CN105481777A - 一种替格瑞洛中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：1)结构式V的化合物，在碱的存在下，与1-丙硫醇或1-卤代丙烷反应，得到结构式IV的5-卤代-2-丙硫基嘧啶；2)结构式IV的5-卤代-2-丙硫基嘧啶在有碱或无碱存在下，与氨气、氨水或铵盐反应，得到结构式III的5-氨基-2-丙硫基嘧啶，3)结构式III的5-氨基-2-丙硫基嘧啶与卤化试剂反应，得到结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。本发明的制备方法反应路线短，产物纯度高，原料廉价易得，适于工业化大生产。其中Q和X各自独立地选自氯、溴或碘；Y为OH或SH。

Description

一种替格瑞洛中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成替格瑞洛关键中间体——4，6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，CAS：274693-27-5；是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型选择性的小分子抗凝血药。2011年7月经美国FDA批准上市，用于非ST段抬高心肌梗死及急性冠脉综合征的治疗。其结构式如下I所示：
结构式II的化合物，4，6--二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，是合成替格瑞洛的关键中间体，
其中X为氯、溴或碘。
授权公告号为CN1938284(公告日2010年8月11日)的中国发明专利中描述了4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法：即4,6-二氯-5-(4-甲基苯基)二氮烯基-2-(丙硫基)嘧啶经金属催化剂催化氢化，在氢气压力下，采用两阶段温度曲线进行反应，首先在较低的温度下还原为相应的氢化偶氮化合物，然后在较高的温度下使后者转化为胺，得到黄色油状物的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。该反应路线如下所示:
该反应需使用昂贵的铂炭或铂/钒炭作催化剂且用量较大(5-10％)，并且该金属催化剂容易被硫酯和硫醇毒化，使催化剂失活，致使生产成本高，后处理复杂，不利于工业化生产。
授权公告号为CN101384561(公告日2012年1月4日)的中国发明专利披露了上述方法制备的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶中含有10％-20％的副产物VI，该副产物的产生降低了4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的收率和质量。
文献“Synthesisandbiologicalevaluationofticagrelorderivativesasnovelantiplateletagents”(H.Zhangetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010(22):3598–3602)中描述了另一种4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法:以2-硫代巴比妥酸为起始原料，经烷基化、重氮化缩合、羟基的氯代以及催化氢化还原五步反应制得。该反应路线如下所示:
该方法的反应步骤长，同样也需要使用昂贵的金属催化剂，不利于工业化生产。并且仍然无法避免较高含量的副产物VI生成，会严重影响4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的收率和质量。
因此，寻求一种高效低成本且适应工业化生产的替格瑞洛中间体4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法显得尤为重要和迫切。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的新的制备方法。该方法具有合成路线短、原料易得、生产成本低廉、产率高的特点，特别适用于大规模工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采取下述技术方案：
一种结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，
其中X为氯、溴或碘；
包括如下步骤：
1)结构式V的化合物，其中，Q为氯、溴或碘；Y为OH或SH，
在碱的存在下，在适当的溶剂中，当Y为OH时，与1-丙硫醇反应；当Y为SH时，与1-卤代丙烷反应；经分离得到结构式IV的5-卤代-2-丙硫基嘧啶，
2)步骤1制备得到的结构式IV的5-卤代-2-丙硫基嘧啶在适当的溶剂中，在有碱或无碱的条件下，与氨气、氨水或铵盐反应，经分离得到结构式III的5-氨基-2-丙硫基嘧啶，
3)步骤2制备得到的结构式III的5-氨基-2-丙硫基嘧啶在适当的溶剂中，与卤化试剂反应，经分离得到结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。
所述结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法的合成路线，如下所示：
其中，Q和X各自独立地选自氯、溴或碘；Y为OH或SH。
优选的，所述步骤1中，所述结构式V的化合物与1-丙硫醇或1-卤代丙烷的摩尔比为1:0.5～1:5，更优选为1:0.8～1:2。
优选的，所述1-卤代丙烷选自1-氯丙烷、1-溴丙烷或1-碘丙烷；更优选为1-溴丙烷。
优选的，所述步骤1中，所述结构式V的化合物与碱的摩尔比为1:0.5～1:10，更优选为1:1.5～1:2.5。
优选的，所述步骤1中，所述碱选自无机碱或有机碱；其中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种。
优选的，所述步骤1中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种。
优选的，所述步骤1中，所述反应温度为-10～100℃，更优选为0～40℃。
优选的，所述步骤2中，所述铵盐选自氯化铵，溴化铵，硫酸铵，硫酸氢铵，碳酸铵和硝酸铵中的一种或几种。
优选的，所述步骤2中，所述结构式IV的5-卤代-2-丙硫基嘧啶与所述碱的摩尔比为1:0～1:5，更优选为1:0～1:3。
优选的，所述步骤2中，所述碱选自无机碱或有机碱；其中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种。
优选的，所述步骤2中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
优选的，所述步骤2中，所述反应温度为0～100℃，更优选为20～50℃。
优选的，所述步骤3中，所述卤化试剂选自卤素如液氯、氯气、液溴、溴水或碘等及其氢化物，N-卤代仲胺，次卤酸酯，硫酰卤和卤化铜中的一种。
优选的，所述步骤3中，结构式III的化合物与卤化试剂的摩尔比为1:2～1:10，更优选为1:3～1:6。
优选的，所述步骤3中，所述溶剂选自卤代烃、烷烃、有机酸类、醚类中的一种或多种。更优选的，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸、乙醚中的一种或多种。
优选的，所述步骤3中，所述反应温度为-20～100℃，更优选为20～60℃。
作为一种优选的实施方式，本发明提供一种结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，
其中X为氯、溴或碘；
包括如下步骤：
1)在碱的存在下，0～40℃温度下，选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种溶剂中，5-卤代-2-羟基嘧啶与1-卤代丙烷，反应3～10小时，经过分离后得到5-卤代-2-丙硫基嘧啶；其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种；5-卤代-2-羟基嘧啶与1-卤代丙烷的摩尔比为1:0.8～1:2，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比为1:1.5～1:2.5；
更优选的，所述1-卤代丙烷为1-溴丙烷，所述5-卤代-2-丙硫基嘧啶为5-溴代-2-丙巯基嘧啶；
2)步骤1得到的5-卤代-2-羟基嘧啶，在20～50℃温度下，有碱或无碱的条件下，在选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯中的一种或多种溶剂中，与氨气或氨水或铵盐反应4～14小时，生成5-氨基-2-丙硫基嘧啶其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比1:0～1:3；
3)步骤2制备得到的5-氨基-2-丙硫基嘧啶，在20～60℃温度下，在选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸、乙醚中的一种或多种溶剂中，与卤化试剂反应6～12小时，生成4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶；其中，所述卤化试剂选自卤素及其氢化物、N-卤代仲胺、次卤酸酯、硫酰卤和卤化铜中的一种，5-氨基-2-丙硫基嘧啶与卤化试剂的摩尔比为1:3～1:6。
作为另一种优选的实施方式，本发明提供一种结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，
其中X为氯、溴或碘；
包括如下步骤：
1)在碱的存在下，0～40℃温度下，选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种溶剂中，5-卤代-2-硫基嘧啶与1-丙硫醇，反应3～10小时，经过分离后得到5-卤代-2-丙硫基嘧啶；其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种；5-卤代-2-硫基嘧啶与1-丙硫醇的摩尔比为1:0.8～1:2，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比为1:1.5～1:2.5；
2)步骤1得到的5-卤代-2-羟基嘧啶，在20～50℃温度下，有碱或无碱的条件下，在选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯中的一种或多种溶剂中，与氨气或氨水或铵盐反应4～14小时，生成5-氨基-2-丙硫基嘧啶其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比1:0～1:3；
3)步骤2制备得到的5-氨基-2-丙硫基嘧啶，在20～60℃温度下，在选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸、乙醚中的一种或多种溶剂中，与卤化试剂反应6～12小时，生成4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶；其中，所述卤化试剂选自卤素及其氢化物、N-卤代仲胺、次卤酸酯、硫酰卤和卤化铜中的一种，5-氨基-2-丙硫基嘧啶与卤化试剂的摩尔比为1:3～1:6。
本发明提供的所述替格瑞洛中间体——4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，反应步骤短，仅需三步反应即可得到目标化合物。本发明的制备方法原料廉价易得，不使用价格高昂的金属催化剂，成本低。另外，该方法制备得到的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶纯度高，HPLC检测纯度≥99.3％，解决了现有技术中结构式VI的副产物含量高的问题。因此，上述方法特别适合于工业化生产，相较于现有技术，具有较大的成本和效益优势。
附图说明
下面结合附图，对本发明作进一步说明。
图1示出的是实施例1制备的4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的HPLC色谱图。
图2示出的是实施例2制备的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此限制本发明的保护范围。
如无特别说明，以下实施例中所涉及到的试剂或原料均为市售。
实施例14,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
1)5-溴-2-丙硫基嘧啶的制备
在反应瓶中投入50g5-溴-2-羟基嘧啶(0.286mol)，250ml二氯甲烷，80g碳酸钾(0.58mol)搅拌20min，滴入1-丙硫醇30g(0.395mol)，40℃下搅拌反应6小时，反应瓶中投入100ml水，搅拌30分钟，静置，分层，水层以二氯甲烷萃取1～2次，合并有机层，以水洗涤一次，有机层减压蒸干，残留物加入90ml甲醇，升温至60℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到5-溴-2-丙硫基嘧啶(56.6g，收率85％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.51(s,2H),2.95(m,2H),1.65(m,2H),0.95(m,3H).
2)5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
反应瓶中投入步骤1制备的5-溴-2-丙硫基嘧啶(50g，0.215mol)，250ml甲醇，搅拌溶解，30℃下通氨气反应5小时。反应混合溶液减压蒸干，投入50ml水打浆1h，抽滤，滤饼烘干得5-氨基-2-丙硫基嘧啶(32.7g，收率90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,2H),4.05(s,2H),2.89(m,2H)，1.62(m,2H),0.88(m,3H).
3)4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
在反应瓶中投入步骤2制备的5-氨基-2-丙硫基嘧啶(20g，0.118mol)，200ml二氯甲烷，搅拌，室温下滴加37.7g溴(0.472mol)，滴加完后升温至35℃，继续搅拌反应10小时。反应瓶中滴加100ml水，搅拌30min，静置分层，分离有机层和水层；水层以四氢呋喃萃取一次，合并有机层，以碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再水洗涤一次，减压蒸干，残留物中投入60ml甲苯，升温至70℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(31.7g，收率82％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):4.30(s,2H),3.07(m,2H),1.75(m,2H),1.04(m,3H).
HPLC纯度检测：
色谱条件：
色谱柱：AgilentZORBAXEclipseXDB-C18，4.6*150mm*5um
柱温：40℃
波长：275nm
流速：0.65ml/min
进样量：20ul
流动相：
A：3.43g磷酸二氢钠至1000ml水，用磷酸调PH至3.0
B：100％乙腈(CN)
稀释液：ACN:H2O＝8:2(v/v)
梯度表：
时间(min) 流动相A％(V/V) 流动相B％(V/V)
0 50 50
17 25 75
33 25 75
33.1-38 50 50
溶液配制：
供试溶液：称取本品约10mg于25ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度。
按照上述色谱条件对本实施例得到的4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶进行检测，HPLC图谱见图1，经峰面积积分计算，纯度为99.8％。
实施例24,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
1)5-氯-2-丙硫基嘧啶的制备
在反应瓶中投入5-氯-2-硫基嘧啶50g(0.341mol)，80g三乙胺(0.79mol)，250ml乙酸乙酯，搅拌下滴入22.6g1-氯丙烷(0.5mol)，于40℃下搅拌7小时。反应瓶中投入100ml水，静置，分离有机层和水层；分出的水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，以水洗涤两次，有机层减压蒸干，残留物中投入100ml甲醇，升温至60℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到5-氯-2-丙硫基嘧啶(56g，收率87％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,2H),2.93(m,2H),1.64(m,2H),0.94(m,3H)
2)5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
反应瓶中投入步骤1制备的5-氯-2-丙硫基嘧啶50g(0.265mol)，250ml氯仿，70g氯化铵(1.3mol)，73g碳酸钾(0.529mol)，搅拌，于50℃下反应10小时。反应混合溶液减压蒸干，投入100ml水打浆1h，抽滤，滤饼烘干得5-氨基-2-丙硫基嘧啶(37g，收率82％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,2H),4.05(s,2H),2.89(m,2H)，1.62(m,2H),0.88(m,3H).
3)4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
在反应瓶中投入步骤2制备的5-氨基-2-丙硫基嘧啶20g(0.118mol)，200ml四氢呋喃，搅拌，升温至60℃，滴加70g次氯酸叔丁酯(0.645mol)，反应12小时，滴加100ml水，200ml二氯甲烷，搅拌30min，静置分层，分离有机层和水层；水层以二氯甲烷萃取一次，合并有机层，以碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤一次，减压蒸干，残留物投入60ml甲苯，升温至70℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，得到4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(24g，收率85％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):4.23(s,2H),3.06(t,2H),1.75(m,2H),1.03(t,3H).
按照实施例1所述的色谱条件对本实施例得到的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶进行检测，HPLC图谱见图2，经峰面积积分计算，纯度为99.3％。
实施例34,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶
1)5-溴-2-丙硫基嘧啶的制备
在反应瓶中投入50g5-溴-2-羟基嘧啶(0.383mol)，250ml甲苯，23g氢氧化钠(0.575mol)搅拌20min，滴入1-丙硫醇58g(0.763mol)，于10℃下搅拌10小时。反应瓶中投入100ml水，静置，分离有机层和水层；分出的水层以甲苯萃取1～2次，将甲苯与有机层合并，以水洗涤一次，有机层减压蒸干，残留物投入90ml甲醇，升温至60℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到5-溴-2-丙硫基嘧啶(77g，收率86.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.51(s,2H),2.95(m,2H),1.65(m,2H),0.95(m,3H)
2)5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
反应瓶中投入步骤1制备得到的5-溴-2-丙硫基嘧啶50g(0.215mol)，250ml乙醇，82g碳酸铵(0.85mol)，65g三乙胺(0.642mol)，搅拌，于60℃下反应14小时。反应混合溶液减压蒸干，投入100ml水打浆1h，抽滤，滤饼烘干得5-氨基-2-丙硫基嘧啶(33g，收率91％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,2H),4.05(s,2H),2.89(m,2H)，1.62(m,2H),0.88(m,3H).
3)4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
在反应瓶中投入20g步骤2制备的5-氨基-2-丙硫基嘧啶(0.118mol)，200ml氯仿，通氯气，于30℃下搅拌反应6小时。反应瓶中滴加100ml水，搅拌30min，静置分层，分离有机层和水层；水层以乙腈萃取一次，合并有机层，以碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤一次，有机层减压蒸干，残留物投入60ml甲苯，升温至70℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(24.8g，收率88％，HPLC纯度99.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):4.23(s,2H),3.06(t,2H),1.75(m,2H),1.03(t,3H).
实施例44,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶
1)5-氯-2-丙硫基嘧啶的制备
在反应瓶中投入5-氯-2-硫基嘧啶50g(0.341mol)，62g吡啶(0.785mol)，250ml四氢呋喃，搅拌下滴入22.6g1-氯丙烷(0.5mol)，于40℃下搅拌反应7小时，反应瓶中投入100ml水，200ml甲苯，搅拌30分钟，静置，分离有机层和水层；分出的水层以甲苯萃取2次，合并有机层，以水洗涤一次，有机层减压蒸干，残留物投入100ml甲醇，升温至60℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到5-氯-2-丙硫基嘧啶(58g，收率90％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,2H),2.93(m,2H),1.64(m,2H),0.94(m,3H)
2)5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
反应瓶中投入步骤1制备的5-氯-2-丙硫基嘧啶50g(0.264mol)，250ml二氯甲烷，搅拌溶解，30℃下通氨反应8小时。反应混合溶液减压蒸干，投入50ml水打浆1小时，抽滤，滤饼烘干得5-氨基-2-丙硫基嘧啶(37g，收率83％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,2H),4.05(s,2H),2.89(m,2H)，1.62(m,2H),0.88(m,3H).
3)4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
在反应瓶中投入步骤2制备的5-氨基-2-丙硫基嘧啶20g(0.118mol)，200ml乙腈，100gN-溴代琥珀酰亚胺(0.562mol)搅拌，升温至50℃，搅拌反应12小时。滴加100ml水，100ml二氯甲烷，搅拌30min，静置分层，分离有机层和水层；水层以二氯甲烷萃取一次，合并有机层，以碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤一次，有机层减压蒸干，残留物投入60ml甲苯，升温至70℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(32.9g，收率85％，HPLC纯度99.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):4.30(s,2H),3.07(m,2H),1.75(m,2H),1.04(m,3H)。
实施例54,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶
1)5-氯-2-丙硫基嘧啶的制备
在反应瓶中投入5-氯-2-硫基嘧啶50g(0.341mol)，250ml三乙胺，250ml乙腈，搅拌下滴入22.6g1-氯丙烷(0.5mol)，80℃下搅拌反应3小时，减压蒸干，反应瓶中投入100ml水，200ml乙腈，搅拌30分钟，静置，分离有机层和水层；分出的水层以二氯甲烷萃取1～2次，将二氯甲烷与有机层合并，以水洗涤两次，有机层减压蒸干，残留物投入100ml甲醇，升温至60℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到5-氯-2-丙硫基嘧啶(56.6g，收率88％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,2H),2.93(m,2H),1.64(m,2H),0.94(m,3H)
2)5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
反应瓶中投入50g步骤1制备的5-氯-2-丙硫基嘧啶(0.265mol)，200ml异丙醇，搅拌溶解，加入28％氨水200ml，于30℃下反应6小时。反应混合溶液减压蒸干，投入50ml水打浆1h，抽滤，滤饼烘干得5-氨基-2-丙硫基嘧啶(37g，收率83％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,2H),4.05(s,2H),2.89(m,2H)，1.62(m,2H),0.88(m,3H).
3)4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
在反应瓶中投入步骤2制备的5-氨基-2-丙硫基嘧啶20g(0.118mol)，200ml四氢呋喃，搅拌，升温至40℃，滴加42g二氯亚砜(0.353mol)，反应10小时，滴加100ml水，搅拌30min，静置分层，分离有机层和水层；水层以四氢呋喃萃取一次，合并有机层，以碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤一次，减压蒸干，残留物投入60ml甲苯，升温至70℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，得到4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(24.5g，收率87％，HPLC纯度99.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):4.23(s,2H),3.06(t,2H),1.75(m,2H),1.03(t,3H)。
实施例64,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶
1)5-氯-2-丙硫基嘧啶的制备
在反应瓶中投入50g5-氯-2-硫基嘧啶(0.341mol)，70g碳酸钾(0.51mol)，250ml甲苯，搅拌，升温至70℃，滴入22.6g1-氯丙烷(0.5mol)，搅拌7小时，反应瓶中投入100ml水，200ml甲苯，搅拌30分钟，静置，分离有机层和水层；分出的水层以甲苯萃取2次，合并有机层，以水洗涤一次，有机层减压蒸干，残留物投入100ml甲醇，升温至60℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到5-氯-2-丙硫基嘧啶(56g，收率87％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,2H),2.93(m,2H),1.64(m,2H),0.94(m,3H)
2)5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
反应瓶中投入步骤1制备的5-氯-2-丙硫基嘧啶50g(0.215mol)，250ml甲苯，搅拌溶解，然后投入硫酸铵111g(0.84mol)，于80℃下滴加液碱130g，保温反应6小时，反应混合溶液减压蒸干，投入50ml水打浆1h，抽滤，滤饼烘干得5-氨基-2-丙硫基嘧啶(30g，收率83％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,2H),4.05(s,2H),2.89(m,2H)，1.62(m,2H),0.88(m,3H).
3)4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备
在反应瓶中投入步骤2制备的5-氨基-2-丙硫基嘧啶20g(0.118mol)，200ml乙醚，溴化铜150g(0.671mol)搅拌，升温至回流反应8小时。加入50ml水，搅拌30min，静置分层，分离有机层和水层；水层以乙醚萃取一次，合并有机层，以碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤一次，有机层减压蒸干，残留物投入60ml甲苯，升温至70℃溶清，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(31g，收率80.2％，HPLC纯度99.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):4.30(s,2H),3.07(m,2H),1.75(m,2H),1.04(m,3H).
总之，本发明提供了一种替格瑞洛合成的关键中间体——4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的新的制备方法。以5-卤代-2-羟基嘧啶或5-卤代-2-硫代嘧啶为起始原料，仅需三步就得到目标产物。相较现有技术，路线简洁、反应容易实现，产率高，成本低廉，更适应工业化生产。

Claims (10)

1.一种结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，
其中X为氯、溴或碘；
包括如下步骤：
1)结构式V的化合物，其中，Q为氯、溴或碘；Y为OH或SH，
在碱的存在下，在溶剂中，当Y为OH时，与1-丙硫醇反应；当Y为SH时，与1-卤代丙烷反应；经分离得到结构式IV的5-卤代-2-丙硫基嘧啶，
2)步骤1制备得到的结构式IV的5-卤代-2-丙硫基嘧啶在有碱或无碱存在下，在溶剂中，与氨气、氨水或铵盐反应，经分离得到结构式III的5-氨基-2-丙硫基嘧啶，
3)步骤2制备得到的结构式III的5-氨基-2-丙硫基嘧啶在溶剂中，与卤化试剂反应，经分离得到结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述结构式V的化合物与1-丙硫醇或1-卤代丙烷的摩尔比为1:0.5～1:5，更优选为1:0.8～1:2；
优选的，所述1-卤代丙烷选自1-氯丙烷、1-溴丙烷或1-碘丙烷；更优选为1-溴丙烷。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述结构式V的化合物与碱的摩尔比为1:0.5～1:10，更优选为1:1.5～1:2.5；
优选的，所述碱选自无机碱或有机碱；其中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种；
优选的，所述步骤1中，所述反应温度为-10～100℃，更优选为0～40℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述铵盐选自氯化铵、溴化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸铵和硝酸铵中的一种或几种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述结构式IV的化合物与所述碱的摩尔比为1:0～1:5，更优选为1:0～1:3；
优选的，所述碱选自无机碱或有机碱；其中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种；
优选的，所述步骤2中，所述反应温度为0～150℃，更优选为20～50℃。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述卤化试剂选自卤素、N-卤代仲胺、次卤酸酯、硫酰卤和卤化铜中的一种；
优选的，所述卤素选自液氯、氯气、液溴、溴水、碘、HCl、HBr和HI中的一种；
优选的，所述步骤3中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸、乙醚中的一种或多种；
优选的，所述步骤3中，所述反应温度为-20～100℃，更优选为20～60℃。
9.一种结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，
其中X为氯、溴或碘；
包括如下步骤：
1)在碱的存在下，0～40℃温度下，选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种溶剂中，5-卤代-2-羟基嘧啶与1-卤代丙烷，反应3～10小时，经过分离后得到5-卤代-2-丙硫基嘧啶；其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种；5-卤代-2-羟基嘧啶与1-卤代丙烷的摩尔比为1:0.8～1:2，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比为1:1.5～1:2.5；
更优选的，所述1-卤代丙烷为1-溴丙烷，所述5-卤代-2-丙硫基嘧啶为5-溴代-2-丙巯基嘧啶；
2)步骤1得到的5-卤代-2-羟基嘧啶，在20～50℃温度下，有碱或无碱的条件下，在选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯中的一种或多种溶剂中，与氨气或氨水或铵盐反应4～14小时，生成5-氨基-2-丙硫基嘧啶其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比1:0～1:3；
3)步骤2制备得到的5-氨基-2-丙硫基嘧啶，在20～60℃温度下，在选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸、乙醚中的一种或多种溶剂中，与卤化试剂反应6～12小时，生成4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶；其中，所述卤化试剂选自卤素及其氢化物、N-卤代仲胺、次卤酸酯、硫酰卤和卤化铜中的一种，5-氨基-2-丙硫基嘧啶与卤化试剂的摩尔比为1:3～1:6。
10.一种结构式II的4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法，
其中X为氯、溴或碘；
包括如下步骤：
1)在碱的存在下，0～40℃温度下，选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种溶剂中，5-卤代-2-硫基嘧啶与1-丙硫醇，反应3～10小时，经过分离后得到5-卤代-2-丙硫基嘧啶；其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种；5-卤代-2-硫基嘧啶与1-丙硫醇的摩尔比为1:0.8～1:2，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比为1:1.5～1:2.5；
2)步骤1得到的5-卤代-2-羟基嘧啶，在20～50℃温度下，有碱或无碱的条件下，在选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯中的一种或多种溶剂中，与氨气或氨水或铵盐反应4～14小时，生成5-氨基-2-丙硫基嘧啶其中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种，5-卤代-2-羟基嘧啶与所述碱的摩尔比1:0～1:3；
3)步骤2制备得到的5-氨基-2-丙硫基嘧啶，在20～60℃温度下，在选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸、乙醚中的一种或多种溶剂中，与卤化试剂反应6～12小时，生成4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶；其中，所述卤化试剂选自卤素及其氢化物、N-卤代仲胺、次卤酸酯、硫酰卤和卤化铜中的一种，5-氨基-2-丙硫基嘧啶与卤化试剂的摩尔比为1:3～1:6。
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