对酯取代度所报告的值针对挥发物进行了校正(如上述HPMCAS专论中的“干燥失重”一节中所述来确定)。
在水性分散体中的HPMCAS粒度测量
为了测量粒度，将1-2g如下所述产生的水性HPMCAS分散体在20ml纯化水中稀释。通过激光衍射粒度分析，使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特的贝克曼库尔特LS 13320激光衍射粒度分析器测量在稀释分散体中的粒度。使用具有夫朗和斐(Fraunhofer)光学模型、偏振强度差分散射(Polarization Intensity Differential Scattering，PIDS)系统和超声处理控制单元的通用液体模块(Universal Liquid Module，ULM)。在超声处理控制单元中，在HPMCAS添加(约30秒)和粒度测量(约90秒)期间HPMCAS分散体经受超声波处理至多120秒的时段。
约2周后的稳定性
为了分析水性HPMCAS分散体在其制备约2周之后的稳定性，在约2周之后重复上述HPMCAS粒度测量。粒度的变化程度清楚指示水性HPMCAS分散体的稳定性。还可以目测分散体。
包含HPMCAS的水性分散体的表观粘度
包含HPMCAS的水性分散体的表观粘度是根据温度扫描实验在各种温度下测量，所述温度扫描实验是用具有CC-27杯式几何结构和4叶叶片几何结构ST26-4V-20的安东帕(Anton Paar)MCR 301流变仪，在10℃至50℃温度范围内，以0.5℃/min的加热速率和40rpm的叶片几何结构的恒定速度和0.25分钟的测量点持续时间进行的。在此温度扫描测试之前，将材料在10℃下以250rpm处理30分钟。这些测量使用20ml的样品体积。在粘度测量之前，样品已经在室温下储存。
目测确定储存稳定性(“视觉储存稳定性”)
将HPMCAS分散体在环境温度下储存数周并通过目测进行评估。在给定的时间点，当分散体在其自身重量下仍然流动时，认为分散体是储存稳定的。当分散体固化，伴随着水渗出时，认为其失去了储存稳定性；那么分散体失去了在自身重量下流动的能力。
通过测量包含HPMCAS的水性分散体的表观粘度来确定储存稳定性
包含HPMCAS的水性分散体的表观粘度是根据如上进一步描述的温度扫描实验在各种温度下在水性分散体产生之后的若干时间段测量。作为温度的函数的水性组合物的表观粘度随时间的变化指示水性分散体的储存稳定性。
固含量的测定
使用水分天平(梅特勒-托利多高级水分分析仪型号HB43-S(Mettler ToledoAdvanced Moisture Analyzer，Model HB43-S))测定固含量。仪器设置如下：3g分散体使用快速干燥程序，其中温度设定点是120℃(开始3分钟40％超调量)，使用关机标准5(在140秒内小于1mg重量变化)。当干燥去除水分后，称量残余固含量(包括所有添加剂)。
用于制备比较例A-E中的水性分散体的HPMCAS
使用具有23.7％甲氧基(DS甲氧基＝1.93)、7.1％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.24)、9.6％乙酰基(DS乙酰基＝0.56)、10.5％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.26)的HPMCAS，并且以HPMCAS在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量，粘度是2.96mPa·s。
比较例F-H中使用的HPMCAS
使用具有23.2％甲氧基(DS甲氧基＝1.91)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.3％乙酰基(DS乙酰基＝0.55)、11.2％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.28)的HPMCAS，并且以HPMCAS在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量，粘度是2.91mPa.s。
比较例I-K和实施例1和2、9a-9h和10a、10b和10c中使用的HPMCAS
使用具有23.2％甲氧基(DS甲氧基＝1.92)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.7％乙酰基(DS乙酰基＝0.58)、11.1％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.28)的HPMCAS，并且以HPMCAS在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量，粘度是2.9mPa·s。
实施例3-5中使用的HPMCAS
使用具有23.0％甲氧基(DS甲氧基＝1.89)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.1％乙酰基(DS乙酰基＝0.54)、11.6％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.29)的HPMCAS，并且以HPMCAS在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量，粘度是2.9mPa.s。
用于制备实施例6和7中的水性分散体的HPMCAS
使用具有23.2％甲氧基(DS甲氧基＝1.90)、7.4％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.4％乙酰基(DS乙酰基＝0.56)、11.0％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.28)的HPMCAS，并且以HPMCAS在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量，粘度是3.0mPa.s。
用于制备实施例8中的水性分散体的HPMCAS
使用与实施例6和7中所用相同的HPMCAS和另一种HPMCAS的混合物。另一HPMCAS具有23.0％甲氧基(DS甲氧基＝1.89)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.8％乙酰基(DS乙酰基＝0.58)、10.8％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.27)，并且以HPMCAS在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量，粘度是2.9mPa·s。
在比较例La和Lb中使用的HPMCAS
使用具有23.0％甲氧基(DS甲氧基＝1.89)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.1％乙酰基(DS乙酰基＝0.54)、11.6％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.29)的HPMCAS，并且以HPMCAS在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量，粘度是2.9mPas。
比较例A-E
为了产生水性HPMCAS分散体，首先装载水且将其再循环通过Netzsch LAB STAR介质研磨机(1.4mm镱稳定的氧化锆(Ytterum Stabilized Zirconia)介质，0.7mm筛号)。在研磨过程中，将HPMCAS固体和下表1中列出的表面活性剂逐渐装载至再循环通过3600转/分钟的研磨速度下的研磨机的水中。以预定重量比加入HPMCAS和表面活性剂以提供如下表1中所列的以HPMCAS计的表面活性剂百分比。继续添加HPMCAS和表面活性剂直到实现以组合物的总重量计20％-30％的总固体装载量。从所测量的固含量和给定的HPMCAS与表面活性剂之间的重量比计算以组合物的总重量计的HPMCAS的百分比。结果在以下表1中列出。添加所有固体之后，继续研磨直到获得最终粒度。
使用类似程序完成比较例A、比较例B、比较例D和比较例E。在比较例C中，未获得分散体，因为分散体的粘度使得研磨机中的压力超过允许的压力系统。
在比较例A中，未使用添加剂，即无表面活性剂。在比较例B中，使用可以商标吐温80购得的众所周知的非离子表面活性剂聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。在比较例C和比较例D中，使用十二烷基硫酸钠(SDS)，它是众所周知的阴离子表面活性剂。在比较例E中，可以商标普朗尼克L44NF INH购自巴斯夫(BASF)的环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物用作非离子表面活性剂。
比较例B的分散体具有极大的HPMCAS颗粒。在比较例C中，未获得分散体，因为分散体的粘度使得研磨机中的压力超过允许的压力系统。比较例A、B和D的分散体产生具有可接受的粘度和粒度但在存储约2周后具有一定聚结倾向的分散体。比较例E的分散体在2周后表现出粒度增加。比较例A-比较例E的分散体不适合于进行合理方便的处理和加工。
比较例F-H
除了使用表1中列出的硬脂酸钠作为表面活性剂外，重复比较例A-E。比较例F-H类似于共同未决的国际专利申请PCT/US15/018390中的实施例，所述申请的提交日期是2015年3月3日，第一优先权日是2014年4月8日。
在制备水性分散体并在环境温度下储存14天(比较例F)、27天(比较例G)和80天(比较例H)之后，根据上面进一步描述的温度扫描实验测量的水性分散体的表观粘度，作为温度的函数。结果在图1中示出。
图1示出在温度扫描实验中，当分散体加热至超过32℃时，仅仅储存14天的比较例F的分散体表现出很大程度的粘度增加。当通过将加热针浸入水性分散体中来制备胶囊壳时，这种粘度增加是有利的。增加的粘度能够改善分散体对胶囊的粘附性。
然而，观察到在分散体在环境温度下储存较长时间，特别是比较例G中的27天和比较例H中的80天之后，当分别在比较例G中将分散体加热至30℃或在比较例H中将分散体加热至25℃时，观察到的粘度增加就已经发生。这种接近室温的高粘度增加需要在一些最终用途中，例如在喷涂操作中使分散体冷却，这增加了复杂性并增大了能量成本。
比较例I-K和实施例1和2
除了使用表1中所列的硬脂酸钠作为表面活性剂和Drais DCP-12Advantis介质研磨机(1.18mm镱稳定的氧化锆介质，0.75mm的筛号)之外，与比较例A-E一样制备HPCMAS水性分散体。首先将研磨速度设定在1100rpm下，然后视需要将其减小到约750rpm以控制研磨机出口温度。
在比较例I中，分散体在研磨期间或之后不经受热处理。在产生后在制备16天后测量水性分散体的表观粘度。
在比较例J和K以及实施例1和2中，分散体在其制备后在环境温度下储存超过75天。随后将分散体的样品加热至下表1中列出的温度并保持在此温度下3小时。在比较例J和比较例K以及实施例1和2中的3小时加热期间的温度分别是30℃、35℃、40℃和50℃。在热处理之后，在同一天，根据上面进一步描述的温度扫描实验测量水性分散体的表观粘度，作为温度的函数。结果在图2中示出。
图2示出了在温度扫描实验中，将分散体加热至更高34℃时，制备16天后比较例I的分散体表现出明显的粘度增加。当通过将加热针浸入水性分散体中来制备胶囊壳时，这种粘度增加是有利的。然而，对于在测量表观粘度之前已经储存超过75天的比较例J和K的分散体来说，在约27℃下已经发生了这种粘度增加。分别在30℃或35℃下热处理3小时不足以稳定分散体对抗老化。对比之下，在实施例1中，粘度增加仅在约32℃下发生。因此，实施例1中的热处理具有这样的效果：已经储存超过75天的分散体显示出与仅储存16天的比较例I的分散体相似的行为。如实施例2中一样在研磨过程中将组合物加热至较高温度具有减少所产生的分散体在升高的温度下的粘度增加的作用。这对于涂料应用来说是特别理想的。
虽然比较例I-K不在本发明的范围内，但不代表现有技术。
实施例3-8
实施例3-5：为了产生HPMCAS水性分散体，将HPMCAS、表面活性剂和任选的助表面活性剂加入到再循环通过Drais DCP-12Advantis介质研磨机(1.0mm陶瓷介质，0.5mm筛号)的水中。首先将研磨速度设定在1400-1500rpm下，然后视需要将其减小到约1100-1400rpm以控制研磨机出口温度。
将HPMCAS和表面活性剂以一定重量比预掺合以提供如下表1中所列的以HPMCAS计的表面活性剂的百分比。将HPMCAS和表面活性剂的预掺合物分批装载到再循环通过研磨机的水中。助表面活性剂始终分批装载以提供如下表1中所列的以HPMCAS计的助表面活性剂的百分比。在实施例4和5中使用的助表面活性剂Aerosil OT 75 PG是磺基丁二酸二辛酯钠在丙二醇和水中的75wt.％溶液，其包含0.12wt.％羧甲基纤维素。Aerosil OT 75 PG可从Cytec Industries公司购得。如下表1中所列的以HPMCAS计的助表面活性剂的重量百分比是指Aerosil OT 75 PG的总重量。
继续添加直到实现以组合物的总重量计30％-40％的总固体装载量。从所测量的固含量和给定的HPMCAS、表面活性剂和任选的助表面活性剂之间的重量比计算以组合物的总重量计的HPMCAS的百分比。添加所有固体之后，继续研磨直到获得最终粒度。研磨时间在实施例3中是约3小时，在实施例4中是约3.5小时，在实施例5中是约5小时。在研磨过程中，通过调节研磨机速度和用于为研磨机外壳、罐体和热交换器提供冷却的冷却器系统的设定值，施加适度热处理。研磨期间的最高温度是39-41℃。
实施例6：为了产生HPMCAS水性分散体，使用与实施例3-5中相同的研磨机。首先将研磨速度设定在1300-1400rpm下，然后视需要将其减小到约1100rpm以控制研磨机出口温度。
将HPMCAS和表面活性剂以一定重量比预掺合以提供如下表1中所列的以HPMCAS计的表面活性剂的百分比。将HPMCAS和表面活性剂的预掺合物分批装载到再循环通过研磨机的水中。助表面活性剂始终分批装载以提供如下表1中所列的以HPMCAS计的助表面活性剂的百分比。如下表1中所列的助表面活性剂“DSS 50％”是磺基丁二酸二辛酯钠在聚乙二醇400中的50wt.％溶液，NF。如下表1所列，以HPMCAS计的助表面活性剂的重量百分比是指50％磺基丁二酸二辛酯钠溶液的总重量。继续添加，并且如实施例3-5中所述，在后续研磨过程中施加适度热处理。研磨过程中的温度大部分时间是从30至40℃，但在大约50分钟内，温度超过40℃，最高温度约46℃。总研磨时间约是2小时。
实施例7：重复实施例6，不同的是研磨过程中的温度是43-47℃，持续2小时45分钟，其余时间研磨温度是35-40℃。总研磨时间约是4.25小时。
实施例8：重复实施例6，不同的是研磨过程中的温度是43-47℃，持续约4小时。总研磨时间约是4.25小时。
已经在研磨机中进行适度热处理的实施例3-6的分散体可以储存超过3个月而不丧失其在自身重量下的流动能力。在研磨机中经过较长时间热处理的实施例7和8的分散体甚至可以储存超过6个月而不丧失其在自身重量下的流动能力。
实施例5和8说明即使在约40wt％的非常高的HPMCAS浓度下也可以产生稳定的分散体，而分散体在20℃下的粘度不会过高。
还发现，在实施例4-8的分散体(其全部额外包含有包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂)中，与不包含助表面活性剂的实施例3相比，改善了脱气。实施例4-8的分散体中形成较少的气泡和/或可以更容易地从这些分散体中除去已经形成的气泡。
实施例9a-9h
为了产生HPMCAS水性分散体，使用与比较例I-K和实施例1和2相同的研磨机。首先将研磨速度设定在1200-1300rpm下，然后视需要将其减小到约735rpm以控制研磨机出口温度。
在实施例9a-h中，研磨期间的温度小于37℃达3.5小时。随后将分散体在45℃的烘箱中静置16小时。根据上文进一步描述的温度扫描实验测量根据如上所述的本发明方法产生的水性分散体的表观粘度，作为温度的函数。在产生17天后进行第一次粘度测量。这是不同储存期后的一系列粘度测量的开始。在分散体在产生后在环境温度下储存以下天数后测量粘度：17天+0天(0天)、17天+3天(3天)、17+10天(10天)、17+24天(24天)、17+38天(38天)、17+52天(52天)、17+67天(67天)和17+89天(89天)。结果在图3中示出。储存17+3天(3天)和17+10天(10天)的结果基本上与储存17+0天(0天)的结果相同。为了改善图3的易读性，图3中未显示储存17+3天(3d)和17+10天(10天)的结果。
实施例9a-9h表明，分散体储存时间越长，在升高的温度下分散体的粘度的大幅增加移向越低的温度。然而，即使在储存17+89天(89天)之后，粘度增加也仅在32℃或更高下才发生。已经根据本发明的方法产生并随后储存17+67天(67天)的实施例9g的分散体和已经储存16天的比较例I的分散体都显示出在约34℃下粘度大幅增加。因此，由于本发明的方法，分散体可以储存2个月以上，同时获得与未经过本发明热处理的比较分散体相似的粘度/温度图案。
比较例La和Lb
如实施例3-5中制备HPCMAS水性分散体。首先将研磨速度设定在1300rpm下，然后视需要将其减小到约800rpm以控制研磨机出口温度。研磨过程中的温度低于37℃达4.5小时。研磨后不将分散体放入烘箱中。
在比较例La中，分散体在研磨期间或之后不经受热处理。根据上面进一步描述的温度扫描实验，在产生后18天测量水性分散体的表观粘度，作为温度的函数。在温度扫描实验中，当分散体加热至超过35℃时，所产生的比较例La的分散体显示出大幅的粘度增加。粘度从35℃时低于500mPa*s增加到40℃时高于2000mpa*s。
在比较例Lb中，将以HPMCAS的重量计10％的量的成膜助剂柠檬酸三乙酯(TEC)加入到比较例La的分散体中。在加入TEC后一天测量水性分散体的表观粘度。在温度扫描实验中，当分散体加热至超过27℃时，比较例Lb的分散体已经显示出大幅的粘度增加。粘度从27℃时的约500mPa*s增加到30℃时的高于2000mPa*s。
比较例La和Lb说明当在上面进一步描述的温度扫描实验中加热分散体时，加入成膜助剂如TEC会降低使水性分散体的粘度大幅增加的温度。
实例10a-10c
在实施例10a中，根据上面进一步描述的温度扫描实验，测量根据实施例9a的方法产生的水性分散体的表观粘度，作为温度的函数。实施例10a对应于实施例9a。在10至50℃的整个温度范围内，17天的分散体的粘度低于200mPa*s。
在实施例10b和10c中，分别将以HPMCAS的重量计10％和21％的成膜助剂柠檬酸三乙酯(TEC)加入到实施例9a的分散体中。在加入TEC后1天测量水性分散体的表观粘度。实施例10b和10c的分散体的粘度在10至50℃的整个温度范围内都低于200mPa*s。
实施例10a-10c说明，即使在升高的温度下并且甚至加入成膜助剂，根据本发明的方法产生的分散体也具有相当低的温度。尽管分散的HPMCAS颗粒浓度非常高，但仍可以获得这种低粘度。因此，根据本发明的方法产生的分散体能很好地用于涂覆基底，如片剂和涂层。高浓度的HPMCAS对于增加制备涂层的效率是非常理想的。少量的水性稀释剂必须蒸发掉。此外，宽温度范围的相当低的粘度有利于分散体例如通过喷雾施加。即使当分散体包含成膜剂时，也能够将喷嘴的堵塞减到最少或甚至避免。没有必要通过单独的喷嘴施加成膜剂。
表1
NA：未评估
Aggl：聚结No Aggl：无聚结
1)粘度过高，研磨无法操作
*新制备的分散体的粒度分布。

Claims (15)

1.一种生产包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的方法，包含以下步骤：
在水性稀释剂存在下，研磨至少一种酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，
在所述酯化纤维素醚的所述研磨之前、期间或之后，将至少一种脂肪酸盐和任选的一种或多种助剂与所述酯化纤维素醚掺合，并选择水性稀释剂、酯化纤维素醚、脂肪酸盐和任选的一种或多种助剂的量，使得所述产生的水性组合物包含以所述水性组合物的总重量计至少20％的所述分散的酯化纤维素醚，以及
在研磨步骤期间或之后将所述水性组合物加热至37至80℃的温度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述酯化纤维素醚的所述研磨之前、期间或之后，另外将包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂与所述酯化纤维素醚掺合。
3.一种提高水性组合物的储存稳定性的方法，所述水性组合物包含
a)至少一种分散的酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，以及
b)至少一种脂肪酸盐，
其中提供温度低于28℃的所述水性组合物，并将所述组合物加热至37-80℃的温度。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述水性组合物另外包含有包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将所述水性组合物加热至40至70℃的温度。
6.根据权利要求5所述的方法，其中将所述水性组合物加热至40至55℃的温度。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述水性组合物在至少30分钟的时间段内进行加热。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50至多7微米，所述中值粒度d50是其中50体积百分比的所述颗粒具有较小等效直径并且50体积百分比具有较大等效直径的尺寸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述水性组合物包含以所述水性组合物的总重量计至少30重量百分比的所述至少一种分散的酯化纤维素醚。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述酯化纤维素醚中的所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基并且所述式-C(O)-R-COOA的基团是-C(O)-CH2-CH2-COOA、-C(O)-CH＝CH-COOA或-C(O)-C6H4-COOA基团。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述酯化纤维素醚是羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中以所述酯化纤维素醚的重量计，所述脂肪酸盐的量是0.05至20％。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸盐是硬脂酸或油酸的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述包含硫酸酯基或磺酸酯基的阴离子表面活性剂是二烷基磺基丁二酸盐。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在将所述水性组合物加热至37至80℃的温度之后将成膜助剂加入到所述水性组合物中。
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