CN1054537A - 改进的德卜道霉素稀释剂配方 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了改进的脂肽类抗菌素德卜道霉素 (Daptomycin)制剂。本发明还提供了一种改进的用 于德卜道霉素非经胃肠道给药的药盒和一种含有德 卜道霉素和适于非胃肠道给药的缓冲剂的缓冲的药 用组合物。

Description

在抗菌素领域，尤其在脂肽类抗菌素方面，人们在不断地研究新的改进的配方，以便在用抗菌素治疗时，能将有效成分递入受疗者的体内。在这方面，最重要的是有效成分的配方应使药物生物上有效，同时水能抑制或至少不促使有效成分过早的降解。此外，同样重要的是，（如果不是更重要的话），配方本身对受治疗者应该没有不可接受的增加的毒性或任何其他不适宜的作用。
对已知的脂肽类抗菌素德卜道霉素（Daptomycin）“在溶液中”过早降解的难题，本发明提供了解决的办法。德卜道霉素以下列结构式（Ⅰ）表示，并描述于美国专利，4，537，717中。
Figure 901011444_IMG1
本发明提供了稳定的德卜道霉素制剂，这些制剂能以通常应用的稀释剂（例如5%葡萄糖溶液）以最少的降解度使被制成的抗菌素非经胃肠道给药。已经知道，当将德卜道霉素溶于5%葡萄溶液时，在25℃下24小时或在5℃下7天，降解15～20%，后为发现，pH值为6～8的具有充分缓冲作用的制剂能将其降解作用减低到约1%。
本发明提供了德卜道霉素（Ⅰ）的稳定制剂，该制剂具有充分的缓冲能力，从而使德卜道霉素的5%葡萄糖溶液可以贮存而没有显著的降解作用。
近来发现当德卜道霉素溶于5%葡萄糖溶液时，在25℃24小时或在5℃7天有15～20%德卜道霉素降解成两个未经确证的产品。还发现，上述降解作用只有还原糖，特别是醛式糖（例如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖）才有，该降解作用看来与pH有关，并且同时明显失去抗菌作用。为了说明这一现象进行了下述研究。
首先，将8个小瓶内的德卜道霉素（各100mg）用生理盐水和5%葡萄糖（各4瓶）重新配制成浓度为1mg/ml的溶液。然后，将溶液贮存在室温（约25℃）和冷芷温度下，并且在6小时和24小时时进行测定。
大体上来说，保存在冷藏温度下的德卜道霉素与葡萄糖组成的溶液在24小时效力损失约为5%，而保存在室温下的溶液经同样时间损失为17%。
此外，一系列的降解动力学研究表明，降解产物出现的速度与pH值相关。例如，在25℃pH4.5的情况下，降解产物出现的半寿期为6小时，而在25℃pH7.0的情况下，降解产物的半寿期为63小时。
虽然通过不稳定德卜道霉素溶液的效力损失，说明降解产物的抗菌活性远低于德卡道霉素，但是降解产物的性质仍不清楚。
本发明提供的稳定制剂适于非经胃肠道途径给药，该制剂包括抗菌有效量的德卜道霉素、可药用的缓冲剂和可药用的和稀释剂。此外，本发明的配方还可含有赋形剂。
可以应用的可药用缓冲剂包括磷酸、硼酸、柠檬酸、碳酸、氢氧化物等的钠盐或钾盐，以及三羟甲基氨基甲烷（TRIS
Figure 901011444_IMG3
缓冲剂）、氨基酸和类似的缓冲剂。
可以应用的稀释剂包括注射用水、5%葡萄糖、0.9%生理盐水、格林氏溶液以及通常用于非经胃肠道施用抗菌素的稀释剂。
可以应用的赋形剂包括例如甘露糖醇、张力调节剂（如氯化钠或甘油）、防腐剂和加溶剂。其他适用的稀释剂和赋形剂的实例见本文的参考文献（Remington′s  Pharmaceutical  Sciences，17版，A.R.Gennaro编辑，Mack出版公司，Easton，PA，1985，尤其有关部的分在第1518～1552页）。
本发明优选的缓冲剂是磷酸氢二钠和TRIS （三羟甲基氨基甲烷）。
因此，以最概括的术语来说，本发明提供了一种改进的制剂，它含有德卜道霉素和适于非经胃肠道给药的缓冲剂，该缓冲剂具有充分的缓冲能力，它可以使配成的德卜道霉素的pH值保持在约6.0至8.0之间。
下面表1提供了适于非经胃肠道给药的优选缓冲剂系统的具体实例。
表1
制剂A  磷酸氢二钠等渗溶液
制剂B  磷酸氢二钠等渗溶液
制剂C  TRIS（三（羟甲基）氨基甲烷溶液
（3.30mg/ml）
制剂D  TRIS（三（羟甲基）氨基甲烷溶液
（3.74mg/ml）
制剂E  TRIS（三（羟甲基）氨基甲烷溶液
（4.96mg/ml）
用含有表1中缓冲剂的配方进行试验，配方方法是将150mg冷冻干燥的德卜道霉素和50mg甘露糖醇溶于10mg各个缓冲剂中，然后将所得溶液用100ml  5%葡萄糖溶液稀释。缓冲的稀释液抑制降解产物出现的效力见下表2。
表2：
稳定性试验结果。25℃贮存1天和5℃贮存7天德卜道霉素降解产物增加的百分比。
葡萄糖有关的降解产物增加的百分比
配方  pH  1天（25℃）  7天（5℃）
5%葡萄糖  4.4  16.9  17.3
（对照）
A  6.9  1.1  1.1
B  7.3  0.6  0.5
C  6.9  1.8  0.8
D  7.4  0.5  0.4
E  7.9  0.3  0.3
术语“可药用的缓冲剂”所指缓冲剂系统的其他实例包括磷酸、硼酸、柠檬酸、碳酸、氢氧化物等的钠盐或钾盐;三羟甲基氨基甲烷（缓冲剂TRIS
Figure 901011444_IMG5
）和所有的氨基酸及类似的缓冲剂。
如果应用磷酸氢二钠作为缓冲剂，那么浓度约为0.02mM～0.13mM较好，最好为约0.05mM～0.10mM。本领域专业人员应明白，使pH保持值在希望的范围内所需要缓冲剂的量与溶液中德卜道霉素的存在最有直接的关系。因此，当德卜道霉素以约6×10-4mM浓度存在时，上述浓度范围是较好的。
下面是德卜道霉素单位剂量制剂的不完全实例。
成分  用量
1）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
2）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
3）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
4）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
5）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
6）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  60mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
7）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
8）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
9）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
10）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
11）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
12）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
13）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
14）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
15）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
16）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
17）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
18）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
19）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
20）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
本发明可以按两种方式实施。第一种，购买冰冻干燥形式的德卜道霉素，在使用之前用如上所述的缓冲稀释剂进行配制。或者，可将德卜道霉素用合适量的缓冲剂封装，这样在用非缓冲性稀释剂进行配制时，所得到的配制溶液具有约在6～8范围内的pH值。
另一方面，本发明提供了一种药用组合物，它含有抗菌有效量的抗菌素德卜道霉素、适用于非经胃肠道给药的充分量的缓冲剂（以便当用一种或多种可药用的稀释剂进行稀释时能使溶液的pH值约为6.0～8.0）和赋形剂。
再一方面，本发明还提供了适用于非经胃肠道给药的德卜道霉素配方，该配方包括使德卜道霉素与一种或多种可药用的稀释剂和赋形剂混合，其特征在于，加入充分量的适用于非胃肠道给药的缓冲剂，以便保持配方的pH值约在6.0～8.0之间。

Claims (9)

1、一种非胃肠道制剂，它包括作为有效成分的德卜道霉素和为了保持PH值约在6.0和8.0之间、适用于非胃肠给药的充分量的缓冲剂，以及一和中或多种可药用的稀释剂或赋形剂。
2、权利要求1所述的制剂，其中缓冲剂是磷酸氢二钠。
3、权利要求1所述的制剂，其中缓冲剂是三羟甲基氨基甲烷。
4、权利要求2所述的制剂，其中缓冲剂磷酸氢二钠的浓度为约0.02～0.13mM。
5、权利要求3所述的制剂，其中缓冲剂三羟甲基氨基甲烷的浓度为约0.015～0.03mM。
6、权利要求4所述的制剂，它含有
（a）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
（b）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
（c）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
（d）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
磷酸氢二钠等渗溶液（8.73mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
（e）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
（f）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  60mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
（g）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
（h）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
磷酸氢二钠等渗溶液（15.76mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
（i）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
（j）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
（k）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
（l）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.30mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
（m）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  500mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
（n）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
（o）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
（p）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（3.74mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
（q）德卜道霉素  150mg
甘露糖醇  50mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  10ml
葡萄糖（5%）  90ml
（r）德卜道霉素  200mg
甘露糖醇  66mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  13ml
葡萄糖（5%）  87ml
（s）德卜道霉素  250mg
甘露糖醇  82mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  16ml
葡萄糖（5%）  84ml
（t）德卜道霉素  300mg
甘露糖醇  100mg
三羟甲基氨基甲烷溶液（4.96mg/ml）  20ml
葡萄糖（5%）  80ml
7、一种制备非胃肠道抗菌素德卜道霉素的药盒，该药盒包括至少二个容器，其中之一含有德卜道霉素，另一容器含有当混合时能使第一个容器内德卜道霉素溶液的pH值保持在约pH6.0和8.0之间的缓冲剂，上述第一个和第二容器分别含有一种或多种可药用的载体或赋形剂。
8、一种药用组合物，它包括具有抗菌有效量的抗菌素德卜道霉素，适用于非胃肠道给药的充分量的缓冲剂（以保证当用一种或多种可药用的稀释剂稀释时能使溶液的pH值保持在约6.0～8.0）和赋形剂。
9、一种制备非胃肠道德卜道霉素制剂的方法，它包括将德卜道霉素与一种或多种可药用的稀释剂或赋形剂混合，其特征在于，加入适于非胃肠道给药的充分量的缓冲剂，以便保持制剂的pH值约在6.0～8.0之间。
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