CN105461652B - 一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，属于有机合成技术领域。该方法是以对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物为起始原料,使用醛肟作为亲核试剂,在氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺催化作用下于乙腈或者氯仿溶剂中,与氮杂环丙烷进行环加成反应。本发明反应过程简单，以氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺为催化剂，乙腈或者氯仿作溶剂，环保性好，条件温和，成环方法具有广泛的普适性，不同结构的氮杂环丙烷和醛肟均可获得较高的收率和较好的区域选择性。
Description
技术领域
本发明涉及一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
氮杂环丙烷化合物是有机合成中重要的合成砌块和中间体，存在于许多天然产物中，具有良好的抗病毒、抗肿瘤及其它生物活性。氮杂环丙烷可以发生一系列重要反应，如开环反应、环加成反应、还原和消除反应等。其环加成反应可用于合成五元或六元环状化合物，进而合成许多具有生物活性及在医药化工行业具有应用前景的化合物。
对于亲核试剂与氮杂环丙烷开环反应的报道已屡见不鲜，但是人们对氮杂环丙烷相关反应的研究热情依然不减，而在这些众多的反应中，氮杂环丙烷环加成反应越来越引起人们的兴趣；其中氮杂环丙烷与各种双键、三键化合物的双偶极环加成反应也越来越多，这其中关于氮杂环丙烷与醛肟的[3+3]环加成反应就引起了我们的兴趣。然而相对于含有双键或三键化合物对氮杂环丙烷的环加成反应来说，醛肟作为一种亲偶极试剂也能对氮杂环丙烷化合物进行环加成反应，但与其相关的专利和文献仅有一例。Cho等人于2006年(ChoS.Y.,Kang S.K.,Ahn J.H.,etc.Scandium(III)triflate–TMSClpromoted cyclizationof aziridine-1-yl oximes to 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]oxadiazines[J].TetrahedronLett.,2006,47(51):9029-9033.)报道了采用两步法合成1,2,4-恶二嗪类化合物的方法。该法首先利用N-羟基亚胺苄基氯与氮杂环丙烷反应生成氮杂环-1-基苯基甲酮肟，该物质再与三甲基氯硅烷在三氟甲磺酸钪的催化下得到恶二嗪类衍生物；紧接着作者在优化筛选得出的最佳反应条件下对多种底物进行了扩展，结果是所有底物都能以中等左右的反应收率转化成所需的恶二嗪类化合物，最后作者直接将N-苄基-2-甲基氮杂环丙烷与肟在二氯甲烷中搅拌反应生成所需产物(45％)，因为收率较低且副产物难以分离，故作者没有做进一步的研究。
综上所述，虽然氮杂环丙烷环加成反应的研究取得了一定进展，然而相关醛肟与氮杂环丙烷化合物的环加成反应的报道却比较少；因此，寻找更绿色的反应条件尤其是使用更简单廉价催化剂的反应条件来完成醛肟与氮杂环丙烷进行的成环反应，以使反应更易于操作，更环保，产物收率和区域选择性更高，值得人们进一步去探索和发现。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用醛肟与不同结构氮杂环丙烷成环的方法。
本发明提供的一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，是以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，使用醛肟作为亲核试剂，以乙腈或氯仿为溶剂，在氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺催化剂条件下，对氮杂环丙烷化合物进行成环反应。
本发明提供的一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
式中，R1代表H、C1～C20的烷基，
其中，所述的R2代表H、甲基、甲氧基或卤素。
以苯甲醛肟为例，其具体反应式如下：
或者，所述的对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
其中，n为1～7。
优选地，n为3或4。
以苯甲醛肟为例，其具体反应式如下：
再或者，所述的对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
式中，R3与R4均代表烷基。
以苯甲醛肟为例，其具体反应式如下：
本发明提供的一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，所述醛肟化合物具有以下结构通式：
式中，R5代表芳基。
氮杂环丙烷化合物为例，其具体反应式如下：
进一步地，在上述成环方法中，所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与醛肟的摩尔比为1:1～1:4；优选的摩尔比为1:1～1:2.5。
进一步地，上述反应在乙腈溶剂体系中进行时，乙腈的用量为3～15mL/mmol氮杂环丙烷化合物。由于乙腈具有一定的吸水性，暴露在空气中容易吸潮，而使体系带有微量的水分，因此，进一步研究反应对水的耐受性尤为重要。使用新蒸馏的乙腈在干燥的氮气中进行反应，与不经干燥氮气保护的反应相比，反应速率和收率都没有明显差别，说明上述反应对于微量的水有很好的耐受性。
上述反应在氯仿溶剂体系中进行时，所述氯仿的用量为3～15mL/mmol氮杂环丙烷化合物。
进一步，本发明的成环反应是在40～90℃下进行的，优选的反应温度为40～70℃。
本发明是以对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，甲苯磺酰基作为吸电子取代基，可以降低氮杂环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻。开环反应后产物上的对甲苯磺酰基采用常规方法即可去除，并不是本发明描述的重点，故本发明对其并未予以说明。
本发明提供了一种以醛肟为亲核试剂，在氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺催化剂条件下于乙腈溶剂体系中，采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，该方法除操作简单，反应条件温和外，还具有以下优点：
1)该反应使用氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺作催化剂，反应成本较低；
2)溶剂乙腈环境友好，反应对水的耐受性强尤为可贵；
3)本发明成环方法具有广泛的普适性，对不同结构的氮杂环丙烷和醛肟成环反应均可以获得较高的收率；
4)反应所得成环产物具有较高的区域选择性，特别是当氮杂环丙烷上取代基为脂肪链时，反应表现出非常高的区域选择性。本发明具有很强的实际应用价值。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但不能将以下实施例理解为是对本发明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内，任何对于本发明非本质的改进和变化，都应该包含在本发明的技术范围内。
下面给出了对甲苯磺酰基活化的各种氮杂环丙烷化合物在不同的醛肟作用下进行成环反应的实施例。
实施例1：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.2mmol，肟2a 0.22mmol，20mol％KOH，乙腈1.0mL，加热至70℃下搅拌反应5h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表1中3a所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表1 氮杂环丙烷1a与苯甲醛肟2a的反应
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实施例2：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.3mmol，肟2b 0.34mmol，15mol％KOH，乙腈1.5mL，加热至70℃下搅拌反应7h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表2中3b所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表2 氮杂环丙烷1a与肟2b的反应
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实施例3：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.4mmol，肟2c 0.44mmol，10mol％KOH，乙腈2.0mL，加热至70℃下搅拌反应8h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表3中3c所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表3 氮杂环丙烷1a与肟2c的反应
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实施例4：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.3mmol，肟2d 0.35mmol，20mol％K2CO3，乙腈2.5mL，加热至70℃下搅拌反应8h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表4中3d所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表4 氮杂环丙烷1a与肟2d的反应
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实施例5：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.2mmol，肟2e 0.25mmol，20mol％t-BuOK，乙腈1.5mL，加热至60℃下搅拌反应7h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表5中3e所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表5 氮杂环丙烷1a与肟2e的反应
3e White solid；mp 129-130℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.70-7.72(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),7.66-7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.36-7.38(dd,J＝1.1,1.2Hz,1H),7.29-7.32(td,J＝1.7,1.7,1.7Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.12-7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.18-5.19(d,J＝4.6Hz,1H),3.86-3.91(m,1H),3.18-3.23(m,1H),2.31-2.34(m,1H),2.28(s,3H),2.04-2.07(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.65-1.68(m,1H),1.32-1.43(m,2H),1.24-1.29(m,2H)ppm.
实施例6：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.2mmol，肟2f0.26mmol，10mol％KOH，乙腈2.0mL，加热至60℃下搅拌反应7h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表6中3f所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表6 氮杂环丙烷1a与肟2f的反应
3f White solid；mp 129-130℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.70-7.72(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),7.66-7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.36-7.38(dd,J＝1.1,1.2Hz,1H),7.29-7.32(td,J＝1.7,1.7,1.7Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.12-7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.18-5.19(d,J＝4.6Hz,1H),3.86-3.91(m,1H),3.18-3.23(m,1H),2.31-2.34(m,1H),2.28(s,3H),2.04-2.07(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.65-1.68(m,1H),1.32-1.43(m,2H),1.24-1.29(m,2H)ppm.
实施例7：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.1mmol，肟2g 0.11mmol，15mol％KOH，乙腈1.0mL，加热至70℃下搅拌反应8h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表7中3g所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表7 氮杂环丙烷1a与肟2g的反应
3g White solid；mp 109-110℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.67-7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),7.33-7.35(dt,J＝2.3,2.6Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.12-7.14(d,J＝8.2Hz,2H),5.11-5.12(d,J＝4.7Hz,1H),3.83-3.88(m,1H),3.21-3.27(m,1H),2.30(s,3H),2.27-2.28(m,1H),2.03-2.05(m,1H),1.71-1.74(m,1H),1.64-1.67(m,1H),1.31-1.45(m,2H),1.25-1.28(m,2H)ppm.
实施例8：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.4mmol，肟2h 0.50mmol，10mol％KOH，乙腈1.5mL，加热至60℃下搅拌反应8h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表8中3h所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表8 氮杂环丙烷1a与肟2h的反应
3h White solid；mp 120-121℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.66-7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(s,1H),7.33-7.38(q,J＝8.6Hz,4H),7.12-7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.19-5.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.83-3.88(m,1H),3.19-3.24(m,1H),2.31(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.03-2.05(m,1H),1.71-1.74(m,1H),1.64-1.67(m,1H),1.30-1.43(m,2H),1.23-1.29(m,2H)ppm.
实施例9：
在试管中加入表9结构式如1b所示的氮杂环丙烷0.4mmol，苯甲醛肟2a 0.5mmol，25mol％Et3N，氯仿2.0mL，加热至40℃下搅拌反应50h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到成环产物，结构式如表9中4b、5b所示，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表9 氮杂环丙烷1b与肟2a的反应
4b White solid；mp 110-111℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.71-7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.49(dd,J＝1.4,1.9Hz,2H),7.33-7.36(m,3H),7.31-7.32(dt,J＝1.6,1.4Hz,2H),7.28-7.30(m,1H),7.26-7.27(d,J＝1.8Hz,2H),7.25(s,2H),5.20-5.23(q,J＝4.1Hz,1H),4.95-4.97(q,J＝4.1Hz,1H),3.43-3.48(m,1H),3.36-3.41(m,1H),2.38(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ152.9,146.3,141.2,139.9,134.6,133.1,132.6,131.6,131.5,131.2,130.1,130.0,129.5,86.1,50.8,24.4ppm；MS(ESI):Calcd forC22H22N2O3S+H 395.1429,found395.1385.
5b 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H),7.57-7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.47-7.49(dd,J＝1.4,2.1Hz,2H),7.39-7.42(m,3H),7.27-7.30(m,4H),7.24-7.26(m,1H),7.04-7.06(d,J＝8.2Hz,2H),5.42-5.43(d,J＝4.3Hz,1H),4.61-4.65(m,1H),4.19-4.22(dd,J＝4.0,4.1Hz,1H),4.07-4.11(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),2.22(s,3H),ppm.
实施例10：
在试管中加入表10结构式如1c所示的氮杂环丙烷0.5mmol，苯甲醛肟2a 0.6mmol，20mol％Et3N，氯仿2.5mL，加热至60℃下搅拌反应35h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到成环产物，结构式如表10中4c、5c所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表10 氮杂环丙烷1c与肟2a的反应
4c White solid；mp 133-134℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.73-7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.49(dd,J＝1.5,2.0Hz,2H),7.33-7.37(m,3H),7.24-7.26(d,J＝8.3Hz,3H),7.16-7.18(dd,J＝1.7,2.3Hz,1H),7.12-7.15(m,2H),5.45-5.47(dd,J＝3.5,3.5Hz,1H),5.13-5.16(dd,J＝3.6,3.7Hz,1H),3.39-3.44(m,1H),3.28-3.32(m,1H),2.38(s,3H),2.30(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ152.8,146.3,140.0,139.3,138.3,134.6,133.6,133.1,132.6,131.6,131.0,130.1,130.1,129.1,129.0,83.2,50.0,24.4,22.0ppm；MS(ESI):Calcd for C23H24N2O3S+H 409.1586,found 409.1583.
5c 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H),7.71-7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.48(dd,J＝1.5,2.0Hz,2H),7.30-7.34(m,3H),7.25-7.27(d,J＝8.3Hz,3H),7.20-7.22(dd,J＝1.7,2.3Hz,1H),7.10-7.13(m,2H),5.50-5.52(dd,J＝3.5,3.5Hz,1H),4.96-4.99(dd,J＝3.6,3.7Hz,1H),3.25-3.30(m,1H),3.19-3.23(m,1H),2.34(s,3H),2.26(s,3H)ppm.
实施例11：
在试管中加入表11结构式如1d所示的氮杂环丙烷0.4mmol，苯甲醛肟2a0.55mmol，15mol％Et3N，氯仿2.5mL，加热至50℃下搅拌反应45h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到成环产物，结构式如表11中4d、5d所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表11 氮杂环丙烷1d与肟2a的反应
4d Colourless liquid；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.71-7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.48-7.50(dd,J＝1.5,2.0Hz,2H),7.33-7.37(m,3H),7.24-7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.09-7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.04-7.05(m,2H),5.17-5.20(q,J＝4.1Hz,1H),4.96-4.99(q,J＝4.2Hz,1H),3.42-3.46(m,1H),3.34-3.39(m,1H),2.39(s,3H),2.32(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ152.9,146.3,141.2,141.0,140.0,134.6,133.1,132.6,132.0,131.6,131.4,130.2,130.1,130.1,126.6,86.1,50.9,24.4,24.3ppm；MS(ESI):Calcd for C23H24N2O3S+H409.1586,found 409.1584.
5d 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H),7.56-7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.49(dd,J＝1.6,2.2Hz,2H),7.38-7.42(m,3H),7.15-7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.08-7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.05(m,4H),7.04-7.05(m,2H),5.39-5.41(d,J＝4.1Hz,1H),4.58-4.62(m,1H),4.17-4.20(dd,J＝4.1,4.1Hz,1H),4.05-4.09(dd,J＝8.9,8.8Hz,1H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)ppm.
实施例12：
在试管中加入表12结构式如1e所示的氮杂环丙烷0.6mmol，苯甲醛肟2a 0.7mmol，20mol％Et3N，氯仿2.5mL，加热至60℃下搅拌反应50h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到成环产物，结构式如表12中4e、5e所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表12 氮杂环丙烷1e与肟2a的反应
4e White solid；mp 119-120℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.71-7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.48(dd,J＝1.4,1.9Hz,2H),7.32-7.36(m,3H),7.24-7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.11-7.15(m,4H),5.17-5.19(q,J＝4.2Hz,1H),5.00-5.02(q,J＝4.3Hz,1H),3.40-3.45(m,1H),3.34-3.39(m,1H),2.38(s,3H),2.31(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ152.8,146.3,141.1,139.9,138.1,134.6,133.1,132.6,132.2,131.6,130.1,130.1,129.5,85.9,50.8,24.4,24.1ppm；MS(ESI):Calcd for C23H24N2O3S+H 409.1586,found 409.1584.
5e 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H),7.57-7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.49(dd,J＝1.6,2.2Hz,2H),7.38-7.42(m,3H),7.16-7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.09(d,J＝7.9Hz,2H),7.04-7.06(d,J＝8.0Hz,2H),5.36-5.37(d,J＝4.0Hz,1H),4.55-4.59(m,1H),4.17-4.20(dd,J＝4.2,4.2Hz,1H),4.06-4.09(dd,J＝8.7,8.8Hz,1H),2.32(s,3H),2.22(s,3H)ppm.
实施例13：
在试管中加入表13结构式如1f所示的氮杂环丙烷0.3mmol，苯甲醛肟2a0.35mmol，10mol％K2CO3，氯仿1.5mL，加热至50℃下搅拌反应90h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到成环产物，结构式如表13中4f、5f所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表13 氮杂环丙烷1f与肟2a的反应
4f White solid；mp 118-119℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),7.73-7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.49(dd,J＝1.4,1.7Hz,2H),7.35-7.37(m,2H),7.32-7.35(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.23-7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.20-7.22(m,2H),5.57-5.59(dd,J＝3.2,3.2Hz,1H),5.05-5.07(q,J＝4.1Hz,1H),3.57-3.62(m,1H),3.24-3.29(m,1H),2.37(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ153.3,146.2,140.0,139.0,135.1,134.4,133.2,132.6,132.5,132.1,131.6,130.9,130.2,130.1,129.9,83.0,49.1,24.4ppm；MS(ESI):Calcd for C22H21ClN2O3S+H 429.1040,found 429.1035.
5f 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.68-7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.49-7.51(dd,J＝1.4,1.7Hz,2H),7.31-7.33(m,2H),7.27-7.30(m,2H),7.22-7.25(m,1H),7.16-7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.09-7.12(m,2H),5.60-5.62(dd,J＝3.2,3.2Hz,1H),5.14-5.16(q,J＝4.1Hz,1H),3.43-3.48(m,1H),3.16-3.21(m,1H),2.28(s,3H)ppm.
实施例14：
在试管中加入表14结构式如1g所示的氮杂环丙烷0.6mmol，苯甲醛肟2a 0.7mmol，20mol％K2CO3，氯仿3.0mL，加热至60℃下搅拌反应80h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到成环产物，结构式如表14中4g、5g所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表14 氮杂环丙烷1g与苯甲醛肟2a的反应
4g Colourless liquid；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.71-7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.49(dd,J＝1.4,1.8Hz,2H),7.36-7.37(m,1H),7.35-7.36(m,1H),7.27-7.28(d,J＝0.6Hz,1H),7.26(s,2H),7.24-7.25(d,J＝1.0Hz,1H),7.20-7.22(m,2H),7.13-7.15(m,1H),5.18-5.31(dd,J＝3.8,3.8Hz,1H),5.01-5.03(q,J＝4.2Hz,1H),3.41-3.46(m,1H),3.29-3.33(m,1H),2.39(s,3H)ppm；MS(ESI):Calcd for C22H21ClN2O3S+H429.1040,found 429.1035.
5g 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.68-7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.51-7.53(dd,J＝1.4,1.8Hz,2H),7.33-7.34(m,1H),7.28-7.29(m,1H),7.20-7.21(d,J＝0.6Hz,1H),7.18(s,2H),7.11-7.12(d,J＝1.0Hz,1H),7.08-7.10(m,2H),7.03-7.05(m,1H),5.36-5.39(dd,J＝3.8,3.8Hz,1H),5.09-5.12(q,J＝4.2Hz,1H),3.38-3.43(m,1H),3.24-3.28(m,1H),2.23(s,3H)ppm.
实施例15：
在试管中加入表15结构式如1h所示的氮杂环丙烷0.3mmol，苯甲醛肟2a 0.4mmol，20mol％K2CO3，氯仿1.5mL，加热至70℃下搅拌反应80h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到成环产物，结构式如表15中4h、5h所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表15 氮杂环丙烷1h与苯甲醛肟2a的反应
4h White solid；mp 145-146℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.70-7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.45-7.47(dd,J＝1.3,1.7Hz,2H),7.32-7.37(m,3H),7.26-7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝8.5Hz,2H),5.16-5.21(m,2H),3.40-3.44(m,1H),3.28-3.33(m,1H),2.37(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ153.2,146.4,139.8,139.8,137.0,134.4,133.2,132.6,131.6,130.9,130.1,130.0,85.4,50.6,24.4ppm；MS(ESI):Calcd for C22H21ClN2O3S+H 429.1040,found 429.1035.
5h 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.66-7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.41-7.43(dd,J＝1.3,1.7Hz,2H),7.29-7.34(m,3H),7.20-7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.18-7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.11-7.13(d,J＝8.5Hz,2H),5.23-5.28(m,2H),3.42-3.46(m,1H),3.22-3.27(m,1H),2.28(s,3H)ppm.
实施例16：
在试管中加入表16结构式如1i所示的氮杂环丙烷0.5mmol，苯甲醛肟2a 0.6mmol，20mol％KOH，乙腈3.0mL，加热至70℃下搅拌反应7h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表16中4i所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表16 氮杂环丙烷1i与苯甲醛肟2a的反应
4i White solid；mp 99-100℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H),7.70-7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.48-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,3H),7.10-7.12(d,J＝7.9Hz,2H),5.23-5.24(d,J＝4.3Hz,1H),4.45-4.49(m,1H),3.48-3.52(m,1H),2.30(s,3H),2.09-2.15(m,1H),1.97-2.02(m,1H),1.67-1.73(m,3H),1.57-1.62(m,1H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ151.9,146.1,146.0,140.0,139.9,134.9,133.0,133.0,132.4,131.6,130.2,129.9,90.9,90.9,62.6,34.2,31.3,24.4,24.3,23.8ppm；MS(ESI):Calcd for C19H22N2O3S+H 359.1429,found 359.1422.
实施例17：
在试管中加入表17结构式如1j所示的氮杂环丙烷0.3mmol，苯甲醛肟2a0.35mmol，20mol％KOH，乙腈1.5mL，加热至80℃下搅拌反应7h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表17中4j所示，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表17 氮杂环丙烷1j与苯甲醛肟2a的反应
4j White solid；mp 100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H),7.76-7.78(d,J＝8.4Hz 2H),7.51-7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.50-7.51(m,1H),7.40-7.39(d,J＝1.8Hz,2H),7.39-7.38(m,1H),7.26-7.27(d,J＝8.1Hz,2H),4.98-5.00(d,J＝8.9Hz,1H),4.38-4.41(m,1H),3.68-3.76(m,2H),3.40-3.45(m,1H),2.40(s,3H),2.00(s,1H),1.87-1.93(m,1H),1.76-1.81(m,1H),1.63-1.69(m,1H),1.38-1.43(m,1H),0.80-0.83(t,J＝7.6Hz,2H)ppm；MS(ESI):Calcd for C20H26N2O4S+H 391.1692,found 391.1680。
Claims (4)
1.一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，其特征在于：以对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物为起始原料，使用醛肟化合物作为亲核试剂，以乙腈或氯仿为溶剂，在催化剂作用下，对氮杂环丙烷化合物进行成环反应；
所述醛肟具有以下结构通式：
式中，R5代表苯基或-OCH3、-Cl取代的苯基；
所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
式中，R1代表苯基或-CH3、-Cl取代的苯基；
所述n为3或4；
所述R3＝-CH2CH2OH与R4＝-CH2CH3；
所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与醛肟的摩尔比为1:1～1:4；
所述催化剂为氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺中的任一种，催化剂用量为5～40mol％氮杂环丙烷化合物；
所述溶剂的用量为3～15mL/mmol氮杂环丙烷化合物。
2.根据权利要求1所述的采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，其特征在于：所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与醛肟的摩尔比为1:1～1:2.5。
3.根据权利要求1所述的采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，其特征在于：所述的成环反应在40～90℃下进行5～100小时。
4.根据权利要求3所述的采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，其特征在于：所述的成环反应的反应温度为40～70℃。
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