CN105431444A - 磺达肝素钠的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过使用式ABC5化合物制备磺达肝素钠的新方法，在一些实施例中，也提供合成磺达肝素钠的中间体。

Description

磺达肝素钠的生产工艺
相关申请的交叉引用
不适用
发明背景
磺达肝素钠(Fondaparinuxsodium，CAS114870-03-0)是寡糖/肝素的一员，由Choay,S.A.(参见US4,818,816)研发，其化学名称为氧-[2-脱氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十钠盐。该化合物是合成的伍糖因子Xa抑制剂，显示为一种抗凝血药物，用于预防已进行整形外科手术病人的深静脉血栓形成，也可用于治疗深静脉血栓和肺栓塞。该化合物于2001年由美国食品和药物管理局批准，以ArixtraTM商品名上市，以皮下给药方式施用。
美国专利4,818,816中公开的磺达肝素钠的制备过程不适合大规模生产，因为该过程需要超过60步，才能得到低产率的最终产物。
美国专利8,288,515中采用保护和脱保护步骤制备磺达肝素钠。然而，脱保护步骤导致了低产率并且消耗了额外的反应时间。
美国专利2011/0306757公开了另一种过程，但是叠氮化物的额外还原步骤需要进一步的纯化，最终的N-磺化步骤仍然导致了低产率(68％)。
美国专利2012/0116066描述了磺达肝素钠及其中间体的制备。然而，一些中间体例如EMod3的制备需要柱提纯。此外，C单体和D单体之间偶联中的低α/β比以及大量的费时过程并不是最理想的。
综上所述，仍需要研发高产量/纯度的简易工艺用于工业制备磺达肝素钠。
发明简要描述
本发明提供了一种经济的工艺来制备磺达肝素钠。
一方面，本发明提供一种制备磺达肝素钠的新工艺，包括：将式ABC5化合物与式DE4化合物反应，制得式ABCDE1化合物
然后，将式ABCDE1化合物转化为磺达肝素钠，
其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代的烷基、取代的苯基和取代的苄基；R1为乙酰基或苄基；且R2为叠氮化物或NHCbz。ABCDE1到磺达肝素钠的转化在下面本发明的详细描述中阐述。
在本文所述的方法中，首先通过供体三糖ABC4与受体二糖DE4制备ABCDE1，其经柱层析提纯后收率为24％：
经发现，三氯乙酰亚胺酯供体ABC4与水迅速反应，从而导致产率下降。尽管硫醇-供体(ABC5)活性较低，但可以避免与水的迅速反应，从而使得反应产率更高。出乎意料的是，从ABC5(尤其是从下示的苯硫基(phenylsulfanyl)中间体ABC5a)制得的ABCDE1不经柱层析分离，产率增至65％
第二方面，本发明提供了一种制备式ABC5化合物的方法，包括：在促进剂存在下，将式ABC4化合物转化为式ABC5化合物：
其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代烷基、取代苯基和取代苄基。
所述促进剂选自下组：三烷基硅烷、三氟甲磺酸酯以及三烷基硅烷和三氟甲磺酸酯的混合物。在一些实施例中，所述促进剂选自下组：三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯(TESOTf)、及其组合。
第三方面，本发明提供了一种制备ABC4的方法，包括：
a)在有机溶剂中，促进剂存在下，将式A5化合物与式BC8化合物反应，制得式ABC1化合物：
和
b)将式ABC1化合物转化为式ABC4化合物
优选地，步骤a)中使用的有机溶剂选自下组：二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚(IPE)、二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、及其组合。优选地，所述组合为甲苯/MTBE。更优选地，甲苯/MTBE之比为0-30％。最优选地，甲苯/MTBE之比为15-25％，还更优选地为约20％。
ABC1的α/β比通过用用本发明的溶剂体系来改进。例如，结果表明，与甲苯/IPE(12％)或甲苯/二甘醇二甲醚(18％)制得的ABC1相比，在甲苯/MTBE中制得的ABC1的β形式比例更低(4-9％)。
优选地，步骤a)中使用的促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、三氟甲烷磺酸三乙基甲基硅酯(TESOTf)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)、及其组合。在本文，各三烷基甲硅烷或其混合物为也指三烷基硅烷。更优选地，所述促进剂为TBSOTf。
步骤b)，即，ABC1到ABC4的转化，在下面本发明的详细描述中阐述。
另一方面，在碱和三氯乙腈存在下，A5是由A4制得。
优选地，所述碱选自：碱(金属)碳酸盐如碳酸钠或钾。更优选地，所述碱为碳酸钾。
在公开号为2012/0116066的美国申请中，A4与三氯乙腈和DBU反应，制得粗制A5，经柱纯化后，收率仅为53％。结合下一步，其中产物与BC8反应，两步的总收率为34％。如本发明提供的方法，采用无机碱(例如K2CO3，可以容易地从有机溶剂中过滤出去)代替DBU，两步的总收率为62％。
第四方面，本发明提供了式ABC5化合物，
其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代烷基、取代苯基和取代苄基。
尤其地，ABC5为ABC5a
附图简要说明
图1A和1B显示了采用本文提供的方法，本发明的磺达肝素钠的改进合成路线。
发明详述
I.综述
本发明提供了制备磺达肝素钠的方法。已经发现本发明所述的新方法的产率更高和杂质更少。本发明提供的方法还缩短了完成大量转化所需的时间(合成步骤)。
II.定义
如本文所用，术语“接触”指的是使至少两种不同物质相接触的过程，使得它们能够发生反应。然而应当理解，所得到的反应产物可以直接从所添加的试剂之间的反应直接制得、或从一种或多种添加试剂的中间体获得，所述中间体可在反应混合物中产生。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，指的是直链或支链烃基。烷基的取代基，以及其它的烃取代基，可含有标志取代基中的碳原子数的数字标识符(即，C1-C8指1至8个碳原子)，尽管这种标识符可以省略。除非另有规定，本发明的烷基包含1至12个碳原子。例如，烷基基团可以包含1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、1-6个、1-7个、1-8个、1-9个、1-10个、1-11个、1-12个、2-3个、2-4个、2-5个、2-6个、3-4个、3-5个、3-6个、4-5个、4-6个、或5-6个碳原子。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、等等。
如本文所用，术语“取代的”指烷基、苯基和苄基时，其指的是一个或多个取代基，代表性地为一个至三个选自无干扰取代基的取代基，例如，卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、低级烷基(例如C1-4烷基)、低级烷氧基(例如C1-4烷基-O-)、低级烷基氨基(例如C1-4烷基-NH-)、二低级烷基氨基(例如二-C1-4烷基氨基)和卤代烷基。本领域技术人员将理解，额外的取代的烷基、苯基和苄基是已知的，并且可用于本发明的上下文中。
如本文所用，溶剂混合物可包括一定百分比的在第二溶剂中的第一溶剂。除非另有说明，百分比按体积计。
各种保护基和保护试剂，包括羟基保护试剂，是本领域普通技术人员所公知的，并且包括公开在《有机合成中的保护基团》中的化合物((ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第4版，TWGreene和PGMWuts，JohnWiley父子公司，2006年，纽约)，在此引入其全部内容。
III.本发明实施例
一方面，本发明提供制备式ABCDE5的磺达肝素钠的方法，包括：
将式ABC5化合物与式DE4化合物接触，
得到式ABCDE1化合物
然后将式ABCDE1化合物转化为磺达肝素钠；
其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代的烷基、取代的苯基、取代的苄基；R1为乙缩醛或苄基；且R2为叠氮化物或NHCbz。
ABCDE1到磺达肝素钠的转化，在下文详细阐述。
在一组实施例中，在促进剂和硫醇存在下，包括使用转化式ABC4化合物以制得式ABC5的方法，制得式ABC5化合物。该组实施例中使用的促进剂选自下组：TESOTf、TMSOTf、TfOH、TBSOTf、及其组合。
在另一组实施例中，制备ABC4的方法包括：
a)转化式A4化合物以制得式A5化合物
b)在足够提供式ABC1化合物的条件下，将式A5化合物与式BC8化合物接触；和
c)转化式ABC1化合物，以制得式ABC4化合物
在上述步骤(a)中，A4到A5的转化在碱和三氯乙腈存在下进行。在一组实施例中，所述碱为有机胺(例如，DBU、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吡咯烷、或任何其它此类有机碱)。在另一组实施例中，所述碱为无机碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、或任何其他此类无机碱)。在所述转化中可以使用多种碱，尤其是DBU、碳酸钾及其组合。优选地所用碱为碱(金属)碱。
在上述步骤(b)中，A5与式BC8化合物接触制得式ABC1化合物，通常在促进剂存在下，发生在有机溶剂中。可使用多种溶剂，例如醚(例如，二乙醚，四氢呋喃)、甲基叔丁基醚、IPE、二甘醇二甲醚、甲苯、DCM、DCE、及其组合。在一组实施例中，所述溶剂选自：二乙醚、MTBE、IPE、二甘醇二甲醚、甲苯、DCM、及其组合。在一组实施例中，所述溶剂为0-20％的甲苯或DCM溶于MTBE的混合物。在其它实施例中，所述溶剂为约15-25％的甲苯溶于MTBE的混合物，更优选地为约20％甲苯溶于MTBE的混合物。正如上述ABC4转化成ABC5，该组实施例中所用促进剂选自下组：TESOTf、TMSOTf、TfOH、TBSOTf、及其组合。
在上述步骤(c)中，ABC1到式ABC4化合物的转化通常经以下一系列步骤进行。(c-1)首先，在促进剂、有机溶剂、碱、和酰化剂存在下，ABC1转化为缩酮水解产物ABC2。通常反应在大约室温下进行(例如，从20℃到30℃)，任选地可在高温下进行。合适的促进剂包括：三烷基甲硅烷、三氟甲磺酸酯和三烷基甲硅烷与三氟甲磺酸酯的混合物。实施例2提供了示例性的缩酮水解和异头酰化。(c-2)在碱和非质子溶剂的存在下，ABC2异头位置的乙酰基裂解以制得化合物ABC3。非质子溶剂例子包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。实施例3描述了示例性的乙酰基裂解。(c-3)ABC3的异头位置引入离去基团，生成化合物ABC4。合适的离去基团的例子包括卤素、活性酯、乙酰亚胺酯(acetimidates)等等。通常该反应是在非质子溶剂下进行。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。实施例4中提供了三氯乙酰亚胺酯基(TCA)离去基团的示例性引入。
在另一方面，本文提供了具有式ABC5结构的新中间体：
其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代烷基、取代苯基和取代苄基。在一组实施例中，本文所述式ABC5化合物具有结构ABC5a：
在另一组实施例中，ABC5中的R为取代苯基。在另一组实施例中，ABC5中的R为苄基或取代苄基。在进一步的实施例中，ABC5中的R为烷基或取代烷基。
本发明还提供了制备磺达肝素钠的方法，包括：
i)在甲苯/MTBE混合物中，将式A5化合物与式BC8化合物接触，制得式ABC1化合物：
和
ii)转化式ABC1化合物，生成式ABCDE5的磺达肝素钠：
在一组实施例中，上述步骤(i)在碱存在下，在甲苯/MTBE中进行。在特定实施例中，所述碱为有机胺(例如，DBU、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吡咯烷、或任何其它此类有机碱)。在另一组实施例中，所述碱为无机碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、或任何其他此类无机碱)。
在上述步骤(ii)中，ABC1到ABCDE5的转化通过如下一系列反应实现。(ii-1)首先，在促进剂、有机溶剂、碱和酰化剂存在下，ABC1到转化为缩酮水解产物ABC2。通常反应在大约室温下进行(例如，从20℃到30℃)，任选地可在高温下进行。合适的促进剂包括：三烷基甲硅烷、三氟甲磺酸酯和三烷基甲硅烷与三氟甲磺酸酯的混合物。实施例2提供了示例性的缩酮水解和异头酰化。(ii-2)在碱和非质子溶剂的存在下，ABC2异头位置的乙酰基裂解制得化合物ABC3。非质子溶剂例子包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。实施例3描述了示例性的乙酰基裂解。(ii-3)ABC3的异头位置引入离去基团，生成化合物ABC4。合适的离去基团包括卤素、活性酯、乙酰亚胺酯等等。通常该反应是在非质子溶剂下进行。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。实施例4中提供了三氯乙酰亚胺酯基(TCA)离去基团的示例性引入。(ii-4)在有机溶剂中，促进剂存在下，通过ABC4与硫醇反应从ABC4生成硫-供体化合物ABC5。通常该反应是在非质子溶剂中进行。非质子溶剂的示例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。合适的促进剂包括：三烷基甲硅烷、三氟甲磺酸酯和三烷基甲硅烷与三氟甲磺酸酯的混合物。实施例4中描述了苯硫基的示例性引入。通常，反应混合物中包括碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等等，或者无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等等。本领域技术人员将理解，硫供体部分的引入可在不同条件下进行，取决于化合物中的离去基团。(ii-5)所述硫供体化合物ABC5与受体化合物例如DE4反应制得寡糖ABCDE1。在有机溶剂中，所述反应在自由基引发剂和/或促进剂存在下进行。通常所述反应是在非质子溶剂中进行。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。所述反应通常在温度范围约-30℃至约40℃下进行。合适的促进剂包括：三烷基硅烷(trialkylsilyls)、三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonates)、以及三烷基硅烷和三氟甲磺酸酯的混合物。自由基引发剂的非限制性实例包括N-碘琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺等等。所述供体和受体化合物之间的示例性反应示于实施例5中。本领域技术人员将理解，供体-受体反应可在不同的条件下进行，并取决于化合物中存在的硫供体部分和受体部分。
ABCDE1至ABCDE5的转化如下进行。(ii-6)在非质子溶剂中，ABCDE1中的酯基在过氧化物和碱的存在下裂解，制得ABCDE2。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。通常，初始的反应在低于10℃下进行，然后升温至室温(例如20℃至30℃)。实施例6提供了寡糖中酯裂解的示例性过程。(ii-7)在碱存在下，ABCDE2然后被氧-硫酸化，制得ABCDE3。通常所述反应在非质子溶剂中进行，通过使用硫酸化试剂引入磺酸基团，随后加入碱为硫酸基团引入抗衡离子。实施例7提供了用于引入硫酸钠基团的示例性过程。(ii-8)ABCDE3中的CBz保护基在适当条件下除去，制得ABCDE4。在一些情况下，采用氢化作用将叠氮基还原成胺基。典型地，氢化作用在室温(例如20℃至30℃)下进行，持续1-5天，优选1-3天。实施例8提供了ABCDE3到ABCDE4转化的示例性过程。(ii-9)使用硫酸化试剂，ABCDE4通过N-硫酸化步骤转化为磺达肝素，随后加入碱为硫酸基团引入抗衡离子。随后对化合物进行脱盐。实施例9提供了引入硫酸钠基团的示例性过程。在最后一步，将所述钠盐脱盐，制得磺达肝素。
在一组选择的实施例中，上述步骤(i)中，用于A5与BC8反应的溶剂混合物为甲苯/MTBE混合物，其中甲苯/MTBE比例为从10％至30％，或从15％到25％，优选20％。
实施例
以下实施例以进一步详细地描述本发明。然而，本发明并不限定于这里描述的具体实施例。用于本说明书和实施例中的下列缩写：DCM是二氯甲烷；EA为乙酸乙酯；THF为四氢呋喃；MTBE为甲基叔丁基醚；DMAc为二甲基乙酰胺；OTCA是三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate)基团；DCE为二氯乙烷；IPE是异丙醚；CBz为羧基苄基，一种氨基甲酸酯保护基。化合物BC8可以根据公开号为20120083594的美国申请来制备。化合物A4可根据J.AmChemSoc.,2005,127,3767-3773或Tetrahedron:Asymmetry),2005,16(2),411–424制备。
实施例1
制备ABC1
A4到A5
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入A4(32g,75mmol,1.4当量)、甲苯(64mL)、K2CO3(52g,374mmol,7.0当量)、和CCl3CN(37mL,374mmol,7.0当量)。将该混合物在20-30℃下搅拌4小时。过滤该混合物，将滤饼用甲苯(64mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，得到在甲苯溶液中的A5。冷却至不超过-10℃之后，A5/甲苯溶液可以使用。
BC8到ABC1
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入BC8(32g,53mmol,1当量)和MTBE(576mL)。将混合物加热至不超过45℃以便溶解。冷却至20-30℃后，向混合物中加入分子筛(15g)，所得混合物在室温下搅拌2小时。所述混合物随后冷却至-35至-25℃。在-35至-25℃下，将TMSOTf(5mL,21mmol,0.4当量)加入，并且在该温度下搅拌该混合物约15分钟。所得在MTBE中的包含BC8和分子筛的混合物可以使用。
在30分钟内，向含有A5/甲苯溶液的烧瓶中加入在MTBE中的含有BC8和分子筛的混合物，同时保持温度在-35至-25℃。将所述混合物在-35至-25℃下搅拌1小时。在-35至-25℃下依次添加三乙胺(23mL,160mmol,3当量)和Ac2O(5mL,53mmol,1当量)。将所述混合物加热至约50℃，搅拌6小时。过滤该混合物，将滤饼用MTBE(64mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，浓缩得到粗制ABC1溶液。粗制ABC1溶液使用柱层析提纯(硅胶；洗脱溶剂：乙酸乙酯/正庚烷(第一洗脱溶剂为1:4，然后2:3))，然后浓缩制得乙酸乙酯/正庚烷(1/1(v/v))中的ABC1溶液(50g,88％)。
实施例2
制备ABC2
三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气中，向烧瓶中加入之前留存的乙酸乙酯/正庚烷(162mL,1/1(v/v))中的ABC1。所述混合物冷却至0-10℃之后，在该温度下依次添加Ac2O(16.3g,0.16mol,3.0当量)和TMSOTf(3.6g,0.02mol,0.3当量)。所述混合物在0-10℃下搅拌不少于10小时。在0-10℃下缓慢添加三乙胺(45mL,0.27mol,6.0当量)。所述混合物在0-10℃下搅拌1小时。在0-10℃下缓慢添加20％NaCl(水溶液)(64mL,2体积)。搅拌所述混合物2小时。将分离的水相部分丢弃。分离的有机相可在下一步骤中准备使用，所述有机相含有ABC2(在乙酸乙酯/正庚烷(1/1(v/v)中)。
实施例3
制备ABC3
三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气中，向烧瓶中加入之前留存的乙酸乙酯/正庚烷(1/1(v/v))溶液中的ABC2。在20-30℃下加入H2NNH2-H2O(3.8g,80mmol,1.4当量)，所述混合物在此温度下搅拌3小时。在20-30℃下加入5％的NaCl(水溶液)(160mL)，所述混合物在此温度下搅拌1小时。停止搅拌进行相分离。将分离的水相部分丢弃。合并浓缩有机相和乳液部分，得到乙酸乙酯/正庚烷溶液中的粗制ABC3。使用柱层析提纯粗制的ABC3溶液(硅胶；洗脱溶剂：丙酮/甲苯(含有0.05％(v/v)的Et3N,5/95(v/v)))，然后浓缩制得甲苯(44g,94％)溶液中的ABC3。
实施例4
制备ABC5
ABC3到ABC4
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入ABC3/甲苯溶液(约96mL,3体积)。在20-30℃下，依次添加K2CO3(74g,0.53mol,10当量)和CCl3CN(77g,0.53mol,10当量)。在20-30℃下，搅拌该混合物不低于4小时。过滤所述混合物，用甲苯(64mL,2体积)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液制得甲苯溶液中的ABC4。冷却至不超过–5℃之后，ABC4/甲苯溶液(约160mL,5体积)可以使用。
ABC4到ABC5
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入苯硫酚(24g,0.2mmol,4当量)和甲苯(260mL)。将混合物冷却至–20到–10℃。在-20至-10℃下加入TBSOTf(21g,0.08mol,1.5当量)。所得的在甲苯中的含有苯硫酚和TBSOTf的混合物可以使用。
在30分钟内，向含有ABC4溶液的烧瓶中加入在甲苯中的含有苯硫酚和TMSOTf的混合物，同时保持温度在–20至–10℃。在-20至-10℃下搅拌混合物2小时。在约30分钟内，缓慢加入Et3N/甲苯(15mL/65mL)，同时保持温度不超过-5℃。在不超过-5℃下搅拌该混合物30分钟。浓缩该混合物，制得甲苯中的粗制ABC5溶液。ABC5溶液用柱提纯(硅胶；洗脱溶剂:乙酸乙酯/甲苯(含有0.05％(v/v)的Et3N,2/98,(v/v)))制得甲苯溶液中的ABC5(42g,88％)。
实施例5
制备ABCDE1
在20-40℃、氮气下，将ABC5(35g,0.03mol,1.0当量),DE4(28g,0.033mol,1.1当量)和DCM(700g)加入配有机械搅拌器和温度计的四颈圆底烧瓶中。在20-40℃下搅拌该混合物30分钟，得到一均相溶液。在20-40℃下加入分子筛(35g)，并且在此温度下搅拌该混合物1小时。
混合物冷却至-30至-20℃后，在此温度下加入N-碘代-琥珀酰亚胺(NIS)(10.2g,1.5当量,0.045mol)，并搅拌15分钟。在-30至-20℃下，缓慢加入DCM(10mL)中的TfOH(1.8g,0.012mol,0.4当量)，并且在该温度下搅拌该混合物2小时。在-30至-20℃下，加入Et3N(6.1g,0.06mol,2当量)，并且在该温度下搅拌混合物30分钟。通过硅藻土垫过滤该混合物，用DCM(140mL)洗涤滤饼。在20-40℃下向合并后的滤液和洗涤液中加入30％Na2S2O3·5H2O(水溶液)(105mL,3体积)。在20-40℃下搅拌该混合物1小时后，停止搅拌约5分钟以产生相分离。将分离的水相部分丢弃。浓缩分离的有机相以制得粗制ABCDE1溶液(在DCM中)。使用柱层析法提纯粗制的ABCDE1溶液(硅胶；洗脱溶剂:乙酸乙酯/甲苯(含有Et3N(0.1％(v/v))1/9(v/v))，以制得甲苯溶液中的ABCDE1。
在氮气下，将甲苯溶液中的ABCDE1(约105mL)加入配有机械搅拌器和温度计的四颈圆底烧瓶中。所述混合物加热至35-45℃后，在此温度下连续加入IPA(105mL)和正庚烷(105mL)。在35-45℃下，加入ABCDE1晶种(0.035g)，在该温度下搅拌所述混合物1小时。在35-45℃下加入正庚烷(175mL)后，将所述混合物冷却至15-25℃并搅拌1小时。过滤所述混合物，滤饼用正庚烷(70mL)洗涤。在不超过60℃下干燥湿滤饼，制得白色固体ABCDE1(39g,65％)。
实施例6
制备ABCDE2
在20-40℃、氮气下，将THF(250mL)和ABCDE1(50g,26.4mmol,1.0当量)装入四颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至10℃，在此温度下加入35％H2O2(水溶液)(102.5mL,1161mmol,44当量)。在10℃下加入2NNaOH(水溶液)(356mL,712.4mmol,27当量)。将所述混合物加热至20-30℃，并搅拌48小时。停止搅拌约5分钟以产生相分离。保留分离的有机相，丢弃分离的水相部分。向保留的有机相中加入30％Na2S2O3·5H2O(水溶液)(250mL,5体积)，并且搅拌所述混合物约5分钟。停止搅拌约5分钟以产生相分离。保留分离的有机相，丢弃分离的水相部分。向保留的有机相中加入30％Na2S2O3·5H2O(水溶液)(250mL,5体积)，并且搅拌所述混合物约5分钟。停止搅拌约5分钟以产生相分离。保留分离的有机相，丢弃分离的水相部分。向保留的有机相中添加H2O(500mL,10体积)和1NHCl(水溶液)(45mL,0.9体积)，直至溶液的pH达到4-5。加入丙酮(250mL,5体积)，在35-60℃下浓缩所述混合物，直至体积达到约700mL。加入1NHCl(水溶液)(5mL)直至混合物的pH达到2.5-3.5。在20-30℃下搅拌30分钟后，过滤所述混合物，用H2O(250mL)洗涤滤饼。在不超过60℃下干燥湿滤饼，制得白色固体ABCDE2(38.4g,收率82％)。
实施例7
制备ABCDE3
在20-40℃、氮气下，将ABCDE2(8g,1.0当量,5.02mmol),SO3-TMA复合物(38.4g,55当量,275.92mmol)和DMAc(88mL)加入配有机械搅拌器和温度计的圆底烧瓶中。将浆液混合物加热至55-65℃并且搅拌6小时。冷却至不超过10℃后，在不超过30℃下，向混合物中加入8％NaHCO3(水溶液)(40mL)。过滤该混合物，并用DMAc(96mL)洗涤滤饼。合并的滤液和洗涤液冷却至不超过10℃后，缓慢加入水(88mL)，同时保持温度在30℃。如此得到含有粗制ABCDE3DMAc/水溶液的混合物。通过洗脱溶剂为NaCl(水溶液)(10％)、甲醇、然后更换为水，使用HP20SS树脂提纯ABCDE3，制得ABCDE3水溶液。
实施例8
制备ABCDE4
在20-30℃下，将ABCDE3水溶液(基于8g的ABCDE2)，和10％Pd/C(3.2g,40％wt)加入高压釜中。在20-30℃下，将该混合物暴露于氢气中(0-0.5kg,仪表压力)48小时。用硅藻土垫过滤所得混合物，用水(32mL)洗涤滤饼。在20-30℃下，向合并的滤液和洗涤液中加入活性炭(1.6g)，在该温度下搅拌混合物3小时。通过硅藻土垫过滤混合物，保留滤液。用PPW(32mL)冲洗反应器，用0.2微米的过滤器过滤溶液。合并两份滤液制得ABCDE4水溶液。
实施例9
制备磺达肝素
在20-40℃下，将ABCDE4水溶液(基于8g的ABCDE2)加入配有机械搅拌器和温度计的圆底烧瓶中。向混合物中加入1NHCl(水溶液)直至pH达到8-9。20-40℃下加入SO3·TMA(23.04g,33当量,165.5mmol)后，将混合物加热至40-50℃并搅拌10小时。将混合物冷却至不超过10℃。过滤混合物，用水(32mL)洗涤滤饼。向滤液中加入1NNaOH(水溶液)直至pH达到9-10。将混合物加热至45-55℃并搅拌20小时。将混合物冷却至不超过30℃。如此得到含有粗制磺达肝素钠的水溶液的混合物。
用琼脂糖快速流动树脂(QSepharoseFastFlowresin(QSFF)(190mL))提纯粗制磺达肝素钠水溶液(2.4g)，使用洗脱溶剂为0.4MNaCl(水溶液)、0.8MNaCl(水溶液)和2MNaCl(水溶液)制得磺达肝素钠溶液。用0.1m2的1kDa再生纤维素(RC)膜，采用正切流动过滤(TFF)将磺达肝素钠脱盐，然后冻干制得磺达肝素(2.2g,80％)。
尽管出于清楚理解的目的在一定程度上通过举例和实施例的方式详细描述前述发明，本领域技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内进行某些改动和修改。此外，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。当本申请和本文提供的参考文献之间存在冲突时，以本申请为准。

Claims (14)

1.一种制备式ABCDE5磺达肝素钠的方法，包括将式ABC5化合物与式DE4化合物反应，制得式ABCDE1化合物：
然后，将式ABCDE1化合物转化为磺达肝素钠，
其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代的烷基、取代的苯基和取代的苄基；
R1为乙缩醛或苄基；且
R2为叠氮化物或NHCbz。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在促进剂存在下，使用包括转化式ABC4化合物以提供式ABC5化合物的方法，从而获得式ABC5化合物
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，制备ABC4的方法，包括：
a)将式A4化合物转化为式A5化合物；
b)将式A5化合物与式BC8化合物反应，制得式ABC1化合物和
c)将式ABC1化合物转化为式ABC4化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤a)在碱和三氯乙腈存在下进行。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组：DBU和碳酸钾。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤b)在促进剂存在下，在有机溶剂中进行。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组：二乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二甘醇二甲醚、甲苯、DCM、及其组合。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述组合物为在甲基叔丁基醚(MTBE)中的0-20％甲苯或0-20％二氯甲烷(DCM)，按溶剂混合物体积计。
9.如权利要求2和6所述的方法，其特征在于，所述促进剂选自下组：TESOTf、TMSOTf、TfOH、TBSOTf、及其组合。
10.一种式ABC5化合物，
其中R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代烷基、取代苯基和取代苄基。
11.一种式ABC5化合物，
其中R选自下组：烷基、苯基和苄基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述ABC5为ABC5a：
13.一种制备磺达肝素钠的方法，包括：
a)在甲苯/MTBE混合物中，将式A5化合物与式BC8化合物反应，制得式ABC1化合物和
b)将式ABC1化合物转化为式ABC5化合物磺达肝素：
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述甲苯/MTBE的比例为约20％。
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