CN105435308B - 一种乳房植入体三维结构及其快速成形方法 - Google Patents

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Abstract

一种乳房植入体三维结构及其快速成形方法，属于医疗器械、生物材料和器官制造领域。该乳房植入体包括神经纤维束、血管和乳腺系统，其中神经纤维束和血管由合成高分子溶液、天然高分子溶液、生长因子与人体细胞共混打印后培养而成；乳腺系统包括脂肪组织、乳腺导管和乳头，由合成或天然高分子溶液、生长因子与人体干细胞共混打印后转化而成，分布于乳房皮层与胸腔组织之间。本发明利用复合多喷头3D打印技术实现不同材料不同方向一体化三维构建，为人工乳房植入体体外快速制造提供了新思路和新方法，克服了以往其他成形方法结构过于简单、工艺操作复杂的缺点，可以较好地模拟人体乳房中多种结构组织的生理功能。

Description

一种乳房植入体三维结构及其快速成形方法
技术领域
本发明属于生物体复杂器官的人工制造技术领域，涉及利用细胞、合成高分子材料、细胞基质材料和3D打印技术和工艺方法，不同于以往组织工程工艺。
背景技术
女性乳房具有泌乳哺育和美学双重功能，由于先天性发育不良、肿瘤切除、外伤等原因引起的女性小乳症、乳房缺失等均会给患者身心造成严重影响。据美国矫形外科医师协会报道，2004年全世界有超过500万人实行了乳房重建手术，其中有400万是由于肿瘤切除[2004American Society of Plastic Surgeons Statistics.Available from:www.plasticsurgery.org]。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率为10-15％，并逐年上升和年轻化[Chow LWC,Loo WTY.The differential effects of cyclophosphamide,epirubicinand 5-fluorouracil on apoptotic marker(CPP-32),pro-apoptoticprotein(p21waf-1)and anti-apoptotic protein(bcl-2)in breast cancercells.Breast Cancer Res Treat 2003；80(3):239-244]。据一份资料显示全世界每年新增病例100多万，有40多万人死于该疾病。但现有的乳房填充材料均存在生物相容性差、结构稳定性差等这样那样的缺点[Handel N,Silverstein MJ,Gamagami P,et al.An invivo study of the effect of various breast implant filler materials onmammography.Plast Reconstr Surg 1993；91(6):1057]。
目前乳房填充材料主要包括医用材料、自体移植物及组织工程产品三大类。医用材料又包括硅胶、聚丙烯酰胺凝胶、三酰甘油(甘油三酯)、透明质酸等植入型假体和液体石蜡、凡士林等注射用混合物。这些材料易出现假体破裂或渗漏、炎症反应、肉芽肿、包膜挛缩、假体移位、感染、蒙道尔病等并发症[方彰林,孙瑛,奚廷斐,汪立川,高红云.六种隆乳材料生物相容性和安全性的比较。中华医学美学美容杂志2002；8(2):69-73]，对女性健康甚至母乳喂养儿女有直接影响，其安全性受到很大的质疑。以硅胶假体为例，1992年美国食品与药物管理局(FDA)曾禁止了所有硅胶假体的使用[Niechajev I,Sevcuk O.Long-termresults of fat transplantation:clinical and histologic studies.Plast ReconstrSurg1994；94:496-506]。
自体移植的脂肪颗粒不能很好地建立起血液供应系统,当大量脂肪堆集在一起,会因供血不足导致脂肪细胞坏死、溶解、吸收，极易引发感染、血肿、变形、疼痛、硬结、囊肿、坏死等后遗症[Vallée M,Cote J-F,Frandette J.Adipose-tissue engineering:takingadvantage of the properties of human adipose-derived stem/stromalcells.Pathol Biol2009；57:309-317]。目前普遍认为有40％～60％的脂肪颗粒被吸收、纤维化或钙化，效果不持久,常需要多次注射维持形状。组织工程产品所面临的问题是细胞/支架材料三维结构的迅速血管化及长期稳定性。随着快速成形技术在组织工程方面的应用，以活细胞为材料的生物制造技术应运而生并显示出其蓬勃的发展势头[Wang X.H,YanYN,Zhang RJ.Rapid prototyping as a tool for manufacturing bioartificiallivers.Trends in Biotechnology2007；25(11):505-513]。本发明在前人工作的基础上，通过不断地实践，摸索出一套新的人工乳房植入体的制造方法，使复杂器管，如心脏、肝脏、肾脏、乳房的制造大大向前迈进了一步。
发明内容
本发明的目的是提供一种乳房植入体三维结构及其快速成形方法，使其具备神经纤维束、血管、和乳腺系统，以更好地模拟人体乳房中的组织器官。
本发明的技术方案如下：
一种乳房植入体三维结构，其特征在于：所述乳房植入体三维结构包括神经纤维束、血管和乳腺系统；
所述神经纤维束、血管和乳腺系统设置在人体前胸乳房部位人体皮肤内；所述神经纤维束由合成高分子溶液包裹神经纤维束组成；所述血管由内皮层和外皮层组成，内皮层和外皮层均由高分子溶液打印培养而成；所述内皮层采用天然高分子溶液，天然高分子溶液中含有人体内皮细胞，或含有内皮细胞生长因子和干细胞的混合物；外皮层采用合成高分子溶液；神经纤维束与血管直接与人体中的血管和神经纤维束相连接；
所述乳腺系统包括脂肪组织、乳头和乳腺管，由合成高分子或天然高分子溶液、脂肪细胞生长因子与人体干细胞共混打印后转化而成，能与人体组织直接缝合。
本发明所述的乳房植入体外形轮廓呈人体乳房形状或乳房中肿瘤切除块状。
上述技术方案中，所述的合成高分子溶液为质量体积百分比为0.1-30％的聚酯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚乙二醇、聚四氟乙烯、聚酯和乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种。所述的天然高分子溶液采用质量百分浓度为0.1～20％的海藻酸钠、活性肽、胶原、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、粘多糖、糖蛋白、基质胶、右旋糖、壳聚糖、明胶和纤维蛋白原溶液中的至少一种。所述干细胞为脂肪干细胞、骨髓干细胞、血液干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述神经纤维束含有神经细胞，或含有干细胞与神经细胞生长因子的混合物。
本发明提供的一种乳房植入体三维结构快速成形方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
1)材料制备
分别制备质量体积百分浓度为0.1～20％天然高分子溶液、质量体积百分浓度为1～10％交联剂、质量体积百分浓度为0.1～10％合成高分子溶液、质量体积百分浓度为0.001～0.1％生长因子溶液；从病人身上分离出干细胞或内皮细胞、神经细胞、干细胞；将病人身上分离出的干细胞一部分诱导成内皮细胞或神经细胞；将剩余的部分干细胞、内皮细胞和神经细胞分别与天然高分子溶液按1～9：9～1体积比混合制成细胞悬液，其中内皮细胞和神经细胞悬液中内皮细胞和神经细胞密度为1×105～1×104个/mL，干细胞悬液细胞密度为1×103～1×106个/mL，并加入体积百分比1～10％的生长因子溶液；
2)建模
采用计算机三维建模方法用三维绘图软件设计乳房植入体内部与外形结构，包括由不同材料组成的不同走向的神经纤维束、血管、乳腺系统的结构以及整体外部轮廓结构，形成乳房植入体的三维结构模型；
3)成形
将合成高分子溶液、细胞培养液、交联剂、干细胞悬液、内皮细胞悬液与神经细胞悬液分别装入复合多喷头3D打印设备的料桶中，将待成形乳房植入体模型导入控制系统后，启动成形设备，根据步骤2)三维结构模型将不同材料按预先设定的区域从不同方向层层堆积成形；在神经纤维束、血管、乳腺系统成形过程中，当细胞悬溶液成形后，天然高分子交联剂喷洒，使三维结构加固稳定，在合成高分子溶液成形过程中，通过细胞培养液喷洒，去除有机溶剂；
4)体外培养
将制备好的人工乳房植入体浸泡在培养液中，放入常温培养箱中静态或脉动培养，并定期更换培养液，获得所述的乳房植入体。
本发明与现有技术相比，有以下有益效果：①本发明的乳房植入体三维结构，具有神经纤维束、血管和乳腺系统，比以往任何人工器官都复杂，更接近人体乳房的真实形貌，能完成乳房植入体的各种生理功能。②本发明采用的复合多喷头3D打印技术保证了非均质异向材料从不同角度、不同方向快速成形，扩大了细胞、天然高分子溶液、合成高分子溶液的应用范围；③在天然高分子溶液上喷洒交联剂能有效稳定三维结构，在合成高分子溶液上喷洒细胞培养液能减小有机溶剂对细胞的损伤；④将合成高分子溶液复合到含细胞的天然高分子溶液外围，增强了血管、神经和乳腺系统的抗缝合强度，使其可直接与体内相应系统相连接，增强植入细胞的存活力；
附图说明
图1为本发明提供的具有神经纤维束、血管和乳腺系统的乳房植入体三维结构示意图。
图1中：101-皮肤；102-脂肪组织；103-神经纤维束；104-血管；105-乳头；106-乳腺管。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的说明。
图1为本发明提供的乳房植入体三维结构示意图，所述乳房植入体包括神经纤维束103、血管104和乳腺系统；所述神经纤维束、血管和乳腺系统设置在人体前胸乳房部位的皮肤101内；所述神经纤维束由合成高分子溶液包裹神经纤维束组成；所述血管由内皮层和外皮层组成，内皮层和外皮层均由高分子溶液打印培养而成；所述内皮层采用天然高分子溶液，天然高分子溶液中含有人体内皮细胞，或含干细胞与内皮细胞生长因子的混合物；外皮层采用合成高分子溶液；神经纤维束与血管直接与人体中血管和神经纤维束相连接。
所述乳腺系统包括脂肪组织102、乳头105和乳腺管106，由合成高分子或天然高分子溶液、脂肪细胞生长因子与人体干细胞共混打印后转化而成，能与人体组织直接缝合。
本发明所述的乳房植入体外形轮廓呈人体乳房形状或肿瘤切除块状。合成高分子溶液为质量体积百分比为0.1-30％的聚酯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚乙二醇、聚四氟乙烯、聚酯和乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种。所述的天然高分子溶液采用质量百分浓度为0.1～20％的海藻酸钠、活性肽、胶原、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、粘多糖、糖蛋白、基质胶、右旋糖、壳聚糖、明胶和纤维蛋白原溶液中的至少一种。所述人体干细胞为脂肪干细胞、骨髓干细胞、血液干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述神经纤维束含有神经细胞，或含有干细胞与神经细胞生长因子的混合物。
本发明提供的乳房植入体三维结构的快速成形方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
1)材料制备
分别制备质量体积百分浓度为0.1～20％天然高分子溶液、质量体积百分浓度为1～10％交联剂、质量体积百分浓度为0.1～10％合成高分子溶液、质量体积百分浓度为0.001～0.1％生长因子溶液；从病人身上分离出干细胞或内皮细胞、神经细胞、干细胞；将病人身上分离出的干细胞一部分诱导成内皮细胞或神经细胞；将剩余的部分干细胞、内皮细胞和神经细胞分别与天然高分子溶液按1～9：9～1体积比混合制成细胞悬液，其中内皮细胞和神经细胞悬液中内皮细胞和神经细胞密度为1×105～1×104个/mL，干细胞悬液细胞密度为为1×103～1×106个/mL，并加入体积百分比1～10％的内皮细胞生长因子溶液；
2)建模
采用计算机三维建模方法用三维绘图软件设计乳房植入体内部与外形结构，包括由不同材料组成的不同走向的神经纤维束、血管、乳腺系统结构以及整体外部轮廓结构；
3)成形
将合成高分子溶液、细胞培养液、交联剂、干细胞悬液、内皮细胞悬液与神经细胞悬液分别装入复合多喷头3D打印设备的料桶中，将待成形乳房植入体模型导入控制系统后，启动成形设备，根据步骤2)三维结构模型将不同材料按预先设定的区域从不同方向层层堆积成形；在神经纤维束、血管、乳腺系统成形过程中，当细胞悬溶液成形后，天然高分子交联剂喷洒，使三维结构加固稳定，在合成高分子溶液成形过程中，通过细胞培养液喷洒，去除有机溶剂；
4)体外培养
将制备好的人工乳房植入体浸泡在培养液中，放入常温培养箱中静态或脉动培养，并定期更换培养液。
实施例1：
1)材料制备
取0.1g海藻酸钠、1g纤维蛋白原和20g明胶分别置于100mL培养液中使其完全溶解，灭菌处理得到明胶、海藻酸钠、纤维蛋白原溶液；制备0.01g/ml的氯化钙水溶液作为海藻酸钠交联剂，0.01g/ml凝血酶作为纤维蛋白原交联剂；提取内皮细胞(ECs)、神经细胞和脂肪干细胞(ADSCs)，培养传代；将内皮细胞(ECs)、神经细胞和脂肪干细胞(ADSCs)分别与明胶、海藻酸钠、纤维蛋白原溶液混合，其中内皮细胞密度为1×104个/mL，神经细胞密度为1×105个/mL，脂肪干细胞密度为2×106个/mL；在含脂肪干细胞的海藻酸钠溶液中加入体积百分比1％的内皮细胞生长因子溶液；将可降解聚己内酯溶于四乙二醇中得到质量体积浓度为2％的合成高分子溶液，灭菌处理待用；制备细胞培养液。
2)建模
采用计算机三维建模方法用三维绘图软件设计乳房植入体内部与外形结构，包括由不同材料组成的不同走向的神经纤维束、血管、乳腺系统结构以及整体外部轮廓结构。
3)成形
将含细胞天然高分子溶液、细胞培养液、聚己内酯溶液、交联剂分别装入3D打印设备的料桶中，整个装置置于温度为8～10℃的环境中，将乳房植入体模型导入控制系统后启动成形装置，开始成形。
4)体外培养
将所构建的乳房植入体置于脉动生物培养器中进行培养，促使细胞间建立连接并诱导干细胞定向生长分化，最终形成神经纤维束、血管、乳腺系统结构的乳房植入体三维结构。
实施例2：
1)材料制备
取0.1g海藻酸钠、20g纤维蛋白原和4g明胶分别置于100mL培养液中使其完全溶解，灭菌处理得到明胶、海藻酸钠、纤维蛋白原溶液；制备1g/ml的氯化钙水溶液作为海藻酸钠交联剂，1g/ml凝血酶作为纤维蛋白原交联剂；提取病人骨髓干细胞(BDSCs)，培养传代；将部分骨髓干细胞(BDSCs)诱导转化成内皮细胞和神经细胞；将所剩的部分骨髓干细胞(BDSCs)、内皮细胞(ECs)和神经细胞分别与明胶、海藻酸钠、纤维蛋白原溶液混合，其中骨髓干细胞(BDSCs)密度为1×103个/mL，内皮细胞(ECs)密度为1×104个/mL，神经细胞密度为1×105个/mL；将可降解聚氨酯溶于1、4-二氧六环中得到质量体积浓度为0.1％的合成高分子溶液，灭菌处理待用；制备细胞培养液。
2)建模
采用计算机三维建模方法用三维绘图软件设计乳房植入体内部与外形结构，包括由不同材料组成的不同走向的神经纤维束、血管、乳腺系统结构以及整体外部轮廓结构。
3)成形
将含细胞天然高分子溶液、聚氨酯溶液、交联剂、细胞培养液分别装入3D打印设备的料桶中，整个装置置于温度为8～10℃的环境中，将乳房植入体模型导入控制系统后启动成形装置，开始成形。
4)体外培养
将所构建的乳房植入体置于脉动生物培养器中进行培养，促使细胞间建立连接并诱导干细胞定向生长分化，最终形成含有神经纤维束、血管、乳腺系统结构的乳房植入体三维结构。
实施例3：
1)材料制备
取2g海藻酸钠、1g胶原和10g明胶分别置于100mL培养液中使其完全溶解，灭菌处理得到海藻酸钠、胶原、明胶溶液；制备10g/ml的氯化钙水溶液作为海藻酸钠交联剂；从患者身上提取诱导多能干细胞，培养传代；将诱导多能干细胞分别与海藻酸钠、胶原、明胶溶液混合并分成三份；在三份诱导多能干细胞和天然高分子溶液中分别加入体积百分比1％、5％、10％的内皮细胞生长因子、神经细胞生长因子、脂肪细胞生长因子；将可降解乳酸与乙醇酸共聚物(PLGA)溶于四乙二醇中得到质量体积浓度为20％的合成高分子溶液，灭菌处理待用；制备细胞培养液。
2)建模
采用计算机三维建模方法用三维绘图软件设计乳房植入体内部与外形结构，包括由不同材料组成的不同走向的神经纤维束、血管、乳腺系统结构以及整体外部轮廓结构。
3)成形
将含细胞天然高分子溶液、PLGA溶液、交联剂、细胞培养液分别装入3D打印设备的料桶中，整个装置置于温度为8～10℃的环境中，将乳房植入体模型导入控制系统后启动成形装置，开始成形。
4)体外培养
将所构建的乳房植入体置于脉动生物培养器中进行培养，促使细胞间建立连接并诱导干细胞定向生长分化，最终形成含有神经纤维束、血管、乳腺系统结构的乳房植入体三维结构。

Claims (6)

1.一种乳房植入体三维结构，其特征在于：所述乳房植入体三维结构包括神经纤维束(103)、血管(104)和乳腺系统；
所述神经纤维束(103)、血管(104)和乳腺系统设置在人体前胸乳房部位人体皮肤(101)内；所述神经纤维束(103)由合成高分子溶液包裹神经纤维束组成；所述血管(104)由内皮层和外皮层组成，内皮层和外皮层均由高分子溶液打印培养而成；所述内皮层采用天然高分子溶液，天然高分子溶液中含有人体内皮细胞，或含有内皮细胞生长因子和干细胞的混合物；外皮层采用合成高分子溶液；神经纤维束与血管直接与人体中的血管和神经纤维束相连接；
所述乳腺系统包括脂肪组织(102)、乳头(105)和乳腺管(106)，由合成高分子或天然高分子溶液、脂肪细胞生长因子与人体干细胞共混打印后转化而成，能与人体组织直接缝合。
2.如权利要求1所述的一种乳房植入体三维结构，其特征在于：所述乳房植入体外形轮廓呈人体乳房形状或肿瘤切除块状。
3.如权利要求1所述的一种乳房植入体三维结构，其特征在于：所述的合成高分子溶液为质量体积百分比为0.1-30％的聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙二醇、聚四氟乙烯以及聚酯和乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种。
4.如权利要求1、2或3所述的一种乳房植入体三维结构，其特征在于：所述的天然高分子溶液采用质量百分浓度为0.1～20％的海藻酸钠、活性肽、胶原、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、粘多糖、糖蛋白、基质胶、右旋糖、壳聚糖、明胶和纤维蛋白原溶液中的至少一种。
5.如权利要求4所述的一种乳房植入体三维结构，其特征在于：所述人体干细胞为脂肪干细胞、骨髓干细胞、血液干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述神经纤维束含有神经细胞，或含有干细胞与神经细胞生长因子的混合物。
6.一种如权利要求1所述的乳房植入体三维结构快速成形方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
1)材料制备
分别制备质量体积百分浓度为0.1～20％天然高分子溶液、质量体积百分浓度为1～10％交联剂、质量体积百分浓度为0.1～10％合成高分子溶液、质量体积百分浓度为0.001～0.1％生长因子溶液；从病人身上分离出干细胞或内皮细胞、神经细胞、干细胞；将病人身上分离出的干细胞一部分诱导成内皮细胞或神经细胞；将剩余的部分干细胞、内皮细胞和神经细胞分别与天然高分子溶液按1～9：9～1体积比混合制成细胞悬液，其中内皮细胞和神经细胞悬液中内皮细胞和神经细胞密度为1×105～1×104个/mL，干细胞悬液细胞密度为1×103～1×106个/mL，并加入体积百分比1～10％的生长因子溶液；
2)建模
采用计算机三维建模方法用三维绘图软件设计乳房植入体内部与外形结构，包括由不同材料组成的不同走向的神经纤维束、血管、乳腺系统的结构以及整体外部轮廓结构，形成乳房植入体的三维结构模型；
3)成形
将合成高分子溶液、细胞培养液、交联剂、干细胞悬液、内皮细胞悬液与神经细胞悬液分别装入复合多喷头3D打印设备的料桶中，将待成形乳房植入体模型导入控制系统后，启动成形设备，根据步骤2)三维结构模型将不同材料按预先设定的区域从不同方向层层堆积成形；在神经纤维束、血管、乳腺系统成形过程中，当细胞悬溶液成形后，天然高分子交联剂喷洒，使三维结构加固稳定，在合成高分子溶液成形过程中，通过细胞培养液喷洒，去除有机溶剂；
4)体外培养
将制备好的人工乳房植入体三维结构浸泡在培养液中，放入常温培养箱中静态或脉动培养，并定期更换培养液，获得所述的可植入乳房植入体。
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