CN105434378A - 美索舒利分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了美索舒利分散片及其制备方法，该美索舒利分散片包括：美索舒利；以及药学上可接受的辅料。本发明的美索舒利分散片质量稳定、崩解符合要求、溶出迅速、含量均匀、生物利用度高、用药依从性好。

Description

美索舒利分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地，涉及美索舒利分散片及其制备方法。

背景技术

美索舒利是由军事医学科学院和人福医药集团合作研发的全球首创1.1类化学药物，美索舒利是一种非甾体抗炎药(简称NSAID)，主要作用机制为抑制环氧合酶(COX-2)活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素(PGⅡ)、前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)，即减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成，因而具有很好的解热、镇痛、抗炎、消肿等作用。

美索舒利为难溶性药物，可制备成普通片剂，但是由于每天服用三次不太便利，且容易出现漏服的情况，影响了整体疗效。

目前，关于美索舒利制剂的研究仍有待加强。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种质量稳定、崩解符合要求、溶出迅速、含量均匀、生物利用度高、用药依从性好的速效美索舒利分散片。

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

美索舒利为难溶性药物，由于其在水中的溶解度小，药物进入体内难以被人体完全吸收，普通口服制剂需要多次服药以达到预期的疗效。而分散片具有崩解速度快、分散效果好、体内吸收迅速的特点，能够提高药物吸收，降低毒副作用、提高病人的服药的顺应性。

本发明正是为了寻找一种安全有效、质量稳定可靠的美索舒利分散片处方及其制备工艺而提出的。将美索舒利这样水难溶的药物做成分散片有助于提高其在体内的吸收，使药物浓度在体内迅速达到稳态，提高药物的整体疗效。本发明利用固体分散体技术以分散片的形式，实现了难溶性药物美索舒利分散片的制备，改善了药物的溶解速度，提高了口服生物利用度，为患者提供了一个新的临床用药选择。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种美索舒利分散片。根据本发明的实施例，该美索舒利分散片包括：美索舒利；以及药学上可接受的辅料。发明人发现，本发明的美索舒利分散片质量稳定、崩解符合要求、溶出迅速、含量均匀、生物利用度高、用药依从性好。

根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和矫味剂中的至少一种。

根据本发明的实施例，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素的至少一种，优选乳糖、微晶纤维素中的至少一种。由此，能够改善药物的可压性，减少主要成分的剂量偏差，促进崩解和溶出。

根据本发明的实施例，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的至少一种，优选硬脂酸镁。由此，美索舒利分散片的片面光洁度好，外观符合要求。

根据本发明的实施例，所述粘合剂为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、糊精中的至少一种，优选羟丙基甲基纤维素。由此，具有较好的粘合作用，美索舒利分散片易于压片成型。

根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，优选羧甲基淀粉钠。由此，美索舒利分散片的崩解符合要求。

根据本发明的实施例，所述矫味剂选自蔗糖、甜菊苷、阿司帕坦的至少一种，优选阿司帕坦。由此，美索舒利分散片的口感良好，患者用药依从性较好。

根据本发明的实施例，按照重量份数，所述美索舒利分散片包括：所述美索舒利25-125重量份、所述矫味剂5-20重量份、所述填充剂60-150重量份、所述粘合剂5-30重量份、所述崩解剂2-20重量份、所述润滑剂0.5-3重量份。由此，本发明的美索舒利分散片能够快速崩解，美索舒利的溶解速度较快，美索舒利浓度在体内迅速达到稳态，口服生物利用度较高，且口感良好，患者用药依从性好。

具体地，根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利25重量份、阿司帕坦5重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙甲基纤维素5重量份、羧甲基淀粉钠2重量份、硬脂酸镁0.5重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利25重量份、蔗糖10重量份、乳糖30重量份、微晶纤维素50重量份、聚维酮5重量份、交联聚维酮3重量份、微粉硅胶0.5重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利50重量份、阿司帕坦10重量份、微晶纤维素100重量份、羟丙甲基纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁1重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利50重量份、甜菊苷10重量份、甘露醇80重量份、羟丙基纤维素8重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、硬脂酸镁1重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利50重量份、阿司帕坦10重量份、淀粉100重量份、糊精8重量份、低取代羟丙基纤维素6重量份、富马酸钠1重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利50重量份、蔗糖20重量份、乳糖110重量份、羟丙甲基纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、十二烷基硫酸钠1重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利75重量份、甜菊苷15重量份、微晶纤维素120重量份、羟丙甲基纤维素12重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、硬脂酸镁1.5重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利75重量份、阿司帕坦15重量份、微晶纤维素135重量份、聚维酮12重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、硬脂酸镁1.5重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖70重量份、微晶纤维素80重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁2重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、微晶纤维素130重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、微粉硅胶2重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利100重量份、蔗糖20重量份、乳糖30重量份、微晶纤维素120重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酸镁2重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖67.5重量份、微晶纤维素80重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、交联聚维酮12重量份、硬脂酸镁2重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利125重量份、阿司帕坦20重量份、微晶纤维素150重量份、糊精30重量份、交联聚维酮20重量份、硬脂酸镁3重量份。

根据本发明的一个具体示例，所述美索舒利分散片按照重量份数，可以包含：美索舒利125重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖70重量份、微晶纤维素55重量份、羟丙甲基纤维素25重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁3重量份。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的美索舒利分散片的方法方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：

(1)将美索舒利和药学上可接受的辅料混合，以便获得药物混合物。

根据本发明的实施例，所述将美索舒利和药学上可接受的辅料混合进一步包括：

(1-1)将所述美索舒利溶于有机溶剂，以便获得有机相溶液。

根据本发明的实施例，所述有机溶剂的种类不受特别限制。

根据本发明的一个具体示例，所述有机溶剂为丙酮。

根据本发明的一个具体示例，所述有机溶剂为乙醇。

(1-2)将填充剂和粘合剂溶于纯化水，以便获得水相溶液。

(1-3)将所述有机相溶液与所述水相溶液混合，以便获得混合溶液。

根据本发明的实施例，在所述步骤(1-3)中，于搅拌条件下，将所述有机相溶液缓慢加入所述水相溶液中，以便获得混合的美索舒利混悬溶液。

(1-4)将所述混合的美索舒利混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，以便获得喷雾干燥粉末。

由此，经均质后，可使所述混合的美索舒利混悬溶液的颗粒粉碎的更加细小及更加均匀；经喷雾干燥后，可以有效提高美索舒利的溶解度，进而提高了美索舒利分散片的溶出度及生物利用度。

(1-5)将所述喷雾干燥粉末与润滑剂、崩解剂和矫味剂混合，以便获得所述药物混合物。

根据本发明的实施例，可以进一步包括：

(1-6)对所述药物混合物取样，并进行含量测定。

根据本发明的实施例，所述步骤(2)进一步包括：将所述药物混合物直接粉末压片，并将片硬度控制在5～7N，以便获得美索舒利分散片。

根据本发明的实施例，可以根据中间体含量测定结果直接将药物混合物粉末进行压片。由此，操作简单、方便便捷，适合工业化生产。

本发明利用粉末直压片技术制备了美索舒利分散片，片硬度控制在5～7N。

基于本发明所述的制备美索舒利分散片及其制备方法和技术，本发明改善了美索舒利的溶解度，提高的美索舒利的溶出度。本发明制备的美索舒利分散片的体外溶出数据显示，美索舒利分散片释放速度迅速，能够在短时间内达到80％以上的溶出。

根据本发明的实施例，本发明的有益效果在于：

1、根据本发明的实施例，将美索舒利溶于有机溶剂中，形成有机相，再缓慢加入溶解有填充剂和粘合剂的水相溶液中，得到美索舒利混悬溶液，再将所述混悬溶液进行均质，得到的混悬溶液颗粒粉碎的更加细小及更加均匀，经喷雾干燥后，将所得喷雾干燥粉末与润滑剂、崩解剂和矫味剂混合，得药物混合物，进行含量测定后，将所述药物混合物直接粉末压片，以便获得美索舒利分散片。利用本发明所述的制备美索舒利分散片及其制备方法和技术，可以有效提高美索舒利的溶解度，有助于提高其在体内的吸收，进而提高了美索舒利分散片的溶出度及生物利用度。本发明所述美索舒利分散片能够在短时间内达到80％以上的溶出。

2、根据本发明的实施例，利用固体分散体技术以分散片的形式，实现了难溶性药物美索舒利分散片的制备，改善了药物的溶解速度，提高了口服生物利用度，为患者提供了一个新的临床用药选择。

3、根据本发明的实施例，采用粉末直压片的方式制备了美索舒利分散片，大大提高了生产效率，降低了生产成本。

4、根据本发明的实施例的美索舒利分散片质量稳定、崩解符合要求、溶出迅速、含量均匀、口感良好、用药依从性好。

附图说明

图1显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利分散片的溶出度测定结果；

图2显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利分散片的溶出度测定结果；

图3显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利分散片的溶出度测定结果；

图4显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利分散片的溶出度测定结果；

图5显示了根据本发明的一个实施例，美索舒利分散片的溶出度测定结果。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

以下实施例按照1000片处方量投料，以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。

实施例1

处方：

美索舒利25重量份、阿司帕坦5重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙甲基纤维素5重量份、羧甲基淀粉钠2重量份、硬脂酸镁0.5重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于25ml丙酮中得到A液，将处方量的微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于100ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

溶出度实验：

以中国药典2010年版二部附录XC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录XD第一法测定制备获得的美索舒利分散片的溶出度。具体的，以水9000ml为释放介质，转速100转，在5、10、15、30、45、60分钟取样，测定美索舒利分散片的溶出度，测定结果见图1。

实施例2

处方：

美索舒利25重量份、蔗糖10重量份、乳糖30重量份、微晶纤维素50重量份、聚维酮5重量份、交联聚维酮3重量份、微粉硅胶0.5重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于25ml乙醇中得到A液，将处方量的乳糖、微晶纤维素、聚维酮溶于100ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的微粉硅胶、蔗糖、交联聚维酮混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例3

处方：

美索舒利50重量份、阿司帕坦10重量份、微晶纤维素100重量份、羟丙甲基纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁1重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于50ml乙醇中得到A液，将处方量的微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于120ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

溶出度实验：实验方法同实施例1，美索舒利分散片的溶出度测定结果见图2。

实施例4

处方：

美索舒利50重量份、甜菊苷10重量份、甘露醇80重量份、羟丙基纤维素8重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、硬脂酸镁1重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于50ml丙酮中得到A液，将处方量的甘露醇、羟丙基纤维素溶于120ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、甜菊苷、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例5

处方：

美索舒利50重量份、阿司帕坦10重量份、淀粉100重量份、糊精8重量份、低取代羟丙基纤维素6重量份、富马酸钠1重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于50ml丙酮中得到A液，将处方量的淀粉、糊精溶于120ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的富马酸钠、阿司帕坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例6

处方：

美索舒利50重量份、蔗糖20重量份、乳糖110重量份、羟丙甲基纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、十二烷基硫酸钠1重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于50ml乙醇中得到A液，将处方量的乳糖、羟丙甲基纤维素溶于120ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的十二烷基硫酸钠、蔗糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例7

处方：

美索舒利75重量份、甜菊苷15重量份、微晶纤维素120重量份、羟丙甲基纤维素12重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、硬脂酸镁1.5重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于75ml丙酮中得到A液，将处方量的微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、甜菊苷、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

溶出度实验：实验方法同实施例1，美索舒利分散片的溶出度测定结果见图3。

实施例8

处方：

美索舒利75重量份、阿司帕坦15重量份、微晶纤维素135重量份、聚维酮12重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、硬脂酸镁1.5重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于75ml丙酮中得到A液，将处方量的微晶纤维素、聚维酮溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例9

处方：

美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖70重量份、微晶纤维素80重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁2重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于100ml乙醇中得到A液，将处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

溶出度实验：实验方法同实施例1，美索舒利分散片的溶出度测定结果见图4。

实施例10

处方：

美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、微晶纤维素130重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、微粉硅胶2重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于100ml丙酮中得到A液，将处方量的微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的微粉硅胶、阿司帕坦、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例11

处方：

美索舒利100重量份、蔗糖20重量份、乳糖30重量份、微晶纤维素120重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酸镁2重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于100ml丙酮中得到A液，将处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、蔗糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例12

处方：

美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖67.5重量份、微晶纤维素80重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、交联聚维酮12重量份、硬脂酸镁2重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于100ml丙酮中得到A液，将处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦、交联聚维酮混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例13

处方：

美索舒利125重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖70重量份、微晶纤维素55重量份、羟丙甲基纤维素25重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁3重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于125ml丙酮中得到A液，将处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

溶出度实验：实验方法同实施例1，美索舒利分散片的溶出度测定结果见图5。

实施例14

处方：

美索舒利125重量份、阿司帕坦20重量份、微晶纤维素150重量份、糊精30重量份、交联聚维酮20重量份、硬脂酸镁3重量份

制备方法：

(1)将上述处方量美索舒利溶于125ml丙酮中得到A液，将处方量的微晶纤维素、糊精溶于150ml纯化水中得到B液；

(2)一边搅拌一边将A液缓慢加入B液中，得混合的美索舒利混悬溶液；

(3)将混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，收集粉末；

(4)将粉末与处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦、交联聚维酮混合均匀，得混合粉末，取混合粉末的样品，并进行含量测定，含量合格后，进行压片；

(5)将(4)中得到的混合粉末直接加入旋转压片机中，粉末直接压片、片硬度控制在5～7N，即得美索舒利分散片。

实施例15

在本实施例中，以实施例3中制备获得的美索舒利分散片为例，进行10天影响因素实验，具体如下：

将实施例3中制备获得的50mg规格的美索舒利分散片袒露于培养皿中，在高温(60oC)、高湿(RH92.5％，25℃)、强光(4500lx±500lx)条件下放置10天，于第5、10天取样，观察制剂外观、含量、溶出度、有关物质等项目，并与考察前样品的检查数据进行比较，10天影响因素测定结果见下表1。

表1

其中，杂质1为中国发明专利申请CN103553984A所公开的式Ⅰ所示化合物，其结构式如下：

由表1的10天影响因素试验结果可见，美索舒利分散片在高温、高湿和光照条件下，含量无明显降低、有关物质无明显上升，表明本发明的美索舒利分散片的质量稳定性好。本发明人采用同样的方法，对实施例1、实施例2、实施例4-实施例14进行10天影响因素试验，结果均表明，本发明制备方法得到的美索舒利分散片质量稳定性好。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种美索舒利分散片，其特征在于，包括：

美索舒利；以及

药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的美索舒利分散片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和矫味剂中的至少一种，

其中，

所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素的至少一种，优选乳糖、微晶纤维素中的至少一种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的至少一种，优选硬脂酸镁；

所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、糊精中的至少一种，优选羟丙基甲基纤维素；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，优选羧甲基淀粉钠；

所述矫味剂选自蔗糖、甜菊苷、阿司帕坦的至少一种，优选阿司帕坦。

3.根据权利要求2所述的美索舒利分散片，其特征在于，按照重量份数，所述美索舒利分散片包括：

所述美索舒利25-125重量份；

所述矫味剂5-20重量份；

所述填充剂60-150重量份；

所述粘合剂5-30重量份；

所述崩解剂2-20重量份；

所述润滑剂0.5-3重量份。

4.根据权利要求3所述的美索舒利分散片，其特征在于，所述美索舒利分散片包括下列之一：

美索舒利25重量份、阿司帕坦5重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙甲基纤维素5重量份、羧甲基淀粉钠2重量份、硬脂酸镁0.5重量份；

美索舒利25重量份、蔗糖10重量份、乳糖30重量份、微晶纤维素50重量份、聚维酮5重量份、交联聚维酮3重量份、微粉硅胶0.5重量份；

美索舒利50重量份、阿司帕坦10重量份、微晶纤维素100重量份、羟丙甲基纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁1重量份；

美索舒利50重量份、甜菊苷10重量份、甘露醇80重量份、羟丙基纤维素8重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、硬脂酸镁1重量份；

美索舒利50重量份、阿司帕坦10重量份、淀粉100重量份、糊精8重量份、低取代羟丙基纤维素6重量份、富马酸钠1重量份；

美索舒利50重量份、蔗糖20重量份、乳糖110重量份、羟丙甲基纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、十二烷基硫酸钠1重量份；

美索舒利75重量份、甜菊苷15重量份、微晶纤维素120重量份、羟丙甲基纤维素12重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、硬脂酸镁1.5重量份；

美索舒利75重量份、阿司帕坦15重量份、微晶纤维素135重量份、聚维酮12重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、硬脂酸镁1.5重量份；

美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖70重量份、微晶纤维素80重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁2重量份；

美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、微晶纤维素130重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、微粉硅胶2重量份；

美索舒利100重量份、蔗糖20重量份、乳糖30重量份、微晶纤维素120重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酸镁2重量份；

美索舒利100重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖67.5重量份、微晶纤维素80重量份、羟丙甲基纤维素15重量份、交联聚维酮12重量份、硬脂酸镁2重量份；

美索舒利125重量份、阿司帕坦20重量份、微晶纤维素150重量份、糊精30重量份、交联聚维酮20重量份、硬脂酸镁3重量份；

美索舒利125重量份、阿司帕坦20重量份、乳糖70重量份、微晶纤维素55重量份、羟丙甲基纤维素25重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酸镁3重量份。

5.一种制备权利要求1-4中任一项所述的美索舒利分散片的方法，其特征在于，包括：

(1)将美索舒利和药学上可接受的辅料混合，以便获得药物混合物；

(2)将所述药物混合物直接粉末压片，以便获得美索舒利分散片。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述将美索舒利和药学上可接受的辅料混合进一步包括：

(1-1)将所述美索舒利溶于有机溶剂，以便获得有机相溶液；

(1-2)将填充剂和粘合剂溶于纯化水，以便获得水相溶液；

(1-3)将所述有机相溶液与所述水相溶液混合，以便获得混合的美索舒利混悬溶液；

(1-4)将所述混合的美索舒利混悬溶液先用均质机进行均质，再进行喷雾干燥，以便获得喷雾干燥粉末；

(1-5)将所述喷雾干燥粉末与润滑剂、崩解剂和矫味剂混合，以便获得所述药物混合物；以及

(1-6)对所述药物混合物取样，并进行含量测定。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在所述步骤(1-3)中，于搅拌条件下，将所述有机相溶液加入所述水相溶液中，以便获得混合的美索舒利混悬溶液。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)进一步包括：

将所述药物混合物直接粉末压片，并将片硬度控制在5～7N。