CN1141581A - 适于患有球虫病动物服用的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明关于设计用于感染了球虫的动物服用的组合物。这些组合物的主要特点为它们同时含有抑球虫剂和甜菜碱。另外，本发明涉及一种方法，该方法用于减少患有急性或无临床症状球虫病动物或患有球虫病动物的死亡率，及/或改善这些动物的生长状况和喂食效率。

Description

适于患有球虫病动物服用的组合物
本申请为1993年四月二十九日申请的美国申请No.08/053，138的部分后续申请，其内容通过参考并入本文。
本发明涉及养殖肉食动物(domestic food animals)的工业化食品，食品填加剂及处理感染有球虫动物的方法。
球虫病是养殖肉食动物的一种一般性疾病，它是由艾美球虫属的病原虫引起的。球虫病在世界范围内普遍存在，它对经济的影响，尤其对于家禽家殖业，是非常巨大的。仅在美国的家禽养殖场，球虫病每年造成2亿至2亿5千万美元的损失。世界范围内，球虫病估计造成家禽养殖场所有疾病和死亡率损失的三分之一(Trends in Veterinary Research and Development，part 6，Anti-coccidials，Lloyd-Evans，L.P.M.(ed.)，PJB PublicationsLed.，1991)。
从二十世纪五十年代起，已开发了几种食物药物(抑球虫剂)以治疗球虫病，但仅取得了不很重大的成功。使用抑球虫剂最严重的缺陷为：1)寄生虫快速产生的耐药性；2)对宿主动物的有害作用；和3)有在所生产出的消费品中残留或影响其质量的危险。在广泛使用抑球虫剂降低了动物大量死亡发生的同时，球虫病对动物的无临床症状的作用显著地降低了其产量。(Jeng & Edgar，Highlights of Agricultural Research-Alabama，AgriculturalExperiment Station，V.28，P.6(1981))。
鸡的球虫病典型临床症状包括体弱，体重迅速降低，腹泻和痢疾。球虫病最严重的影响发生在肠，在那里，球虫侵袭肠粘膜并造成上皮细胞损伤，损害灶及出血。生理方面，球虫病导致内脏酸碱平衡，离子和渗透平衡的严重紊乱，并降低了营养物质的吸收(Ruff，Georgia Coccidiosis Conference，Nov.19-21(1986)pp.169-183；Gwyther等人，Coccidia and IntestinalCoccidiomorphs，Vth International Conf.，October 17-20(1989)pp.279-284)。
通常使用的多种抑球虫剂通过破坏球虫的离子和渗透平衡来杀死球虫。然而，这些药物并不只对球虫产生作用，它们同样影响宿主的离子和渗透平衡，因此，会降低内脏对营养成分的吸收(Speight，bth European Symposium on Poultry Nutrition，World’s Poultry Science Assoc.，Oct.11-15(1987)，abstract7A)。因此，从营养利用率，生长和喂食效率方面看，抑球虫剂降低死亡率的作用会被其有害的负作用所抵销。
甜菜碱是一种渗透保护剂。它提高了细胞的渗透能力而并不损害酶的活性，并且它可使酶免受离子或温度去活(Nash等人，Aust.J.plant Physiol.9：47-57(1982)；Yancey等人，Science224：1064-1069(1982)；Rudolph等人，Archives Biochem.Biophys.245：134-143(1986)；McCue & Hanson，Trends inBiotechnology 8：358-362(1990)；Papageorgion等人，Curr.Res.In Photosyntheis 1：957-960(1990))。一些器官(和组织)在渗透压下可通过渗透介导的甜菜碱的合成来积聚大量的甜菜碱，多数动物没有这种能力，因此依赖于外源性甜菜碱的摄入。例如，当分离的鲑鱼肝脏线粒体置于渗透压作用下时，它们表面出甜菜碱摄入量的填加，组设有甜菜碱的合成(Biorkoy，G.，Synthesisand Accumulation of glycine betaine in Salmon(Salmo salar)and a Mussel，MSc thesis，Norwegian College of Fisheries，University of Tromso，pp.94)。
虽然甜菜碱的渗透保护作用先于本发明已为公众所知，但主要研究它作为甲基转移反应中甲基供体的作用(Stekol等人，J.Biol.chem.203：763.773(1953))及其将甲基转移到半胱氨酸以生成蛋氨酸的作用(Harper，in Review of Physiol.Chem.，120和351(1973))。甜菜碱在降低使用抑球虫剂所引起的不良副反应方面可能的作用，或甜菜碱和抑球虫剂可协同作用以提高患球虫病的养殖肉食动物的经济效能方面并没有受到重视。
本发明关于同时含有甜菜碱和抑球虫剂的养殖肉食动物的饲料。这两种物质的接合经发现对于降低感染有球虫小鸡的死亡率及提高其总体经济效能特别有效。抑球虫剂可以以化学形式或离子载体形式使用。优选的离子载体抑球虫剂为盐霉素(商品名“Bio-Cox”)和拉沙里菌素(商品名Avatec)。优选的化学抑球虫剂为halofuginone氢溴酸盐(商品名“Stenerol”)。在所有情况下，甜菜碱存在于饲料中的浓度为每吨干饲料0.5至20公斤。最优选的饲料为鸡饲料。本发明同时涉及预先混合有甜菜碱和抑球虫剂的饲料添加剂。这些添加剂可加入喂给动物的饲料中或单独喂给动物。
另外，本发明涉及一种方法，该方法通过给感染有球虫的动物服用甜菜碱以降低这些动物，尤其是鸡的死亡率。甜菜碱可单独服用，或者，更优选的方式为与抑球虫剂结合服用。本方法中所使用的优选的离子载体抑球虫剂为盐霉素和拉沙里菌素。优选的化学抑球虫剂为halofuginone氢溴酸盐。
图1：图1给出了以没有填加剂的饲料，填加有44ppm Bio-CoxTM(盐霉素)的饲料和填加66ppm Bio-Cox的饲料喂养45天的鸡的死亡率。每种饲料的作用均检验其填加和未填加甜菜碱两种情况下的效果，可以看到，甜菜碱的填加降低了以每一种所研究的饲料喂养的鸡的死亡率。
图2：将以无填加剂的饲料或填加44ppm抑球虫剂的饲料及填加66ppm抑球剂的饲料喂养45天的鸡解剖，在一标尺上将内脏损害的严重程度分为0至4级。可以看到，在所有情况下，在饲料中填加甜菜碱可使内脏损害的严重程度减低。
图3：图3给出了以上述三种不同饲料喂养45天的鸡的最终重量。每一种情况下，甜菜碱的填加均可使鸡的最终重量有所增加。
图4：我们测定了以上述三种不同饲料喂养的鸡的饲料转化率，结果在图4中给出。每一种情况中，甜菜碱均使鸡的饲料转化率提高。
图5：此处检验了以合适量蛋氨酸或含低量蛋氨酸饲料喂养的感染有球虫的鸡，所有鸡均服用66ppm的盐霉素。此图表明，无论蛋氨酸的量如何，甜菜碱的加入会降低内脏的损害程度。
图6：图6表明了甜菜碱的添加对感染球虫的鸡的死亡率的影响。以0.75公斤/吨的剂量，甜菜碱可以降低以含低量或适量蛋氨酸饲料喂养的鸡的死亡率。
图7：图7表明了甜菜碱可增加以含低量或适量蛋氨酸饲料喂养的感染球虫的鸡的最终重量。
图8：图8表明了无论以含低量或适量蛋氨酸的饲料喂养，甜菜碱均可提高感染有球虫的鸡的饲料转化率。A.定义
1.起始饲料：“起始饲料”为喂给出成后21天内的鸡的饲料。
2.成长饲料：“成长饲料”这个术语指喂给21天至40天大的鸡的饲料。
3.最终饲料：“最终饲料”这个指喂给40天至49天大的鸡的饲料。
4.甜菜碱：也称作“甘氨酸甜菜碱”，化学命名为氢氧化1-羧基-N，N，N-三甲基铵内盐。Finnsugar Bioproducts以商品名“Betafin”出售甜菜碱。
5.饲料转化率：“饲料转化率为一只动物增加的重量除以该动物消耗饲料的量所得的比率。例如，以转化率1.0喂养意味每消耗一千克饲料，该动物增加1.0千克的体重。
6.饲料转化比：“饲料转化比”为一只动物消耗的饲料除以该动物增加的体重所得的比率。
7.谷物-大豆饲料：“谷物大豆饲料”为主要包括黄色谷物，大豆和大豆油的饲料。
8.显著性：本文所用术语“显著性”指统计学的显著性。因此，所述“经处置的鸡相对于未经处置的鸡可明显降低死亡率”指以标准统计分析法处理时P＜0.05。
9.死亡率：死亡率定义为一个处置组中在实验过程中死亡的鸡的数目。通常死亡率表示为百分率，由下述方法确定：将死亡的鸡的数目除以实验开始时鸡的总数然后乘以100。
10.饲料添料：“饲料添料”定义为那些经常使用的饲料组分，例如将其加入以制成鸡饲料的黄色谷物或大豆粉。
11.基本饲料：“基本饲料”定义为未添加蛋氨酸或甜菜碱的喂给鸡的饲料。
12.养殖肉食动物：本发明中，术语“养殖肉食动物”定义为在人或其它动物的食物中作为蛋白蛋来源而消费的任何养殖动物。典型的养殖动物包括：牛类动物(例如牛)；羊类动物(例如绵羊)；猪类(例如猪)；家禽(例如鸡和火鸡)；兔及类似的动物。
13.经济效能：本文中，“经济效能”这个术语指在一系列特定条件下养殖的动物作为肉食动物时经济方面可行性的程度。本发明中，有4个指标确定经济效能：死亡率，最终重量，饲料转化率及内脏损伤程度。假设其它指标不变或者同时有所提高，那么提高这些指标中的任何一个均可提高经济效能。
14.预混合物：作为名词使用时，“预混合物”指混合后供一特殊目的使用的两种或多种组分的组合物。例如，甜菜碱和抑球虫剂的预混合物可加入鸡饲料中以制成具有期望得到的最终浓度的混合物而不必进一步调整甜菜碱或抑球虫剂的浓度。
15.离子载体抑球虫剂：离子载体抑球虫剂是一些抗球虫试剂，由于它们特定的分子形状和结构，可以作为穿过生物膜时的离子载体。
B.甜菜碱和抑球虫剂的协同作用
本文给出的数据第一次证实了，抑球虫剂和甜菜碱共同作用可抵消球虫类寄生虫所产生的对养殖动物的有损其经济性的影响。无论抑球虫剂为化学型或离子载体型，协同作用均可发生。实施例1所描述的实验为：将鸡接种球虫，然后喂给添加有甜菜碱，抑球虫剂(盐霉素)或同时含有甜菜碱和抑球虫剂的饲料。将有添加剂的饲料喂养的鸡与没有添加剂的饲料喂养的经接种的鸡及未接球种虫的鸡相对比。如表5中所见，以含有甜菜碱和盐霉素的饲料喂养21天的鸡比以单独含有同等浓度甜菜碱或盐霉素的饲料喂养的鸡显著地具有较高的体重和较少的内脏损害。虽然单独使用甜菜碱或抑球虫剂均不能完全抵消因感染球虫对饲率转化率造成的影响，但是，当同时使用时，它们可以产生与未接种球虫的对照组相当的疗效。21天大的以含44ppm盐霉素的饲料喂养的鸡的死亡率与以无添加剂的饲料或只添加甜菜碱的饲料喂养的染有球虫的鸡的死亡率相比，前者显著地减小了。当甜菜碱和44ppm盐霉素同时使用时，死亡率可减至不明显高于未接种球虫鸡的水平。
从表5中还可以看到，45天时，进食含有甜菜碱和抑球虫剂的饲料的鸡的死亡率显著的低于进食只含有上述一种试剂的饲料的鸡的死亡率，同时，给以上述两种试剂的鸡的死亡率降到了不显著高于未接种球虫的对照组的水平。同样，以含有甜菜碱和66ppm抑球虫剂的饲料喂养的鸡的体重和饲料转化率与对照组相比也没有显著性差异，而仅服用一种试剂的鸡的体重显著的较低，并且其饲料转化率显著地较高。
实施例2中给出的结果表明甜菜碱和抑球虫剂对于感染有球虫的鸡的经济效能的正性影响并不依赖于饲料中的蛋氨酸。因此，甜菜碱的抗球虫作用不依赖于它可以代替蛋氨酸的作用。结果表明，甜菜碱的保护作用可能与它能够抵销球虫对营养吸收的有害作用有关。支持这一假说的是这样一个发现，即以含甜菜碱饲料喂养的染球虫鸡比以无添加剂饲料或仅添加抑球虫剂饲料喂养的鸡具有较轻的内脏损害(表5)。
实施例3证明了联合使用甜菜碱和盐霉素，所具有的协同作用对于经济效能的改善作用在使用其它型的离子载体抑球虫剂(拉沙里菌素)或化学抑球虫剂(halofuginone氢溴酸盐)时仍可保持。如表13所示，联合使用拉沙里菌素和甜菜碱与喂给单独添加甜菜碱或拉沙里菌素饲料相比，前者便鸡具有显著较高的体重和显著较低的饲粒转化率。联合服用halofuginone氢溴酸盐和甜菜碱的鸡显示出显著降低了的食物转化率。另外，表13给出的结果确证了盐霉素和甜菜碱的联合使用可改善经济效益这一结论。同时服用了盐霉素和甜菜碱的鸡与单独服用盐霉素或甜菜碱的鸡相比，表现出具有显著增加了的体重和较好的饲料转化率。其它适于与甜菜碱联合使用的抑球虫剂在表1中给出。在所有情况下，给动物服用的抑球虫剂的合适剂量为美国食品与药物管理局推荐的剂量(参见FDA Feed Additive Comppendium，美国食品与药品管理局，1994)，甜菜碱使用的浓度为每吨干饲料0.5至2.0公斤。
在欧洲已批准使用的抑球虫剂包括下述(产品许可证号在括号内给出)：amprolmix(PL0025/4008)；avatec预混合物(PL0031/4011)；carbigran预混合物(PL0006/4075)；clepidol(PL 3405/4017)；clopidol 250(PL 3405/4025)；coyden 25(PL0621/4001)；cycostat 66(PL 0095/4000)；cygro预混合物(PL0095/4042)；纯deccox(PL 8327/4038)；deceox家禽预混合物(PL0012/4052)；deccox绵羊预混合物(PL 8327/4066)；dinitolide(PL 10101/4000)；dinormin SR25(PL 0109/4000)；DOTdinitolmide(PL 0109/4002)；elancoban G200(PL 0006/4047)；monension 200(PL 3045/4006)；lerbek(PL 327/4049)；maxibanG160(PL 0006/4078)；monensin-100家禽用(PL 3405/4021)；monensin-100反刍动物用(PL 3405/4022)；monensin-200(PL 3405/4006)；monensin 100“ABCHEM”预混合物(PL10104/4004)；monteban G100(PL 0006/4061)；nicarbazin-50(PL 3405/4050)；nicarbazin-250(PL 3405/4044)；nicarazin预混合物(PL 0025/4019)；Sacox 120(PL 0086/4135)；salcostat(PL 1598/4036)；salcostat(DOT)预混合物25％(PL 1598/4033)；salgain-60(PL 3405/4053)；stenerol(PL 0086/4117)；野鸡用stenerol(PL 0086/4153)；及纯ubicox(PL 4188/4004)。欧洲批准的各种抑球虫剂也可用于实施要求保护的本发明。每种情况下，所使用的抑球虫剂的浓度应等于制造商推荐的浓度，甜菜碱使用的浓度为每吨干饲料2.0公斤。
C.设计含有抑球虫剂和甜菜碱的动物饲料
1.鸡饲料
本发明涉及设计含有抑球虫剂和甜菜碱的鸡饲料。为了制备这一饲料，首先在大量的常规饲料成分中任选一些制成鸡的基础饲料，例如使用谷物，大豆，小麦和大麦(参见AFMA FeedIngredient Guide，美国Feed Manufacturer’s Association(饲料制造商联合会)出版，Arlington，VA.，U.S.A.，H.patrich等，Pourltry：Feeds & Nutritian，第二版AVI出版公司，Wastport，Conn.，37章，(1980))。所有的混合及饲料的其它制备步骤均采用工艺上周知的常规方法(参见：例如H.Patrich等.，Pourltry：Feed & Nutritian，第二版，AVI出版公司，Westport，Conn.，36-38章(1980)；Feed Manufacturing Technology，H.Pfost andC.Swiwineharteds.，American Feed Manufacturer’sAssociation Inc.，Chicago，Ill.，(1970)。
基础饲料的营养成分可以用标准饲料成分分析表来测定(参见例如.H.Patrich等，Poultry：Feeds & Nutrition，出版公司，Westport.Conn.，pp438-449(1980)；H.Titus等，TheScientific Feeding of Chickens.第五版，The interstatePublishers.Daville，Ill.，第13章(1971))。维生素，矿物质和其它的营养成分可加入浓缩物中，该浓缩物的确定可参照多种可利用的文献(参加例如Nutrient Requirements of Poultry，国家研究协会，国家科学研究院，Washington，D.C.(1984))。这些文献为公众熟知，而且它们所提供的数据为熟悉该工艺的人所接受。
基础饲料制成后，加入甜菜碱和抑球虫剂这些试剂可单独加入，也可以以预混合物的方式一同加入。甜菜碱在饲料中的最终浓度应为每吨干饲料0.5至2.0公斤。抑球虫剂的最终浓度依据所使用抑球虫剂种类的不同而定。在所有的例子中均应符合美国食品和药品管理局所推荐的浓度。代表性的鸡饲料中成分含有量为monensin：100-120ppm；盐霉素：60ppm；naracin：70ppm；lasalocid：90ppm。当使用盐霉素时，经发现最终浓度在44ppm和66ppm之间时就足够了，(见实施例1)。
饲料可以以任何常用的方式喂给鸡。例如，可将其制成小球或以粉末的方式喂鸡。可将该饲料喂给所有的鸡作为一种预防性措施或只喂给那些已确诊为感染了球虫的鸡。
2.喂给其它养殖肉食动物的饲料
球虫病会在除了鸡以外的许多种养殖肉食动物中发生。表1包含了食品与药品管理局(FDA)批准的用于不同动物的抑球虫剂FDA 1994 Feed Additive Compendium，美国食品与药品管理局，1994)。众所周知，牛，绵羊，猪和火鸡这些动物易于感染球虫病。这些动物都以与鸡相同的抑球虫剂进行治疗并且都有相同的副作用。本发明还制成了适于这些动物服用的含有抑球虫剂和甜菜碱的饲料。
        表1抑球虫剂和FDA批准的适用动物
 药物 商品名 动物种类
 Amprolium* Amprol  CH，LH，TU，PH，CF
 Clopidol* Coyden  CH，TU
 Decoquinate* Deccox  CH，CT，GO
 Halofngionone氢溴酸盐 Stenerol  CH，TU
 Lasalocid Avatec  CH，CT，SH
 Maduramicin铵* Cygro  CH
 Monensin Coban，Rumensin  CH，TU，CT，QU，GO
 Narasin Monteban  CH
 Harasin/Nicarbazin Maxiban  CH
 Nicarbazin Nicarb  CH
 3-硝基-4-羟基苯胂酸 Roxarsone  CH，TU，SW
 Robenide盐酸盐* Robenz  CH
 盐霉素 Bio-Cox  CH(SW outside USA)
 Zoalene* Zoamix  CH，TU
 *.＝不经常使用CH＝蛋鸡，LH＝蛋鸡，TU＝火鸡，PH＝野鸡，CF＝小牛，T＝牛，GO＝小羊，SH＝绵羊，QU＝鹌鹑；SW＝猪
适于所养殖的特定动物的饲料使用标准饲料表配制。例如，牛的标准饲料可使用Merck Veterinary Manual(默克兽医手册)第六版，1104-1132页(1986)所提供的信息来制备。使用同一资料，可以制备兔子(1210-1211页)；绵羊(1211-1221页)；猪(1221-1230页)；和家禽(1188-1210页)的标准饲料。制成基础饲料后，加入抑球虫剂和甜菜碱。抑球虫剂的浓度应为食品与药品管理局所推荐的浓度(FDA 1994 Additive Compendium，美国食品与药品管理局，1994)。已发现的对于用于鸡的抑球虫剂具有增效作用的甜菜碱的浓度(即每吨干重0.5-2.0公斤)可以不变地用于制备其它动物的饲料或根据实验所示调高或调低。由于甜菜碱的协同作用，可以降低给动物服用的抑球虫剂的浓度而依然保持商业上可接受的治疗结果。这样，与抑球虫剂一同使用甜菜碱可以降低制成可行饲料的成本。
D.含有甜菜碱和抑球虫剂的饲料填加剂
除了涉及含有甜菜碱和抑球虫剂的饲料之外，本发明还制成了含有这两种试剂的其它组合物，将这些组合物给动物服用的目的是防止球虫病的不良作用。甜菜碱和抑球虫剂的预混合物可以以片剂，胶囊或溶液剂的方式服用。在所有情况下，甜菜碱和抑球虫剂的浓度应为制成饲料中这两种物质的含量与设计含有的浓度相当。制成的甜菜碱/抑球虫剂组合物可以添加添加剂以改善口感或添加动物需要的其它填加剂或治疗剂。
适于非肠道服用的含有甜菜碱和抑球虫剂的复合物可依据制备药用组合物的已知方法制备，这些方法中，上述试剂以在药用载体上承载的形式混合于混合物中，合适的载体及其配方已有所述，例如，在Remington’s Pharmacentical Sciences中(第16版，A.Oslow.ed.，Mack.Easton，PA 1980)。所需剂量依治疗动物的种类和服用的抑球虫剂的种类而定(FDA 1994 Feed AdditiveCompendium，美国食品与药品管理局，1994)。
其它的药学方法可用于控制作用的时间。为了达到控释的效果，可选择合适的大分子如聚酯，聚氨基酸，聚合吡咯烷酮，乙烯乙酸乙烯酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素或鱼精蛋白硫酸盐，按照已有实验步骤与上述试剂结合起来以控制药物释放。抑球虫剂和甜菜碱作用的时间也可通过将其结合于聚合材料的颗粒中的方法来控制，聚合材料如聚酯，聚合氨基酸，水凝胶，聚合(乳酸)或乙烯乙酸乙烯酯共聚物。还有一种方法是将甜菜碱和抑球虫剂装入胶囊中，制备及使用微胶囊的多种材料和方法已在Remington’sPharmaceutical Sciences，中公开(第16版，A.Oslow，Ed.，Easton.PA 1980)。
E.一种治疗感染球虫动物的方法
本发明还涉及一种方法，该方法为服用甜菜碱和抑球虫剂以治疗感染了球虫的养殖肉食动物。表5和11所示的结果证明给感染有球虫的鸡服用甜菜碱和抑球虫剂因下述方面的作用可明显改善其经济性能；减小内脏损害的程度，降低死亡率，提高最终体重及改善饲料转化率。
甜菜碱和抑球虫剂可以以口服或上述非口服方式给动物服用。优选将甜菜碱和抑球虫剂结合于动物的饲料中，例如鸡，甜菜碱的用量为每吨干饲料0.5至2.0公斤。如果使用盐霉素作为抑球虫剂来治疗鸡，它的含量应为44ppm至66ppm。其它可供使用的抑球虫剂包括monensin(100-200ppm)；naracin(70ppm)和lasalocid(90ppm)，以及表1所列出的其它抑球虫剂。
甜菜碱可从供应商处买到，例如从Finnsugar Bioproducts公司(以商品名“Betafin”出售。合适的抑球虫剂和它们的供应商包括下列：monensin：Elance Products公司。(商品名“Elanceoban”或“Romensin”)；盐霉素：Hoechst(英国)公司(商品名“Sacox”)；narasin：Elanco Products公司(商品名“Monteban)；及Lasalocid：Roche公司(商品名“Avatec”)。FDA已推准的其它抑球虫剂在表1中给出。在除鸡以外其它的动物中，所用抑球虫剂的浓度应为美国食品与药物管理局所推荐的浓度(FDA 1994 FeedAdditive Copendium，美国食品与药品管理局，1994)。甜菜碱在饲料中的初始浓度应为每吨干饲料0.5至2.0公斤。这一浓度可按实验所示调高或调低。其它给动物服用甜菜碱和抑球虫剂的方法在上文中已述。
本文中所有的引用均符合所引文献整体的意义。至此，已从总体上描述了本发明，下面参照本文所给出的具体实施例对本发明作进一步的说明，此说明的目的仅为解释，除非另有说明，不视作对本发明的限制。
实施例1
动物：2464只一天大雄性和2464只一天大雌性商业品种(Peterson×Arbor Acres)的适于烤焙的小鸡随机分配到置于干草上的56层鸡舍中，将小鸡养至45天大。将其分为7个实验组，每组进行8个相同的实验。实验设计在表4中给出。
接种：1至6实验组的小鸡在14天大时通过饮用水接种E.ccerxulina，E.maxima和E.tenella 21天大时，每一鸡舍中取出两只雄性和两只雌性小鸡进行解剖记录球虫病程度(0-4，4最严重)。7实验组为未经接种的对照组，但是小鸡经干草受到自然污染。
饲料：制备谷物-大豆饲料(起始饲料和成长饲料)以满足或超过下文中所给出的鸡的营养需要：Natrient Reuirements ofPoultry，国家研究委员会，国家科学院，Washintm D.C(1984)。饲料成分在表2中给出，并在表3中给出计算分析结果。按照实验设计(表4)在饲料中填加甜菜碱和一种商品抑球虫剂Bio-Cox。以碎屑或小球的形式随意将饲料喂给小鸡。保持饲料消耗的全部记录。
结果在下列表和图中公开。在数据后面的字母表示不同实验组间差异的统计学显著性，它是通过分析偏差得到的。标有相同字母的实验组就所计算的参数来讲无显著性差异。
                         表2：饲料构成组分                    起始饲料(％)              成长饲料(％)黄色谷物                   60.88                   65.88大豆脂(48)(48)             32.15                   27.26脂肪                       4.01                    4.06盐                         0.29                    0.27L-赖氨酸-HCl              0.14                    0.06DL蛋氨酸                  0.15                    0.15石灰石                     0.69                    0.91不同的磷                   1.71                    1.47痕量矿物质预混合物         0.05                    0.05维生素预混合物             0.05                    0.05杆菌肽MD                   0.05                    0.05
       表3：饲料的计算分析组分                       起始饲料(％)             成长饲料(％)粗蛋白质                      21.0                    19.0总赖氨酸                      1.20                    1.00总蛋氨酸                      0.52                    0.46总赖氨酸＋半胱氨酸            0.88                    0.80钙                            0.9                     0.9AV.磷                        0.45                    0.40ME千卡/千克                  3190                    3250MJ/千克                      13.3                    13.6
        表4：实验设计实验组           抑球虫剂(ppm)                甜菜碱(％)        接种1                0                          0                是2                0                          0.15             是3            盐霉素44                       0                是4            盐霉素44                       0.15             是5            盐霉素66                       0                是6            盐霉素66                       0.15             是7            盐霉素66                       0                否
    表5：实验结果
1-21d 1-45 d 21d
实验组 抑球虫剂ppm 添加剂 体重(kg) 饲料转化比 死亡率(％) 体重(kg) 饲料转化比 死亡率(％) 损伤等级
    1 无 无 0.580a  1.433a  16.62a  1.948a  1.977a  19.05a  3.63a
    2 无 甜菜碱 0.592b  1.397b  14.06a  1.853a  1.954ab  19.92a  3.47a
    3 盐霉素44 无 0.604c  1.381bc  8.38b  1.969ab  1.936abc  10.57b  2.88b
    4 盐霉素44 甜菜碱 0.617d  1.346cde  4.69c  1.982bc  1.898cdc  7.14c  2.22cdc
    5 盐霉素66 无 0.617d  1.349cd  4.69c  1.981bc  1.920bcd  6.99c  2.34cd
    6 盐霉素66 甜菜碱 0.640f  1.311dcf  2.70c  2.004cd  1.877dcf  4.32c  1.81c
    7 盐霉素66(未接种) 无 0.640f  1.289ef  2.84c  2.010d  1.833f  4.17c  2.44bc
 a.b.c…-指标有不同字母的在(p＜0.05)水平具有显著性差异
ANOVA甜菜碱总体作用 ＜0.001+++ 0.004*** 0.0065**  0.1135NS  0.0767NS  0.0088**  0.0039***
甜菜碱X盐霉素相互作用 0.3049NS  0.9409NS  0.7581NS  0.6751NS  0.9028NS  0.9627NS  0.3533NS
结论：
实验数据表明在商业型饲料混合物中添加甜菜碱可以降低内脏损害的程度和死亡率，并改善适于烘焙的小鸡的生长状况和喂食效率。由于甜菜碱和抑球虫剂(Bio-Cox)均可对这些参数产生显著的影响，甜菜碱和抑球虫剂之间没有统计学显著的相互作用。因此，甜菜碱的添加对于经抑球虫剂处理的适于烤焙的小鸡可进一步改善这些生产参数。
而且，数据还表明，适于烤焙的小鸡经比实际养殖中所用的抑虫球浓度低一些的浓度(44ppm)处置，同时饲料中添加甜菜碱1.5千克/吨，与经实际养殖中所用抑球虫剂浓度(66ppm)处置的小鸡相比，具有相似的作用。
实施例2
动物：1200只一天大雄性和1200只雌性商品品种(Peterson×Arbor Acres)的适于烤焙的小鸡随分配到置于干草上的40层的鸡舍中。以含有盐霉素和添加了蛋氨酸或甜菜碱或二者均添加的基础饲料喂养至47天大。实验设计在表8中给出，5个实验组中的每一组均进行8组相同的实验。
接种：小鸡在15天大时通过饮用水接种E.ccervulina，E.maxima和E.tenella的混合物，在2l天大时，每一鸡舍中取出6只小鸡进行解剖并在肠道中四点记录球虫病的程度，以四级表示(上端，中端，下端，肓端；级：0-4，4为最严重)。
饲料：制备谷物—大豆饲料(起始饲料和成长饲料)以满足或超过NRC 1984年所公布的营养需求，其中不包括蛋氨酸，蛋氨酸在饲料1，3，和4中是缺乏的。饲料组成在表6中给出并在表7中进行计算分析。按照实验设计(表8)在饲料中添加甜菜碱和一种商品抑球虫剂，盐霉素。饲料以碎屑或小球的形式随意喂食。保持饲料消耗的全部记录。
实验结果在表9和图5-8中公开。在数据后面的字母表示不同实验组间差异的统计学显著性，它是通过分析偏差得到的。标有相同字母的实验组就所计算的参数来讲无显著性差异。
    表6：饲料构成组分                        起始饲料(％)       成长饲料％)      最终饲料(％)黄色谷物                     57.23             62.58             68.33大豆脂(46.5)                 31.64             27.3              21.02脂肪和骨脂(48)               5.00              5.00              5.00脂肪                         3.89              3.97              3.90盐                           0.33              0.34              0.36DL蛋氨酸                     0.024             0.041             0.00石灰                         0.44              0.41              0.48不同形式磷                   0.66              0.54              0.30痕量矿物质预混合物           0.25              0.25              0.25维生素预混合物               0.05              0.05              0.05杆菌肽MD                     0.05              0.025             0.025氯，氯化物-60                0.087             0.084             0.063-硝基-20                   0.025             0.025             0.00砂精洗过                     0.225             0.225             0.225
    表7：饲料的计算分析组分                    起始饲料(％)           成长饲料(％)         最终饲料(％)天然蛋白质％                    22.0                   20.0               18.01总赖氨酸％                      1.164                  1.024              0.883总蛋氨酸％                      0.376                  0.368              0.303总蛋氨酸＋半胱氨(％)            0.709                  0.672              0.579胆碱                            0.165                  0.154              0.132钙％                            0.92                   0.86               0.80Av.磷％                        0.48                   0.45               0.40ME千克/千克                    3100                   3170               3240Mk/kg                          13.0                   13.3               13.5
    表8：实验设计实验组    抑球虫剂           基础饲料所含以外      甜菜碱      接种(ppm)               添加蛋白氨酸(％)      (％)1    盐霉素66                        0          0           是2    盐霉素66                        0.15       0           是3    盐霉素66                        0          0.075       是4    盐霉素66                        0          0.15        是5    盐霉素66                        0.15       0.075       是
    表9实验结果Tr.1      Tr.2      Tr.3        Tr.4        Tr.5LM，0BET  HM，0BET  LM，0.75BET LM，1.5 BET HM，0.75 BET最终体重kg    2,227a    2,243a    2,253a      2,242a      2,291 bFCR          1,928a    1,872b    1,880b      1,869b      1,846 cFCR调整体重  1,837a    1,775b    1,778b      1,772b      1,730 c损伤级别      2,478a    2,541ab   2,188ab     1,563b      1,770 ab死亡率％      6,875a    4,583a    4,792a      6,667a      3,125 a
说明：Tr＝实验组LM＝低蛋氨酸含量(0.37％)HM＝高＝适宜的蛋氨酸含量(0.52％)OBET＝无甜菜碱0.75BET＝0.75kg/t(1.5lb/t)甜菜碱，1.5BET＝1.5kg/t(3lb/t)甜菜碱FCR＝饲料转化比，调整死亡率FCR调整体重＝FCR调整至2.0kg体重、方法为每100g活体重量降低0.04损伤级别＝肠道内三点损伤级别(0-4)的总和平均值后面的常用字时表明实验组间无显著性差异
结论：
在饲料中添加0.075-0.15％的甜菜碱可显著改善适于烤焙的小鸡的生长状况和喂食效率。0.15％的甜菜碱可显著降低球虫感染所引起的肠道损伤。此效果不依赖于饲料中的蛋氨酸成分。
实施例3
动物：1200只一天大雄性商业品种(Peterson×Arbor Acres)适用烤焙的小鸡随机分配在120只18”×24”大小的鸡笼内。小鸡长至21天大。分为十个实验组，每组进行12个相同的实验。实验设计在表10中给出。
接种：实验组l，2和5-10的鸡在14天大时通过饮用水接种E.acervulina，E.manima和E.tenella的混合物。21天大时，每只鸡笼中取出4只鸡解剖并记录球虫病的程度(0-4，4最严重)。实验组3和4为未接种的对照组。
饲料：制备谷物-大豆饲料以满足或超过下文中所给出的鸡的营养需要：Natrient Requiements of Poultry，国家研究委员会，国家科学研究院，shington，D.C(1984)。饲料构成在表11中给出，计算分析结果在表12中给出。按照实验设计(表10)在饲料中添加甜菜碱和三种商品抑球虫剂。保持饲料消耗的全部记录。
实验结果在下列表和图中公开。数据后面的字母表示不同实验组间差异的统计学显著性，它是通过分析偏差得到的。标有相同字母的实验组就所计算的参数而言无显著性差异。
    表10实验设计
实验组号 加入甜菜碱(lb/tor) 抑球虫剂成分 球虫接种
T1 无 无 是
    T2 甜菜碱3lb/t 无 是
    T3 无 无     否
    T4 甜菜碱3lb/t 无     否
T5 无 Bio-Cox(60g/t) 是
T6 无 Avatec(113g/t) 是
T7 无 Stenerol(2.72g/t)     是
T8 甜菜碱3lb/t Bio-Cox(60g/t) 是
T9 甜菜碱3lb/t Avatec(113g/t) 是
T10 甜菜碱3lb/t Stenerol(2.72g/t) 是
    表11饲料构成
    组分     ％
黄色谷物     59.174
大豆脂(48％)     32.801
脂肪3700     2.379
盐     0.199
石灰石     0.595
不同状的磷(32-18)     1.604
胆碱(CH-60％)     0.002
 疱量矿物质预混合物     0.050
维生素预混合物     0.050
 DL蛋氨酸     0.145
谷物    GL(ML-61％)     3.000
    表12饲料的计算分析
营养成分 类型     所需     实际    调整后     组分    类型     所需
重量 EQU     100.000     100.000     100.000 脂肪3700     MAX     5.000
蛋白质％ MIN     20.000     22.823     22.823 痕量矿物质预混合物     EQU     0.060
热量kcal/lb MIN     1426.000     1425.000     1425.000 维生素预混合物     EQU     0.050
赖氨酸％ MIN     1.200     1.200     1.200 谷物GL ML-61％     MIN     3.000
赖氨酸％ MAX     1.220     1.200     1.200
蛋氨酸＋半胱氨酸％ MIN     0.920     0.920     0.920
蛋氨酸％ MIN     0.450     0.539     0.539
可利用磷％ MIN     0.430     0.430     0.430
钠％ MIN     0.180     0.180     0.180
钠％ MAX     0.220     0.180     0.180
胆碱g/kg MIN     1.000     1.000     1.000
钙％ M1N     0.850     0.850     0.850
钙％ MAX     1.250     0.850     0.850
精氨酸％ MIN     0.000     1.569     1.569
铜mg/kg MIN     0.000     8.698     8.698
叶黄素 MIN     0.000     9.513     9.513
    表13：实验结果
   实验组号 加入甜菜碱(kb/ton) 抑球虫剂种类 球虫接种     1-21d体重Ib  1-21d饲料转化    1-21d死亡率％
    T1 无 无     是     1.066e     1.625g     41.6d
    T2 甜菜碱3lb/t 无     是     1.228d     1.582f     32.5d
T3 无 无 否 1.434a 1.279a 5.8a
    T4 甜菜碱3lb/t 无     否     1.427ab     1.275a     1.6a
    T5 无 Bio-Cox(60g/t)     是     1.238d     1.399e     15.8bc
    T6 无 Avatec(113g/t)     是     1.250cd     1.376de     17.5c
    T7 无 Stencrol(2.72g/t)     是     1.357ab     1.407e     15.8bc
    T8 甜菜碱3lb/t  Bio-Cox(60g/t)     是     1.375ab     1.344bc     5.8ab
T9 甜菜碱3lb/t Avatcc(113g/t) 是 1.335bc 1.304ab 6.6abc
    T10 甜菜碱3lb/t  Stenerol(2.72g/t)     是     1.406ab     1.348cd     5.8ab

Claims (37)

1.一种养殖肉食动物的饲料，其特征在于含有抑球虫剂和甜菜碱。
2.权利要求1所述饲料，其特征在于所述抑球虫剂为离子载体抑球虫剂。
3.权利要求2所述饲料，其特征在于所述离子载体型抑球虫剂选自下述：monensin；naracin；lasalocid；和盐霉素。
4.权利要求3所述饲料，其特征在于所述离子载体型抑球虫剂为盐霉素。
5.权利要求3所述饲料，其特征在于所述离子载体型抑球虫剂为lasalocid。
6.权利要求2所述饲料，其特征在于所述甜菜碱的含量为每吨干饲料0.5至2.0千克。
7.权利要求2所述饲料，其特征在于所述养殖肉食动物为鸡。
8.权利要求2所述饲料，其特征在于所述抑球虫剂为盐霉素及所述甜菜碱的浓度为每吨0.5至2.0千克。
9.权利要求8所述饲料，其特征在于所述饲料的构成如表2所示。
10.权利要求1所述饲料，其特征在于所述抑球虫剂为化学型抑球虫剂。
11.权利要求10所述饲料，其特征在于所述化学型抑球虫剂选自下述：amprolium；clopidol；decoquinate；halofuginone氢溴酸盐；maduramicin铵盐；nicarbazin；3-硝基-4-羟基苯胂酸；robenide盐酸盐；和zoalene。
12.权利要求11所述饲料，其特征在于所述化学型抑球虫剂为halofuginone氢溴酸盐。
13.权利要求10所述饲料，其特征在于所述甜菜碱的浓度为每吨干饲料0.5至2.0千克。
14.权利要求10所述饲料，其特征在于所述养殖肉食动物为鸡。
15.权利要求10所述饲料，其特征在于所述抑球虫剂为halofuginone氢溴酸盐并且所述甜菜碱的浓度为每吨0.5至2.0千克。
16.权利要求15所述饲料，其特征在于所述饲料的构成如表2所述。
17.一种饲料填加剂，其特征在于含有预先混合的组分甜菜碱和抑球虫剂。
18.权利要求17所述的饲料添加剂，其特征在于所述抑球虫剂为离子载体抑球虫剂。
19.权利要求18所述的饲料添加剂，其特征在于所述抑球虫剂选自下述：monensin；naracin；lasalocid；及盐霉素。
20.权利要求19所述饲料添加剂，其特征在于所述抑球虫剂为盐霉素。
21.权利要求20所述饲料添加剂，其特征在于所述抑球虫剂为lasalocid。
22.权利要求17所述饲料添加剂，其特征在于所述抑球虫剂为化学型抑球虫剂。
23.权利要求22所述饲料添加剂，其特征在于所述化学型抑球虫剂选自下述：amprolium；clopidil；decoquinate；halofuginone氢溴酸盐；maduramicin铵盐；nicarbazin；3-硝基-4-羟苯胂酸；robenide盐酸盐；和zoalene。
24.权利要求23所述饲料添加剂，其特征在于所述抑球虫剂为halofuginone氢溴酸盐。
25.一种改善感染有球虫的养殖肉食动物的经济效能的方法，其特征在于给所述养殖肉食动物服用甜菜碱和抑球虫剂。
26.权利要求25所述的方法，其特征在于所述抑球虫剂为离子载体抑球虫剂。
27.权利要求26所述的方法，其特征在于所述离子载体抑球虫剂选自下述：monensin；narasin；lasalocid；和盐霉素。
28.权利要求27所述的方法，其特征在于所述离子载体抑球虫剂为盐霉素。
29.权利要求26所述的方法，其特征在于所述养殖肉食动物为鸡。
30.权利要求25所述的方法，其特征在于所述抑球虫剂为化学型抑球虫剂。
31.权利要求30所述的方法，其特征在于所述化学型抑球虫剂选自下述：amprolium；clopidol；decoquinate；halofuginone氢溴酸盐；maduramicin铵盐；nicarbazin；3-硝基-4-羟苯胂酸；robenide盐酸盐；及zoalene。
32.权利要求31所述的方法，其特征在于所述化学型抑球虫剂为halofuginone氢溴酸盐。
33.权利要求30所述的方法，其特征在于所述养殖肉食动物为鸡。
34.一种治疗感染有球虫的养殖肉食动物的方法，其特征在于给所述养殖肉食动物服用甜菜碱。
35.权利要求34所述的方法，其特征在于所述养殖肉食动物为鸡。
36.权利要求34所述的方法，其特征在于甜菜碱混合入所述养殖肉食动物的饲料中。
37.权利要求36所述的方法，其特征在于所述甜菜碱的使用浓度为每吨干饲料0.5至2.0千克。
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