CN105456867A - 一种治疗尿失禁的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗尿失禁的药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物包含由黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子和肉桂制成的活性成分；本发明的药物组合物，方简药精，功专效著，成本低廉，药源广，用于治疗糖尿病。能提高肾阳虚模型小鼠的体温和白细胞水平，增加肾阳虚症模型小鼠的自主活动次数和游泳存活时间，对大鼠具有明显的抗安体舒通利尿作用。

Description

一种治疗尿失禁的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗尿失禁的药物组合物及其制备方法和在制备用于治疗尿失禁的药物中的应用。

背景技术

尿失禁(urinaryincontinence，UI)是老龄化国家老年人最常见的症状之一，也是泌尿外科最常见的症状之一。作为一种临床常见疾病，严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往，被称为“社交癌”。尿失禁是一种常见病和多发病，本病虽非致命性疾病，但严重影响患者的生活质量，在20世纪90年代中期后被认为是影响人类的五大疾病之一。据世界卫生组织统计，50岁以上老年人尿失禁发病率在40％～70％，全世界约有4～5亿中老年尿失禁患者。在我国根据《2011年中国统计年鉴》统计，2010年我国50岁以上老年人口数约为3.38亿，按世界卫生组织统计的40％～70％的患病率，我国尿失禁患病人口应在1.35～2.36亿人之间，同济医院对武汉地区426例18岁以上成人进行尿失禁流行病学调查发现，尿失禁患者136人，占被调查人群的31.9％，女性93人，男性43人，分别占各自人群的40.3％和22.1％。北京协和医院在国内进行了严谨、科学、人样本的关于成年女性尿失禁的流行病学研究，采用流行病学横断面研究，多中心、分层、随机抽样的方法，研究结果表明：中国成年女性尿失禁发生率为30.9％，压力性、急迫性尿失禁和混合性尿失禁患病率分别为18.9％、2.6％和9.4％。成年妇女尿失禁在50岁年龄段为患病高峰期。国内外的流行病学研究结果都提示，近3成的成年女性受尿失禁的困扰。

中医认为，尿失禁属于中医学小便失禁的范畴，主要病因病机为肺气虚不能制下，致膀胱失约；脾中气下陷，则尿自遗；肾虚不能温化水液，而尿出不知；心气不足，小肠传送失度而致尿自出；肝经疏泄失司，不能调节尿道之开启而遗尿。其病虽在膀胱，但与肺脾肾三脏密切相关。故中医在治疗方面以扶正疗法为主调节人体机能，整体调节，强调在多个环节发挥作用，具有西医不可比拟的优越性。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗尿失禁的药物组合物。

本发明的还一个目的是提供一种治疗尿失禁的药物组合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种该组合物在制备用于治疗尿失禁的药物中的应用。

本发明提供了一种治疗尿失禁的药物组合物，该药物组合物的活性成分包含黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子和肉桂。

该组合物黄芪、人参、益智仁、补骨脂均为适应原性药物，有调节人体机能的作用，即中医所言“扶正疗法”，升麻治中气下陷。其余白芍、五味子、肉桂则从活血，安神顺气等方面与以辅佐。在组方上，既有补脾肺气之药，又有温肾助阳，固摄缩尿之品，佐以升阳举陷，诸药配伍共奏补气温肾，固摄缩尿之功。故该组合物治疗尿失禁，正本清源，标本兼治，使疾病得到治愈。

现代药理学表明：黄芪有清除氧自由基，抑制脂质过氧化损伤，调节免疫功能，能够延缓衰老，补益肾气。其主要化学成分有黄芪多糖、皂苷类、黄酮类和氨基酸等，其中黄芪多糖发挥着极其重要的生物功能，具有免疫调节、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、降血糖、抗病毒、治疗代谢性紊乱、迟发性神经退行性疾病及抗衰老等作用；黄芪皂苷具有多种药理活性，主要包括免疫调节、抗肿瘤、降血糖、抗病毒、多脏器保护等作用。白芍中含有多种化学成分，包括单萜及其苷类、黄酮、鞣质、多糖等，其主要有效成分为芍药苷。研究发现，芍药苷具有显著的抗炎、免疫调节和保护内皮细胞等药理作用。人参主要含有人参皂甙、人参多糖、焦谷氨酸、三醇和抗吗啡类物质等多种化学成分。人参具有改善困应激、耗竭、抑制或衰老所致的功能低下等作用，现代医学发现人参皂苷对肾脏具有抗氧化、抗纤维化、改善微循环、抗血管增殖、抑制血小板聚集、抗炎、提高免疫等生理活性，能降低血糖、降低血脂，保护糖尿病肾病，改善肾功能。补骨脂的化学成分主要包括香豆素、苯并呋喃、黄酮及单萜酚等类型化合物。有试验结果表明：补骨脂提取物有显著增强机体免疫功能的作用；升麻主要有效成分为总皂苷。现代药理研究证实，升麻总皂苷具有较强的抗病毒、抗炎、抗氧化、降血脂和较强的记忆改善作用。益智中主要含有二芳基庚烷类、黄酮类、倍半萜类、甾醇及其苷类多种化学成分。现代药理学研究表明，益智本身具有缩尿作用外，还具有抗癌、强心、舒张血管、镇静、镇痛、抗过敏、抗衰老、抗氧化、提高免疫力、神经保护等多方面药理活性。五味子有效成分为木脂素类化合物。还含有萜类、粗多糖、有机酸等化学成分。现代药理学研究证明，五味子对中枢神经系统、心血管系统、免疫系统等均有调节作用，同时还发现其在抑制肿瘤、保护肝脏、抗氧化、抗衰老等方面也有作用。肉桂主要有效成分为桂皮醛、肉桂酸、香豆素、桂皮醇等。肉桂具有多种药理作用，主要表现在对消化系统、心血管系统、免疫系统具有镇痛、抗菌和抗肿瘤等方面的作用。

在本发明提供的药物组合物中，所述黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子、肉桂的原料药材的重量份配比可以为：黄芪9～30份、白芍5～20份、人参2～15份、补骨脂3～17份、升麻1～12份、益智2～15份、五味子1～10份、肉桂1～8份；

优选为黄芪10～15份、白芍8～12份、人参5～10份、补骨脂5～10份、升麻3～7份、益智3～7份、五味子2～6份、肉桂1～5份；

更优选为黄芪12份、白芍10份、人参7份、补骨脂7份、升麻5份、益智5份、五味子3份、肉桂2份。

在本发明提供的药物组合物中，还可以含有药剂学可接受的辅料。其中，所述药剂学可接受的辅料可以包括：乳糖、糊精、淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、β-环糊精、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和木糖醇中的一种或多种。

根据本发明提供的药物组合物，其中，所述药物组合物可以为口服剂型，优选为颗粒剂、片剂、咀嚼片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、丸剂、煎膏剂和糖浆剂。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法。所述药物组合物的制备方法包括将黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子、肉桂的混合物用醇和/或水提取、提取挥发油后，滤去沉淀后浓缩。

本发明的制备方法还可以包括向浓缩得到的浓缩液中加入药剂学可接受的辅料，制成制剂。

优选地，所述药物组合物的制备方法可以包括如下步骤：

(1)将黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子、肉桂的混合物用水或重量百分比为10％～80％的乙醇的水溶液煎煮提取，所述的水或乙醇水溶液的用量为药材重量的6-16倍，该倍数为重量比。将提取液滤过，减压浓缩至为药材重量的0.5-5倍；优选地浓缩至为药材重量的1-2倍；优选地用水煎煮提取2～4次，每次1～3小时，将提取液滤过，减压浓缩；水的用量为药材重量的8～12倍。

(2)向浓缩液中加入体积浓度80～100％的乙醇至乙醇的体积含量为40～75％，静置过夜，滤去沉淀，优选地加入体积含量92～98％的乙醇至乙醇的体积含量为50～60％；

(3)浓缩液中加入药剂学可接受的辅料，混匀；

(4)真空干燥，粉碎过筛或制粒，压片，灭菌。

本发明还提供了所述药物组合物或者按照本发明方法制得的药物组合物在制备用于治疗尿失禁的药物中的应用。

本发明的优点在于：本发明提供的药物组合物，方简药精，功专效著，成本低廉，药源广，该组合物具有补气温肾，固摄缩尿的功效。用于治疗尿失禁。能提高肾阳虚模型小鼠的体温和白细胞水平，增加肾阳虚症模型小鼠的游泳存活时间，对大鼠具有明显的抗安体舒通利尿作用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1

本实施例用于说明本发明的药物组合物的制备

(1)将黄芪480g、白芍400g、人参280g、补骨脂280g、升麻200g、益智200g、五味子120g、肉桂80g。水煎提3次，每次用20400ml水煎2小时，水提液滤过，减压浓缩至2040g；

(2)浓缩液放冷后加入95％(V/V)的乙醇至醇含量为60％(V/V)，静置过夜，滤去沉淀；

(3)滤液减压浓缩至750ml，为实施例6样品1；

(4)剩余浓缩液中加入125g乳糖，250g淀粉，混匀；

(5)真空干燥，粉碎过6号筛，用95％乙醇制成颗粒，压制成片剂1000片，分装，灭菌。

实施例2

(1)将黄芪520g，煎提2次，每次用5200ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至550ml；将白芍360g，煎提2次，每次用3600ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至350ml；将人参280g，煎提2次，每次用2800ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至300ml；将补骨脂300g，煎提2次，每次用3000ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至300ml；将升麻220g，煎提2次，每次用2200ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至200ml；将益智200g，煎提2次，每次用2000ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至200ml；将五味子140g，煎提2次，每次用1400ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至150ml；将肉桂100g，煎提2次，每次用1000ml水煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至100ml。

(2)合并浓缩液，混匀，加入95％(V/V)的乙醇至醇含量为60％(V/V)，静置过夜，滤去沉淀，并将滤液减压浓缩至750ml；

(3)浓缩液中加入125g乳糖，250g淀粉，混匀；

(4)真空干燥，粉碎过6号筛，用95％乙醇制成颗粒，压制成片剂1000片，分装，灭菌。

实施例3

本实施例用于说明本发明的药物组合物的制备

(1)将黄芪500g、白芍400g、人参300g、补骨脂250g、升麻160g、益智220g、五味子100g、肉桂100g，煎提2次，每次用80％乙醇20300ml煎提1小时，提取液滤过，减压浓缩至1200g；为实施例6样品2；

(2)剩余浓缩液中加入25g二氧化硅，220g淀粉，混匀；

(3)真空干燥，粉碎过5号筛，填装成1000粒胶囊，灌装，灭菌。

实施例4

本实施例用于说明本发明的药物组合物的制备

(1)将黄芪900g、白芍840g、人参640g、补骨脂560g、升麻460g、益智360g、五味子300g、肉桂120g，煎提3次，每次用41800ml水煎2小时，水提液滤过，减压浓缩至2200g；

(2)浓缩液放冷后加入95％(V/V)的乙醇至醇含量为50％(V/V)，静置过夜，滤去沉淀；

(3)滤液减压浓缩至1500ml；

(4)剩余浓缩液中加入375g乳糖，混匀；

(5)真空干燥，粉碎过6号筛，用90％乙醇制成颗粒，过30目筛制成1000g颗粒，灌装，灭菌。

实施例5

本实施例用于说明本发明的药物组合物的制备

(1)将黄芪520g、白芍360g、人参320g、补骨脂300g、升麻230g、益智190g、五味子140g、肉桂70g，煎提4次，每次用21300ml水煎3小时，水提液滤过，减压浓缩至3000g；为实施例6样品3；

(2)剩余浓缩液中加入25g二氧化硅，220g淀粉，混匀；

(3)真空干燥，粉碎过5号筛，填装成1000粒胶囊，灌装，灭菌。

实施例6

本实施例用于说明本发明的药物组合物能提高肾阳虚模型小鼠的体温和白细胞水平，增加肾阳虚症模型小鼠的自主活动次数和游泳存活时间，对大鼠具有明显的抗安体舒通利尿作用。

1、实验材料

1.1药品及试剂

受试药：实施例1、3、5制得的药物组合物，为深棕色黏稠液体，依次记作样品1、2和3，每份各250ml(人临床20天用量)。蒸馏水稀释后配制成所需浓度。，4℃冰箱短暂保存。

阳性药：缩泉胶囊湖南汉森制药股份有限公司批号为200911197，蒸馏水稀释后配制成所需浓度。，4℃冰箱短暂保存。

造型剂：氢化可的松批号为0807031，天津市金耀氨基酸有限公司

安体舒通(螺内酯片)：杭州民生药业集团有限公司产品，批号T05G503

自主活动计数仪：中国医科院药物所，型号：JZZ-98

1.2试验动物

ICR种小鼠，北京维通利华实验动物技术有限公司，动物许可证号：SCXK(京)2007-0001

Wistar大鼠，北京维通利华实验动物技术有限公司，动物许可证号：SCXK(京)2007-0001

2.试验方法

2.1对肾阳虚证小鼠体重、体温、WBC和RBC的影响

2.1.1分组

选择健康ICR雄性小鼠60只，体重20-23g，随机分为6组，每组10只。其中3组为给药组，剂量为15g生药/kg，一组为缩泉胶囊对照组(15g生药/kg)，另外2组分别为阴性对照组和模型对照组。

2.1.2造模与给药

给药组和对照组按剂量灌胃给药，每日1次，连续给药7天，阴性对照组和模型对照组灌胃给予相当体积蒸馏水。除阴性对照组外，其它各组从给药第4天开始皮下注射氢化可的松(25mg/kg)，每日一次，连续4日。

2.1.3测定指标

于末次给药后1h，各组动物称体重，测量体温并进行血细胞检查。

血细胞测定用样品制备：取200μl新鲜血液，迅速加入含10μlEDTA饱和溶液的抗凝管中，轻轻混合均匀。在4小时内用多物种血液分析仪测定。

2.2对肾阳虚证小鼠自主活动和冰水游泳存活时间的影响

2.2.1分组

选择健康ICR雄性小鼠60只，体重20-23g，随机分为6组，每组10只。其中3组为给药组，剂量分别为15g生药/kg，一组为缩泉胶囊对照组(15g生药/kg)，另外2组分别为阴性对照组和模型对照组。

2.2.2造模与给药

给药组和对照组按剂量灌胃给药，每日1次，连续给药7天，阴性对照组和模型对照组灌胃给予相当体积蒸馏水。除阴性对照组外，其它各组从给药第4天开始皮下注射氢化可的松(25mg/kg)，每日一次，连续4日。

2.2.3测定指标与方法

于末次给药后1h，用JZZ-98自主活动仪记录小鼠5分钟内的自主活动数，然后将小鼠放入冰水中，观察并记录小鼠入水至头部下沉5s内浮不出水面的时间(游泳存活时间)。

2.3对抗安体舒通利尿作用

2.3.1分组

应用大鼠代谢笼实验法进行药物的抗利尿试验。选择健康雄性Wistar大鼠，体重200-300g，禁食18小时，自由饮水。按体重灌以38℃温水5.0ml/100g体重进行水负荷试验，每小时1次，共2次后，将大鼠置于代谢笼内，每笼1只，收集4小时尿液，凡尿量超过80％水负荷者，用于正式试验。

挑选合格动物按体重随机分为6组，每组8-11只。3组为给药组，剂量10g生药/kg，一组缩泉胶囊对照组(10g生药/kg)，另外2组分别为阴性对照组和模型对照组。

2.3.2造模与给药

给药组和对照组按剂量灌胃给药，每日1次，连续4天。阴性对照组和模型组给以等体积水，末次给药后各组均禁食18小时后再次给药，15分钟后各给药组和模型组分别灌服含有安体舒通(20mg/kg)的5％葡萄糖生理盐水(3.0ml/100g体重)，阴性对照组给以等体积葡萄糖生理盐水。

2.3.3测定指标与方法

轻按动物下腹排尽尿液，放入代谢笼内，收集4小时尿液。计算平均排出尿量百分率，用t检验进行显著性测定。

3.试验结果

3.1对肾阳虚证小鼠体重、体温、WBC和RBC的影响

模型对照组小鼠体重减轻、体温下降，与阴性对照组比较差异显著(P<0.01)。受试样品1、2、3组动物体温显著增高，与模型对照组比较差异均非常显著(P<0.01)，样品1和2组动物白细胞显著增多，与模型对照组比较差异显著或非常显著(P<0.05，P<0.01)。与模型对照组比较，3个给药组动物的体重生长均没有显著增快(P>0.05)(表1)。

表1对肾阳虚证小鼠体重、体温、WBC和RBC的影响

注：^△：与阴性对照组比较统计学差异显著(p<0.05)；^△△：与阴性对照组比较统计学差异非常显著(p<0.01)；^*：与模型对照组比较统计学差异显著(p<0.05)；^**：与模型对照组比较统计学差异非常显著(p<0.01)。

3.2对肾阳虚证小鼠体重、体温、WBC和RBC的影响

模型对照组小鼠自主活动和游泳存活时间较阴性对照组显著降低(P<0.01，P<0.05)，收拾样品1、2、3组动物游泳存活时间和自主活动次数显著增长或增加，与模型对照组比较分别有显著和非常显著差异(P<0.05,P<0.01)(表2)。

表2对肾阳虚证小鼠自主活动次数和冰水游泳时间的影响

注：^△：与阴性对照组比较统计学差异显著(p<0.05)；^△△：与阴性对照组比较统计学差异非常显著(p<0.01)；^*：与模型对照组比较统计学差异显著(p<0.05)；^**：与模型对照组比较统计学差异非常显著(p<0.01)。

3.3对抗安体舒通利尿作用

结果表明受试样品1、2、3具有明显的抗安体舒通利尿作用，与模型组相比有显著性差异(P<0.01)，作用强度与同剂量缩泉胶囊相当(表3)。

表3对抗安体舒通的利尿作用

注：与模型对照组相比，**P<0.01。

4.结论

本发明药物组合物(样品1、2、3)均能提高肾阳虚模型小鼠的体温和白细胞水平，增加肾阳虚症模型小鼠的自主活动次数和游泳存活时间，对大鼠具有明显的抗安体舒通利尿作用。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下述重量配比的原料药组成：

黄芪9～30份、白芍5～20份、人参2～15份、补骨脂3～17份、升麻1～12份、益智2～15份、五味子1～10份、肉桂1～8份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下述重量配比的原料药组成：

黄芪10～15份、白芍8～12份、人参5～10份、补骨脂5～10份、升麻3～7份、益智3～7份、五味子2～6份、肉桂1～5份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下述重量配比的原料药组成：

黄芪12份、白芍10份、人参7份、补骨脂7份、升麻5份、益智5份、五味子3份、肉桂2份。

4.一种口服制剂，包含如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物及其药学上可接受的药用辅料。

5.根据权利要求4所述的一种口服制剂，其特征在于，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、咀嚼片、胶囊剂、散剂、滴丸剂、丸剂、煎膏剂或糖浆剂。

6.如权利要求1至3中任一项所述药物组合物的制备方法，包括将黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子和肉桂的混合物用乙醇和/或水提取后，提取液醇沉，滤去沉淀后浓缩。

7.根据权利要求6所述的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子和肉桂的混合物用水或醇的水溶液提取，醇沉，提取液滤过，减压浓缩；

(2)浓缩液中加入药剂学可接受的辅料，混匀；

(3)真空干燥，粉碎过筛或制粒，压片，灭菌。

8.根据权利要求7所述的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将黄芪、白芍、人参、补骨脂、升麻、益智、五味子和肉桂的混合物用水或重量百分比为10～80％的乙醇的水溶液提取，醇沉，将提取液滤过，减压浓缩；

(2)浓缩液中加入药剂学可接受的辅料，混匀；

(3)真空干燥，粉碎过筛或制粒，压片，灭菌。

9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，所述的提取方法为煎煮法；提取次数为2～4次，每次1～3小时。

10.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，所述的提取溶剂的用量为药材重量的6-16倍；优选为8-12倍；该倍数为重量比。

11.如权利要求1至3中任一项所述药物组合物在制备用于治疗疗尿失禁药物中的应用。