CN105473546A - 通过新颖的中间体合成联苯丙氨醇 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及R-联苯丙氨醇的新颖的合成途径，并涉及在该合成途径中应用的中间体。根据本发明的方法和中间体化合物可以用于药物活性化合物的合成。

Description

通过新颖的中间体合成联苯丙氨醇
本发明涉及R-联苯丙氨醇的新颖的合成途径，并涉及在该合成途径中应用的中间体。根据本发明的方法和中间体化合物可用于药物活性化合物的合成。
发明背景
本发明涉及制备N-Boc保护的R-联苯丙氨醇，其在药物活性化合物(例如中性内肽酶(NEP)抑制剂)的合成中是关键的中间体(参见例如US4722810和EP00509442)。
R-联苯丙氨醇的合成已被描述于WO2013/026773A1(PCT/EP2012/066038)并在下面的方案1中详述。
方案1：
Bz＝苯甲酰基C6H5C(O)-，Bn＝苄基C6H5CH2-，Boc＝丁氧基羰基
尽管WO2013/026773A1中描述的合成是短的且经济上有吸引力，其基础的化学转化包括中间体3中的酯和酰胺片段(moiety)通过氢化铝锂的同时还原，随后是N-脱苄基，所述化学转化具有与生态及安全相关的缺点，包括有害的氢化铝锂和固体铝废物的处置。此外，适合在高压下的氢处理的设备对于3的N-脱保护是必需的。
因此，强烈需要开发低廉、更安全和对环境更温和的方法来制备N-Boc保护的R-联苯丙氨醇。
发现本发明满足了上述目的并因此提供了工业上有利的方法。
发明内容
本发明提供了制备N-Boc保护的式(VI)的R-联苯丙氨醇。根据本发明的整个方法概括于方案2中。
方案2
i)Ac2O，EtOAc，KOAc；ii)NaOMe，MeOH；iii)Rh(I)/L’，H2；iv)NaBH4，THF；v)aq.H2SO4，vi)aq.NaOH，甲苯/THF；vii)Boc2O，甲苯/THF/庚烷
R＝甲基，苯基；Boc＝丁氧基羰基；THF＝四氢呋喃；L’＝配体
根据式(III)(R＝甲基，苯基)的N-酰基氨基酸衍生物的反应工序遵循在WO2013/026773A1中公开的相同的途径，该专利申请在此通过引用并入。联苯甲醛与N-苯甲酰甘氨酸和酸酐反应来获得根据式(I)的化合物。通过开环该化合物然后转化为根据式(II)(R＝甲基，苯基)的化合物。然后通过根据式(II)的化合物的不对称氢化获得根据式(III)的化合物。
本发明现在涉及用于制备根据式(Va)的化合物的方法，
所述方法包括：
用金属硼氢化物还原根据式(III)的化合物
其中R是甲基或苯基并且R′是甲基，得到根据式(IV)的N-酰基保护的R-联苯丙氨醇化合物
其中R是甲基或苯基，
以及使用硫酸水解该化合物(IV)。
令人惊奇的是，所述方法包括用金属硼氢化物还原化合物(III)，随后是N-酰基保护基的脱保护，所述方法现在被证明优于在WO2013/026773A1中公开的原始工序，其中酯片段与N-苯甲酰保护基通过高反应性氢化铝锂一起还原，随后是脱苄基反应。使用较小反应性的金属硼氢化物而不是氢化铝锂的本发明的方法最初被认为是不可行的而被否定，不可行是因为化合物(III)的外消旋化的倾向性和苛刻的反应条件以及N-脱保护步骤通常需要的长的反应时间。然而，出乎意料的是，用金属硼氢化物的还原发生在化合物(III)的立体信息(stereoinformation)的保持下。金属硼氢化物的使用确保化合物(III)中的酯片段的还原而没有在相邻的手性中心(stereogeniccenter)的立体信息的损耗(erosion)。这由于金属硼氢化物的基本性质而没有被预料到。随后在水性硫酸存在下的化合物(IV)的酰胺裂解在温和条件和短反应时间下进行，得到式(Va)的化合物。所有实施我们掌握的被描述用于非常类似的N-苯甲酰基保护的起始原料的使用盐酸裂解N-苯甲酰保护基的文献方案(例如Rozwadowska，Tetrahedron：Asymmetry1998，9，1615-1618)的尝试并不成功。发现本发明是一个更容易的整体方法，其更安全并对环境更温和。
根据本发明的方法还提供了关于设备的更多的灵活性，因为化合物(III)的N-脱保护步骤没有进一步需要氢化设备。下述反应工序迄今未被描述用于衍生自苯丙氨酸衍生物的氨基醇的合成，所述反应工序包括用金属硼氢化物使N-乙酰基和N-苯甲酰基保护的苯丙氨酸酯还原，随后硫酸催化酰胺裂解用于氮片段的脱保护。对于N-Boc而非N-酰基保护的氨基醇，类似的酯还原被公开在WO2008/138561中。然而，如通常已知的，N-Boc保护基的裂解比N-酰基保护基的裂解容易。此外，尽管苯基氨基醇的水解已经被公开用酸如盐酸可以实现(例如Rozwadowska，Tetrahedron：Asymmetry1998，9，1615-1618)，例如本发明的N-酰基保护的联苯丙氨醇系统的联苯氨基醇的盐酸介导的裂解不能实现。
令人惊奇的是，使用硫酸可以获得用于本发明的苯甲酰基的氨基醇系统的有效的酰胺裂解。因此，根据本发明的方法提供了用于根据式(III)的化合物的酯还原的方案，其用有害性较小的且更便宜的硼氢化钠试剂取代了有害的氢化锂铝的使用，后续在硫酸存在下的酰胺裂解是成功的并且在温和的条件和短的反应时间下进行。此外，该新方法允许将反应混合物后处理(workup)而无需处置固体废物。
在根据本发明的还原过程中，金属硼氢化物可以是硼氢化钠、硼氢化钙或硼氢化锂。优选地，金属硼氢化物是硼氢化钠。任选地，金属硼氢化物可以是活化的。优选地，用C1-C4醇活化金属硼氢化物。因此，可以用甲醇、乙醇、丙醇或丁醇活化金属硼氢化物。更优选地，用甲醇活化金属硼氢化物。最优选地，硼氢化钠的活化用甲醇完成。由甲醇活化导致所需要的化合物的更高的纯度，即更好的化学-选择性。此外，方法所需的周期时间(cycletimes)更短。因此，本发明还与根据本发明的方法有关，所述方法中，用C1-C4醇活化所述金属硼氢化物。
金属硼氢化物介导的还原的合适的温度的范围是10℃至67℃。优选地，温度高于10℃，更优选地20℃以上，甚至更优选地25℃以上。此外，所述温度优选地是67℃以下，更优选地45℃以下，甚至更优选地35℃以下。最优选地，用于金属硼氢化物介导的还原的温度在25℃至35℃的范围内。
金属硼氢化物量的范围可以是化合物(III)的0.8至3.0mol当量。优选地，金属硼氢化物量在化合物(III)的1.0至2.0mol当量的范围并且更优选地在化合物(III)的1.3至1.5mol当量的范围。
用于活化的醇的量在化合物(III)的2.8至5.6mol当量变化，优选地在化合物(III)的4.2至5.2mol当量的范围。更优选地，用化合物(III)的2.8至5.6mol当量的量的甲醇，最优选地用化合物(III)的4.2至5.2mol当量的范围的甲醇进行活化。
还原在加入醇、优选地加入甲醇后至少0.5小时完成。
用于酯的还原的合适的溶剂是醇(例如甲醇或乙醇)，氯化溶剂(例如氯甲烷)，或醚(例如四氢呋喃)或它们的混合物。优选地使用四氢呋喃。
根据本发明的方法中的硫酸介导的酰胺水解被证明在温和的温度条件下，在手性中心的完全保留下在含水体系中进行。这些温和的温度条件代表70℃以上、优选地80℃以上、更优选地90℃以上，并且110℃以下、优选地105℃以下、更优选地95℃以下的温度。本发明还涉及根据本发明的制备方法，其中所述水解发生在70℃和105℃之间的温度下。
用于酰胺水解的酸浓度优选地是30w/w％以上，更优选地35w/w％以上以及最优选地40w/w％以上。此外，酸的浓度优选地是60w/w％以下，更优选地55w/w％以下以及最优选地50w/w％以下。
硫酸的体积可以在3.0至8.0L/kg起始物质(IV)、优选地3.5至6L/kg起始物质(IV)以及更优选地4.0至5.0L/kg起始物质(IV)之间变化。
用于酰胺裂解的合适的溶剂是可以含有溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇；或醚，例如四氢呋喃；或它们的混合物)的含水体系。优选地，使用含有四氢呋喃的含水体系。
根据式(V)的化合物可直接作为硫酸盐使用，即根据式(Va)的化合物或用氢氧化钠水溶液游离碱基化(freebasing)后的化合物，即作为根据式(Vb)的化合物使用。
我们理解“游离碱基化”是将离子形式转化为游离碱。
用根据本发明的方法获得的式(Va)的和/或(Vb)的化合物，也可以在N-片段上被保护。因此，本发明还涉及根据本发明的方法，其中得到的根据式(Va)的或式(Vb)的化合物被Boc-保护来得到根据式(VI)的化合物。
根据式(VI)的化合物可以进一步反应为联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物，如WO2008/031567中公开，所述联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物可以被进一步用于生产活性药物成分如中性内肽酶(NEP)抑制剂。本发明因此还涉及其中根据式(VI)化合物进一步反应来获得活性药物的方法。
本发明的新颖的和创造性的方法通过根据式(IV)的新颖的和创造性的中间体化合物进行。因此，本发明还涉及根据式(IV)的化合物，
其中R是甲基或苯基。
然后，通过根据本发明的方法获得的产物是新颖的和创造性的根据式(Va)的化合物。因此，本发明还涉及根据式(Va)的化合物。
本发明还涉及如本文所描述的根据本发明的方法和中间体的不同实施方案和/或优选的特征的所有可能的组合。
本发明将参照下列实施例进行阐述，然而不应被这些实施例限制。
实施例
制备4-[1-联苯-4-基-甲-(Z)-亚基]-2-苯基-4H-恶唑-5-酮
根据现有技术A1的制备实施例：
R＝苯基的化合物(I)的制备
通过联苯甲醛与N-苯甲酰甘氨酸(马尿酸)的缩合合成4-[1-联苯-4-基-甲-(Z)-亚基]-2-甲基-4H-恶唑-5-酮I(R＝苯基)
向干燥的装有回流冷凝器和顶部搅拌器的2500ml反应容器中加入113g乙酸钾(1.15mol)、醋酸乙酯(1050mL)、486g乙酸酐(4.77mol)、177g马尿酸(0.99mol)和150.0g联苯甲醛(0.81mol)。将得到的悬浮液在60℃下搅拌2小时后，加入120ml水并继续搅动30min，悬浮液冷却至室温并过滤。将潮湿的产物用乙酸乙酯洗涤并随后在最高50℃下真空干燥来获得97％面积的化学纯度的标题化合物(保留时间符合：11.2min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))。
制备(Z)-2-乙酰氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯和(Z)-2-苯甲酰基氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯
根据现有技术B1的制备实施例：
R＝甲基的化合物(II)的制备
(Z)-2-乙酰氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯II(R＝甲基)的合成
向装有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的250ml反应容器中加入乙酸钾(mmol)、乙酸乙酯(140mL)、65g乙酸酐(640mmol)，15gN--乙酰甘氨酸(128mmol)和20.0g联苯甲醛(109mmol)。将得到的悬浮液加热至60℃并继续在该温度下搅拌2小时。在加入16ml水并且另外搅动30min后，将悬浮液冷却到室温并过滤。将潮湿的产物用乙酸乙酯洗涤，并随后在最高50℃下真空干燥来获得85％面积的化学纯度的吖内酯I(R＝甲基)，其立即在随后的甲醇分解步骤中使用(保留时间：9.0min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))。
因此配备有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的250ml的反应容器中载入15g吖内酯I(66.5mmol)和89mL甲醇。加入甲醇钠后(0.2mol当量)将得到的悬浮液温热至30℃。搅拌2小时后，将反应混合物用硫酸氢钠水溶液(64mL)处理。将得到的悬浮液冷却至环境温度并过滤。将潮湿的产物用水洗涤，并随后在最高50℃下真空干燥产出标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.89-7.79(m，6H)，7.59-7.55(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，3.81(s，3H)，2.12(s，3H).
根据现有技术B2的制备实施例：
R＝苯基的化合物(II)的制备
(Z)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯II(R＝苯基)的合成
向装有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的2500ml反应容器中加入150g的吖内酯I(R＝苯基)(0.46mol)和760mL甲醇。加入甲醇钠(0.1mol当量)后将得到的悬浮液温热至30℃。搅拌2小时后，加入乙酸(0.2mol当量)，随后加入水(450ml)。将得到的悬浮液冷却至环境温度并过滤。将潮湿的产物用水洗涤，并随后在最高50℃下真空干燥产出99.7％面积的化学纯度的标题化合物(保留时间符合：7.4min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))。
根据现有技术C1的制备实施例：
R＝甲基的化合物(III)的制备
(Z)-2-乙酰氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯II(R＝甲基)的不对称氢化
催化剂悬浮液由双(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(0.09mmol)和(S)-1-(二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧磷杂环庚-4-基)哌啶(S-PiPhos，(S)-1-(dinaphto[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]dioxaphosphepin-4-y1)piperidine)(0.19mmol)在132mlTHF(四氢呋喃)中在惰性反应条件下制备，所述惰性反应条件可以由具有氮或氩的气氛来实现。向该溶液中加入10.0gN-乙酰脱氢氨基酸甲酯II(34mmol)。将由此得到的混合物氢化(10barH2；22-28℃)，直至16小时后达到完全转化(基于HPLC)在真空中除去THF后提供式化合物III(保留时间5.8min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))。
1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.58-7.50(m，4H)，7.45-7.40(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.17-7.15(m，2H)，6.07(d，J＝5Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，3.74(s，3H)，3.23-3.09(m，2H)，1.99(s，3H).。
根据现有技术C2a的制备实施例：
R＝苯基的化合物(III)以及在DCM的催化剂的制备
(Z)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯向III(R＝苯基)的不对称氢化。
催化剂溶液由双(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(45mg；0.11mmol)和(S)-1-(二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧磷杂环庚-4-基)哌啶(S-PiPhos)(94mg；0.24mmol)在1.4mLDCM中在惰性反应条件下制备，所述惰性反应条件可以由具有氮或氩的气氛来实现。向该溶液中加入在265mlTHF中的80.0gN--苯甲酰脱氢氨基酸甲酯II(224mmol)溶液。将由此获得的混合物氢化(5barH2；22-28℃)，直至4小时后达到完全转化(基于HPLC)提供具有100％面积的化学纯度(保留时间符合：7.7min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))以及99.5％ee的光学纯度(ChiralpakIC-3，Fa.Daicel，150×4.6mm，3μm，水+0.1vol.％二乙胺，40％乙腈+0.1vol％二乙胺)的化合物III。
根据现有技术C2b的制备实施例：
R＝苯基的化合物(III)和在THF中的催化剂的制备
(Z)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯II(R＝苯基)与在THF中催化剂悬浮液的不对称氢化
催化剂悬浮液由双(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(45mg；0.11mmol)、(S)-1-(二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧磷杂环庚-4-基)哌啶(S-PiPhos)(94mg；0.24mmol)和1.4mLTHF在惰性反应条件下制备，所述惰性反应条件可以由具有氮或氩的气氛来实现。向该悬浮液中加入在265mlTHF中的80.0gN-苯甲酰脱氢氨基酸甲酯II(R＝苯基)(224mmol)溶液。将由此获得的混合物氢化(5barH2；22-28℃)，直至4小时后达到完全转化(基于HPLC)提供具有100％面积的化学纯度(保留时间符合：7.7min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))以及99.5％ee的光学纯度(ChiralpakIC-3，Fa.Daicel，150×4.6mm，3μm，水+0.1vol.％二乙胺，40％乙腈+0.1vol％二乙胺)的化合物III。
根据现有技术C2c的制备实施例：
R＝苯基的化合物(III)和在DCM中的催化剂的制备，不同的底物与催化 剂的比率
(Z)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙烯酸甲酯II(R＝苯基)与在DCM中的催化剂溶液的不对称氢化
催化剂溶液由双(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(36mg；0.09mmol)、(S)-1-(二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧磷杂环庚-4-基)哌啶(S-PiPhos)(75mg；0.19mmol)和lmLDCM在惰性反应条件下制备，所述惰性反应条件可以由具有氮或氩的气氛来实现。向该溶液中加入在265mlTHF中的80.0gN-苯甲酰脱氢氨基酸甲酯II(224mmol)。将由此获得的混合物氢化(5.5barH2；22-28℃)，直至4小时后达到完全转化(基于HPLC)提供具有100％面积的化学纯度(保留时间符合：7.7min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))以及99.5％ee的光学纯度(ChiralpakIC-3，Fa.Daicel，150×4.6mm，3μm，水+0.1vol.％二乙胺，40％乙腈+0.1vol％二乙胺)的化合物III。
用硼氢化钠在甲醇的存在下的(R)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯的还原(III-→IV)
实施例1：R＝苯基的化合物(IV)的制备
通过将甲醇注入硼氢化钠而使硼氢化钠活化
向装有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的250ml的反应容器中加入217mL的THF(四氢呋喃)溶液，所述溶液包含(R)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(40.2，112mmol)和硼氢化钠(5.9g，156mmol)，随后注入甲醇(MeOH)*(20.1g，290mmol)。将反应随后加热至40℃并搅拌3小时。将获得的物料用THF(13.5ml)和水(70mL)淬火。相分离和用THF萃取水相后，合并的有机相用浓(concentrated)氯化钠溶液洗涤。除去水相后，将有机相真空浓缩，产出99.4％面积的化学纯度(保留时间符合：6.0min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))以及98％ee的光学纯度(ChiralpakIC-3，Fa.Daicel，150×4.6mm，3μm，水+0.1vol.％二乙胺，40％乙腈+0.1vol％二乙胺)的相应的N-苯甲酰基保护的氨基醇。
*当反应在乙醇、丙醇和丁醇的存在下进行将实现相同的结果。
实施例2：R＝苯基的化合物(IV)的制备
将甲醇注入硼氢化钠而使硼氢化钠活化-减少的NaBH4和MeOH量
向装有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的250ml的反应容器中加入109mL的THF溶液，所述溶液包含(R)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(20.0g，55.6mmol)和硼氢化钠(2.8g，74mmol)，随后注入甲醇(MeOH)*(9.3g，290mmol)。将反应随后加热至30℃并搅拌2小时。将获得的物料用THF(13.5mL)和水(70mL)淬火。相分离和用THF萃取水相后，合并的有机相用浓氯化钠溶液洗涤。除去水相后，将有机相真空浓缩，产出具有95％产率以及99.3％面积的化学纯度(保留时间符合：6.0min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))和98％ee的光学纯度(ChiralpakIC-3，Fa.Daicel，150×4.6mm，3μm，水+0.1vol.％二乙胺，40％乙腈+0.1vol％二乙胺)的相应的N-苯甲酰基保护的氨基醇。
*当反应在乙醇、丙醇和丁醇的存在下进行将实现相同的结果。
实施例3：R＝苯基的化合物(IV)的制备
将甲醇注入硼氢化钠而使硼氢化钠活化-进一步减少的NaBH4和MeOH量
1.05g(1.0当量)NaBH4在惰性反应条件下悬浮于在配有顶部搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的4颈圆底烧瓶中的100mlTHF中，所述惰性反应条件下可以通过氮气或氩气的氛围来实现。10g2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯以固体加入，形成几乎清亮的淡黄色溶液。将反应混合物加热至轻微回流(95℃)经15min加入3.57g(4当量)的甲醇*。将反应混合物在回流下陈化直至HPLC显示完全转化(大约2小时)。然后将反应混合物冷却至室温并加入60ml水。30min陈化后，分离各层，水层用30mlTHF萃取。将合并的有机层用60ml半饱和的碳酸氢钠和60ml半饱和盐水洗涤。将得到的有机溶液(大约60ml)在室温下经至少1小时缓慢滴在60ml水中。形成合适的、可搅拌的悬浮液。在真空下在最高30℃下蒸馏掉大约30mlTHF。形成稠的(thick)但仍然可搅拌的悬浮液。产物在吸滤器(filternutsch)上分离并且用40ml水分批洗涤并在45℃下真空干燥，产出7.79g(84.5％)。
*当反应在乙醇、丙醇和丁醇的存在下进行将实现相同的结果。
实施例4：R＝苯基的化合物(IV)的制备
通过将硼氢化钠注入MeOH(在THF中含有III的溶液)而使硼氢化钠活化
向装有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的250ml的反应容器中加入126mL的THF溶液，所述溶液包含(R)-2-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(29.6g，82.6mmol)和硼氢化钠(4.4g，117.5mmol)，随后注入甲醇(MeOH)*(7.5g，235mmol)。将反应随后加热至30℃并搅拌16小时。将获得的物料用THF(17mL)和水(78mL)淬火。相分离和用THF萃取水相后，合并的有机相用浓氯化钠溶液洗涤。除去水相后，将有机相真空浓缩，产出具有99％产率以及98.7％面积的化学纯度(保留时间符合：6.0min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))以及97％ee的光学纯度(ChiralpakIC-3，Fa.Daicel，150×4.6mm，3μm，水+0.1vol.％二乙胺，40％乙腈+0.1vol％二乙胺)的相应的N-苯甲酰基保护的氨基醇。
*当反应在乙醇、丙醇和丁醇的存在下进行将实现相同的结果。
用硼氢化钠在甲醇的存在下还原N-((R)-2-联苯-4-基-1-羟甲基-乙基)-乙酰胺
实施例5：R＝甲基的化合物(IV)的制备
通过将甲醇注入NaBH4而使硼氢化钠活化
向装有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的250ml的反应容器中加入132ml的THF溶液，所述溶液包含N-((R)-2-联苯-4-基-1-羟甲基-乙基)-乙酰胺(34mmol)和硼氢化钠(55mmol)，随后注入MeOH*(145mmol)。将反应随后加热至30℃并搅拌2小时。在对照方法中，显示不完全转化，随后是额外4小时的反应时间。将获得的物料用水(50mL)和THF(35mL)淬火。相分离和用THF萃取水相后，合并的有机相用浓氯化钠溶液洗涤。除去水相后，将有机相真空浓缩，产出相应的N-乙酰基保护的氨基醇(保留时间4.2min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))。
1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.58-7.53(m，4H)，7.45-7.41(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，5.76(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.74-3.60(m，2H)，2.93-2.91(m，2H)，1.98(s，3H)。
*当反应在乙醇、丙醇和丁醇的存在下进行将实现相同的结果。
用硼氢化锂还原N-((R)-2-联苯-4-基-1-羟甲基-乙基)-乙酰胺
实施例6：R＝苯基的化合物(IV)的制备
氯化锂作为相应的锂盐的硼氢化钠活化
向装有回流冷凝器和顶部搅拌器的干燥的250ml反应容器中加入THF溶液，所述溶液包含(R)-2-苯甲酰氨基-3-联苯4-基-丙酸甲酯(1mol当量)和硼氢化钠(1.5mol当量)，然后注入氯化锂(1.5mol当量，g)反应随后被加热至65℃并搅拌29小时。将获得的物料用THF和水淬火。相分离和用THF萃取水相后，合并的有机相用水处理来结晶标题化合物，所述标题化合物被分离具有95％面积的化学纯度。
N-苯甲酰基保护的氨基醇IV的硫酸介导的酰胺裂解产生联苯丙氨醇V
实施例7：化合物(Vb)的制备
联苯丙氨醇酰胺裂解和分离产生其游离碱。
10.0gIV(30.8mmol)在惰性反应条件下悬浮于在500ml配有顶部搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的4颈圆底烧瓶中的80ml6M硫酸(H2SO4)中，所述惰性反应条件可以通过氮气或氩气的氛围来实现。将反应混合物加热至轻微回流(95℃)。将反应混合物在95℃陈化20小时。反应混合物冷却至室温并且pH用20％NaOH(161ml；pH＝11.1)被调节为10-11。反应混合物在pH＝11下搅拌2小时。然后悬浮液被过滤并且滤饼用总计40ml1NNaOH分批洗涤以及总计120ml水分批洗涤并且在45℃下真空干燥产出6.56g(95.7％)的具有98％面积的化学纯度的氨基醇。
实施例8：化合物(Va)的制备
联苯丙氨醇的酰胺裂解和分离产生其硫酸盐，随后伸缩(telescopinginto)合成N-Boc保护的R-联苯丙氨醇。
29.4gIV(88.7mmol)在惰性反应条件下悬浮于在250ml配有顶部搅拌器、回流冷凝器的4颈Schmizo反应器烧瓶中的146.5g的49％H2SO4中，所述惰性反应条件可以通过氮气或氩气的氛围来实现。将反应混合物加热至回流(95-105℃)。将反应混合物在95-105℃陈化16小时。冷却至室温后，悬浮液被过滤并用水洗涤，产出具有95％面积的化学纯度的标题化合物(保留时间符合：2.3min；Poroshell120C-18，Fa.Agilent，100×3.0mm，0.1vol％三氟乙酸水溶液，0.1vol％三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70∶30)，0min(70∶30)，10min(10∶90)，15min(10∶90))。在衍生化至N-Boc保护的氨基醇后光学纯度被测定为99％ee(ChiralpakIC-3，Fa.Daicel，150×4.6mm，3μm，水+0.1vol.％二乙胺，40％乙腈+0.1vol％二乙胺)。

Claims (10)

1.根据式(Va)的化合物的制备方法，
其包括用金属硼氢化物还原根据式(III)的化合物，
其中R是甲基或苯基并且R’是甲基，得到根据式(IV)的N-酰基保护的R-联苯丙氨醇化合物，
其中R是甲基或苯基，
以及使用硫酸水解该化合物(IV)。
2.根据权利要求1的方法，其中所述金属硼氢化物是硼氢化钠。
3.根据权利要求1的方法，其中所述金属硼氢化物被C1-C4醇活化。
4.根据权利要求3的方法，其中所述金属硼氢化物被甲醇活化。
5.根据权利要求1的方法，其中所述水解在70和105℃之间的温度下发生。
6.根据权利要求1的方法，其中得到的根据式(Va)的化合物进行游离碱基化来获得根据式(Vb)的化合物。
7.根据权利要求1或6的方法，其中得到的根据式(Va)或(Vb)的化合物被Boc-保护来给出根据式(VI)的化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中根据式(VI)的化合物进一步反应来获得活性药物。
9.根据式(IV)的N-酰基保护的联苯丙氨醇化合物，
其中R是甲基或苯基。
10.根据式(Va)的化合物
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