CN105431055A - 作为糖尿病食疗的禁食条件 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种减轻受试者中胰腺β细胞损伤症状或治疗其损伤的方法，包括鉴别具有胰腺β细胞损伤的受试者的步骤。多轮膳食方案施用于受试者。膳食方案包括施用禁食模仿膳食和再进食膳食，其中第一时间段提供禁食模仿膳食和第二时间段提供再进食膳食。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求于2013年7月1日提交的美国临时申请系列号61/841,709的权益，其内容通过引用以其整体并入本文。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
本发明在合同号PO1AG034906和PO1AG020642的政府资助下完成。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明总体上涉及用于(1)再生胰腺细胞、(2)治疗I型糖尿病、(3)治疗II型糖尿病、(4)治疗代谢综合症、(5)预防II型糖尿病和与代谢综合症相关的其他疾病的组合物和方法。具体地，本发明促进胰腺再生并且减缓两种类型的糖尿病的多种共同标志、症状和风险因子。除促进驻留胰腺再生之外，它还可以用于在与常规干细胞治疗结合时增强并提高移植的干细胞的再生功能。
背景技术
人体代谢紊乱，如I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征和胰岛素抵抗是影响超过三分之一的美国成年人的严重的健康疾病。虽然有效延缓发病，但是标准疗法通常未能扭转这些疾病的相关损伤。
能够促进或辅助胰腺再生的化学制品、细胞因子/激素和干细胞或胰岛移植已经用作糖尿病治疗，以便通过增加内源性胰岛素分泌β细胞的数量或增强其功能来增加或替代胰岛素注射。
1型糖尿病和2型糖尿病的特征是渐进式β细胞衰竭。到目前为止，干/祖细胞移植是在尝试修复胰岛素分泌并且替代胰岛素注射方面糖尿病晚期唯一可用的疗法。然而，除了伦理问题，在干细胞的分离、维持、扩增、供体-受体匹配和移植中的技术和安全挑战限制了这些策略的疗效。
因此，需要用于如糖尿病的代谢紊乱的安全、有效的治疗方案，其可以扭转胰腺损伤并抑制这些疾病的发展。
发明内容
在至少一个实施方式中，本发明提供了一种减轻受试者中胰腺β细胞损伤症状或治疗其损伤的方法。该方法包括鉴别具有胰腺β细胞损伤的受试者的步骤。多轮膳食方案施用于受试者。膳食方案包括施用禁食模仿膳食和再进食膳食，其中第一时间段提供禁食模仿膳食并且第二时间段提供再进食膳食。
在另一个实施方式中，提供了一种减轻受试者中胰腺β细胞损伤症状或治疗其损伤的方法。该方法包括鉴别具有胰腺β细胞损伤和胰岛素缺陷的受试者的步骤。确定受试者的正常热量摄取。多轮膳食方案施用于受试者。膳食方案包括施用禁食模仿膳食和再进食膳食，其中第一时间段(例如，2至6天)提供禁食模仿膳食并且第二时间段(例如，7至85天)提供再进食膳食。根据减少额外体重的需要，所述禁食模仿膳食提供小于受试者的正常热量摄取的约50％，所述禁食模仿膳食具有蛋白质限制和糖限制，并且所述再进食提供所述受试者正常热量摄取的60％至100％。
在另一个实施方式中，提供了一种减缓糖尿病的并发症的方法。该方法包括鉴别患有糖尿病(I或II型)的受试者的步骤。给受试者提供多轮禁食模仿膳食(FMD)(每次4至5天，1-12周)以促进并发症的减少和扭转。
在另一个实施例中，提供了一种减缓胰岛素抵抗、胰岛素缺陷和/或高血糖症的方法。该方法包括鉴别具有胰岛素抵抗、胰岛素缺陷和/或禁食高血糖症糖尿病的受试者的步骤。给受试者提供多轮禁食模仿膳食(FMD)(例如，每次4至5天，4-12周)以促进并发症的减少。
在另一个实施方式中，提供了一种减缓代谢综合症的并发症代谢综合症的方法。该方法包括鉴别具有一个或多个代谢综合症并发症/风险因子(例如，高血压、高血糖症、腰部周围过多的体脂肪、高胆固醇)的受试者的步骤。给受试者提供多轮禁食模仿膳食(FMD)(每次4至5天，1-12周)以促进并发症的减少。
附图说明
图1：表1显示适合人类受试者的禁食模仿膳食的卡路里概述。禁食模仿膳食(fastingmimickingdiet，FMD)，Prolon，在诱导禁食样应答的同时使营养最大化。显示了5天膳食每天消耗的卡路里，以及每磅和每千克的体重调整的千卡数。5天膳食方案期间消耗的卡路里的减少(Δ5-天)显示为1)基于每天膳食2,000卡路里，或2)基于分别对于个人体重≥200、150-200和≤150磅的2,800、2,400和2,000卡路里膳食。
图2：表2显示对于适合180-200磅的人受试者的每膳食天的限定的常量营养素敞亮营养素含量。用于5天FMD方案的每天的常量营养素敞亮营养素含量是基于平均180-200磅的人。在第1天膳食的热量摄取相比接下来的几天(2-5)稍微下降，使得人体适应低卡路里消耗。呈现了由脂肪、碳水化合物(具体由糖)和蛋白质为Prolon方案的每天贡献的卡路里％。
图3：表3显示在本发明的变型中对于适合180-200磅的人受试者的每一膳食天限定的微量营养素含量。基于平均180-200磅的人的5天FMD方案每天的微量营养素含量。基于2,000卡路里膳食计算每日值的百分数(％DV)。*对于一些微量营养素，DV未限定；显示的值基于参考日摄取量(RDI)。
图4：I型糖尿病小鼠的禁食模仿膳食(FMD，如FMD1和FMD2小节中所述)。(A)患有STZ诱导高血糖症的小鼠的血糖水平。垂直虚线表示FMD的轮数。水平虚线表示健康对照中血糖的水平。(B)使用或不使用FMD的STZ治疗的小鼠的血浆胰岛素水平。水平虚线表示健康对照中血浆胰岛素的水平(1.81±0.25ug/L)。(C)葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性测试。给小鼠注射葡萄糖或胰岛素，并且在60分钟时间段内测量血糖水平。(D)胰岛素的胰岛的免疫荧光染色(亮区域)。在FMD组中，与AL组相比，存活(血糖正常)和未存活(前期高血糖)的小鼠包含更多的胰岛素分泌β细胞。(E)STZ治疗小鼠的存活曲线。
图5：II型糖尿病小鼠(leprdb/db)的禁食模仿膳食(FMD)(如FMD1和FMD2小节所述的FMD)。db/db小鼠的(A)体重和(B)血糖水平。8周大的db/db小鼠任意进食或按照FMD进食。垂直虚线表示FMD的轮数。
图6：前期糖尿病人受试者中禁食和禁食模仿膳食(如FMD1和FMD2小节中所述)的效果。经历多轮FMD的前期糖尿病受试者的空腹血糖(FPG)水平。在非禁食阶段和禁食/膳食阶段两者中，在多轮禁食/膳食循环之后发现血糖减少。水平线表示用于鉴别前期糖尿病的水平(FPG110-125mg/dl)。
图7：禁食模仿膳食(FMD)的人适应版本的实验方案。
图8提供了在接受FMD之前(A)和之后(B)的人受试者的空腹血糖的分布。
图9：β调理素的循环水平(其图示为引起胰腺β细胞再生)在FMD后再进食时升高。
图10：示出与小鼠中自体免疫1型糖尿病相关联的细胞因子降低的FMD循环的图表。
具体实施方式
根据需要，本文中公开本发明的具体实施方式；然而，应当理解的是，公开的实施方式仅仅是能够以各种替代形式实施的本发明的典范。附图未必按比例绘制；可能放大或缩小一些特征以示出特定元件的细节。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应当理解成限制，而仅仅是用于教导技术人员以多样化实施本发明的代表性依据。
术语“千卡路里”(千卡)和“卡路里(Calorie)”指的是食物卡路里。术语“卡路里(calorie)”指所谓的小卡路里。
术语“受试者”指的是人或动物，包括所有的哺乳动物，如灵长类(尤其是高级灵长类)、绵羊、狗、啮齿类动物(例如，小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔和牛。
如本文所用术语“代谢综合症”是指增加受试者心血管疾病、中风和II型糖尿病的风险的一种疾病。该综合征包括以下代谢风险因素：大腰围、高血压、高密度脂蛋白(HDL)的低水平(＜40毫克/分升)和空腹血糖的高水平(或受试者用药以治疗高血糖水平)。典型地，具有三个或更多这些危险因素的受试者被归类为具有代谢综合征的受试者。
术语“空腹血糖水平”是指禁食8小时后受试者的血液中的葡萄糖水平。在人受试者中，正常的空腹血糖血液水平小于100毫克/分升(例如，70至99毫克/分升)。
缩写：
“STZ”是链脲佐菌素。
“FMD”是禁食模仿膳食。
“AL”是自由进食。
在一种实施方式中，提供了一种减轻受试者中胰腺β细胞损伤症状或治疗其损伤的方法。在这方面，胰腺β细胞损伤包括β细胞损失、β细胞功能障碍或其组合。在本实施方式的变型中，该方法用于治疗或减轻I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征和胰岛素抵抗中的一种或多种症状。该方法包括鉴别具有胰腺β细胞损伤的受试者的步骤。受试者的正常热量摄取通常通过询问或从受试者的体重来确定。多轮膳食方案施用于受试者。膳食方案包括施用禁食模仿膳食和再进食膳食，其中第一时间段提供禁食模仿膳食并且第二时间段提供再进食膳食。
禁食模仿膳食为受试者提供小于受试者正常热量摄取的约50％。在变型中，禁食模仿膳食设有蛋白质限制和/或碳水化合物限制和/或糖限制。在一个有用的改良中，再进食提供受试者正常热量摄取的60-100％。在改良中，禁食模仿膳食具有蛋白质限制和碳水化合物/糖限制，其为受试者以递增优选顺序提供受试者正常热量摄取的至多60％、50％、45％、40％或35％，并且禁食模仿膳食具有蛋白质限制和碳水化合物限制，以递增优选顺序提供受试者正常热量摄取的至少0％、5％、10％、或15％。再进食为受试者提供受试者正常热量摄取的至少60％。在改良中，再进食膳食为受试者以优选顺序提供受试者正常热量摄取的至少60％、70％、80％、90％、或100％，并且以优选顺序提供受试者正常热量摄取的至多130％、120％、110％或105％。在变型中，再进食膳食提供根据受试者减重需要的卡路里量。例如，可以给需要减重的受试者提供再进食膳食，其提供受试者正常热量摄取的60至90％。在改良中，可以给需要减重的受试者提供再进食膳食，其提供受试者正常热量摄取的60至80％。在另一个改良中，可以给需要减重的受试者提供再进食膳食，其提供受试者正常热量摄取的60至70％。可以给不需要减重的受试者在再进食膳食阶段提供受试者正常热量摄取的90至130％。
在变型中，禁食模仿膳食在第1天以4.5至7千卡/磅体重/天提供给受试者，随后在2至5天以3至5千卡/磅体重/天提供给受试者。在改良中，禁食模仿膳食在第1天以7千卡/磅体重/天提供给受试者，随后在2至5天以4千卡/磅体重/天提供给受试者。在另一个改良中，禁食模仿膳食在第一天以3至6千卡/磅体重/天提供给受试者，随后在2至4天以2至4千卡/磅体重/天提供给受试者。在一些变型中，禁食模仿膳食包括2％至5％的来自丙三醇的卡路里。例如，禁食模仿膳食可以包括至少60％的来自脂肪酸的卡路里、2-5％的来自丙三醇的卡路里和至多5％的来自植物基蛋白的卡路里、以及最大量35％的来自碳水化合物的卡路里。有利地，碳水化合物是来自植物来源如大豆、水稻或其他谷物的复合碳水化合物，并且来自脂肪酸的卡路里的至少50％来自椰子油和树坚果(例如，澳洲坚果、胡桃或杏仁)。
典型的脂肪来源包括植物油如大豆油。在进一步改良中，低蛋白质膳食包括脂肪来源使得至少25％来自脂肪的卡路里是具有2至7个碳原子的短链脂肪酸和/或来自具有8至12个碳原子的中链饱和脂肪酸。脂肪酸的具体例子包括肉桂酸和/或肉豆蔻酸，脂肪来源包括橄榄油、仁油和/或椰子油。在另一个改良中，禁食模仿膳食包括来自脂肪的卡路里的量为约0至22％的膳食中所包含的总卡路里。
于2014年2月12日提交的美国专利申请号14/178953提供了可用于本发明的方法的禁食模仿膳食的实例。就这一点而言，图1-3提供了第一天至第五天的营养素。除了常量营养素，膳食应在第1天包含小于30g的糖和在第2-5天小于20g的糖。膳食应在第1天包含小于28g的蛋白质和在第2-5天小于18g的蛋白质，大部分或全部来自植物基来源。膳食应在第1天包含20和30克的单不饱和脂肪和在2-5天包含10-15克的单不饱和脂肪。膳食应在第1天包含6和10克的多不饱和脂肪和在2-5天包含3-5克的多不饱和脂肪。膳食应在第1天包含小于12g的饱和脂肪和在2-5天包含小于6克的饱和脂肪。典型地，在所有天的脂肪源自下述的组合：杏仁、澳洲坚果、美洲山核桃、椰子、椰子油、橄榄油和亚麻籽。在一个改良中，在所有的天中，FMD膳食包括超过50％的推荐的每日膳食纤维值。在进一步的改良中，在所有五天中，膳食纤维的量大于15克每天。在第2-5天，膳食应包含12-25克的丙三醇每天。在一个改良中，以0.1克每磅体重/天提供丙三醇。在变型中，FMD包括下述微量营养素(至少95％的非动物基)：超过5,000IU的维生素A每天(第1-5天)；60-240mg的维生素C每天(第1-5天)、400-800mg的钙每天(第1-5天)、7.2-14.4mg的铁每天(第1-5天)、200-400mg的镁每天(第1-5天)、1-2mg的铜每天(第1-5天)、1-2mg的锰每天(第1-5天)、3.5-7mcg的硒每天(第1-5天)、2-4mg的维生素Bl每天(第1-5天)、2-4mg的维生素B2每天(第1-5天)、20-30mg的维生素B3每天(第1-5天)、1-1.5mg的维生素B5每天(第1-5天)、2-4mg的维生素B6每天(第1-5天)、240-480mcg的维生素B9每天(第1-5天)、600-1000IU的维生素D每天(第1-5天)、14-30mg的维生素E每天(第1-5天)、超过80mcg的维生素K每天(第1-5天)、16-25mcg维生素B12提供于整个5天时间段期间；600mg的二十二碳六烯酸(DHA，藻类衍生的)提供于整个5天时间段期间。FMD膳食提供大部分(即，按重量计大于50％)来自天然来源的高微量营养素含量，包括：羽衣甘蓝(Kale)、腰果、黄椒、洋葱、柠檬汁、酵母、姜黄、蘑菇、胡萝卜、橄榄油、甜菜汁、菠菜、西红柿、芥蓝菜(Collard)、荨麻、百里香、盐、辣椒、维生素B12(氰钴维生素)、甜菜、白胡桃泥、牛至、西红柿汁、橘子汁、芹菜、长叶莴苣、小茴香、橘皮、柠檬酸、肉豆蔻、丁香和其组合。表4提供了在FMD膳食中可提供另外的微量营养素补充剂的例子：
表4.微量营养素补充剂
在以上阐述的变型中，禁食模仿膳食也包括关于蛋白质和糖(例如，葡萄糖)的卡路里限制。在一个改良中，禁食模仿膳食包括小于禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％的量的蛋白质。在进一步改良中，禁食模仿膳食包括以递增的优选顺序，禁食模仿膳食提供的总卡路里的至多15％、12％、10％、8％、或5％的量，以及禁食模仿膳食提供的总卡路里的至少0％、2％、3％、5％、或6％的量的蛋白质。在另一个改良中，禁食模仿膳食包括小于禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％的量的糖。在进一步改良中，禁食模仿膳食包括以递增的优选顺序，禁食模仿膳食提供的总卡路里的至多15％、12％、10％、8％、或5％的量，以及以优选顺序，禁食模仿膳食提供的总卡路里的至少0％、2％、3％、5％、或6％的量的糖(例如，葡萄糖)。
在提供禁食模仿膳食期间的第一时间段通常为2至6天，并且提供再进食膳食期间的第二时间段通常为7至85天。在变型中，多轮施用一月一次，至少施用3个月。在改进中，以递增优选的顺序，在提供禁食模仿膳食期间的第一时间段是2、7、3、6、4或5天。在另一个改良中，以递增的优选顺序，提供再进食膳食期间的第二时间段是1至6周、1至5周、1至4周、1至3周或1至2周。多轮膳食方案可以无限持续。有利地，多轮膳食方案持续至少60天。在改良中，以优选顺序，多轮膳食方案持续至少30天、60天、90天、120天、180天、270天、1年、2年、5年或受试者的终生。
令人惊讶地是，发现本实施方式的方法和FMD诱导胰腺和β细胞再生。本发明的这个方面可用于治疗表现出胰岛素抵抗并且需要新的β细胞(例如，2型糖尿病晚期)的受试者和需要β细胞再生但没有胰岛素抵抗(例如，1型糖尿病)的受试者。在另一方面，已发现该方法和FMD增加胰岛素增敏剂脂联素，促进腹部脂肪减少并且引起胰岛素敏化和空腹血糖水平降低。有利地，该膳食扭转胰岛素抵抗的能力可用于在表现出胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症但是未被诊断为糖尿病的受试者中预防II型糖尿病的发展。然而，该膳食也可用于由于包括过度肥胖、不良膳食、糖尿病的基因风险因素等的任何原因而可能有发展胰岛素抵抗、代谢综合症或糖尿病的正常受试者。
多轮禁食FMD(a)促进产胰岛素β细胞的再生，(b)预防并扭转哺乳动物(小鼠)的I型和II型糖尿病的严重高血糖症(≥300mg/dl)，并且(c)减缓糖尿病的其他并发症，包括胰岛素分泌不足、糖耐量受损和胰岛素不敏感。它还降低前期糖尿病人类受试者的禁食血糖水平，并且它增加人类的胰岛素增敏剂脂联素和胰腺再生因子β调理素(betatrophin)，从而确认在小鼠和人类中存在此功效。此高效膳食方案具有对糖尿病的多种并发症、低初始要求和长期安全/益处的广泛效果，从而允许本发明以直接刺激驻留干细胞和/或者可以间接改变促进受体中移植干细胞的再生的微环境的方式在实际上合并各种类型的治疗，包括其他常规的再生方法以及糖尿病的标准疗法(在医生的监督下)。FMD引起的胰腺再生仅仅是它对1型和2型糖尿病的一部分效果。事实上，FMD引起葡萄糖的减少、IGF-I的减少、胰岛素的降低以及胰岛素敏感性的增加，这些全部都是独立或部分独立于再生并且归因于抗糖尿病效果。在改进中，测量受试者的葡萄糖水平、IGF-I和胰岛素敏感性以验证恰当的变化。
在另一个实施方式中，提供了一种减缓糖尿病的并发症的方法。该方法包括鉴别遭受糖尿病(I或II型)的受试者的步骤。给受试者提供多轮禁食模仿膳食(FMD)(根据并发症的严重性和风险因子的水平，每次4至5天，1-12周)以促进并发症的减少。多轮禁食FMD(a)促进产胰岛素β细胞的再生，(b)预防并扭转哺乳动物(小鼠)的I型和II型糖尿病的严重的高血糖症(≥300mg/dl)，并且(c)减缓糖尿病的其他并发症，包括胰岛素分泌不足、糖耐量受损和胰岛素不敏感。它还降低前期糖尿病人类受试者中的禁食血糖水平，从而确认在小鼠和人类中存在此功效。它还减少腹部脂肪并且增加胰岛素增敏剂脂联素的水平。此高效膳食方案具有对糖尿病的多种并发症、低初始要求和长期安全/益处的广泛效果，从而允许本发明以直接刺激驻留干细胞和/或者可以间接改变促进受体中移植干细胞的再生的微环境的方式在实际上合并各种类型的治疗，包括其他常规的再生方法以及糖尿病的标准疗法(在医生的监督下)。FMD引起的胰腺再生仅仅是它对1型和2型糖尿病的一部分效果。事实上，FMD引起葡萄糖的减少、IGF-I的减少、胰岛素的降低以及胰岛素敏感性的增加，这些全部都是独立或部分独立与再生并且归因于抗糖尿病效果。在改进中，测量受试者的葡萄糖水平、IGF-I和胰岛素敏感性以验证恰当的变化。
1型糖尿病的治疗和预防
患有导致部分或全部I型糖尿病的胰腺β细胞损伤的受试者经历如本文所述的多轮FMD1或2膳食。轮数将取决于疾病的严重性以及每轮FMD对β细胞再生和胰岛素产生的效果。FMD将根据糖尿病的类型和严重性以及胰岛素抵抗每1至4周替代受试者的正常膳食4至5天的周期，更严重的I型糖尿病将指定更频繁的FMD。该膳食的频率还取决于受试者在开始下一轮膳食之前返回到正常体重的5％内的能力以及糖尿病并发症的改善，一旦胰岛素和葡萄糖的值返回到正常范围就中断或大幅减少轮数。对于病态肥胖受试者，FMD可以每2周施用5天。该膳食包括公认安全的(GRAS)成分(见下文)。因为强大的免疫调节和抗炎作用的组合，如上所述FMD方案也可以用于防止I型糖尿病的累进。
治疗II型糖尿病
患有胰岛素抵抗和/或导致部分或全部II型糖尿病的胰腺β细胞损伤的受试者将被要求经历如本文所述的多轮FMD膳食。轮数和频率可以由医生根据疾病的严重性以及每轮FMD对胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性、β细胞再生和胰岛素产生的效果以及受试者维持这些改善的能力来确定。根据糖尿病的阶段，可以不影响胰岛素产生。根据糖尿病的类型和严重性以及胰岛素抵抗，FMD将每1至12周替代受试者的正常膳食4至5天的周期，更严重的II型糖尿病、更高的胰岛素抵抗和体质指数将指定更频繁的FMD。对于具有正常BMI(＜25)的受试者，该膳食的频率还取决于受试者在开始下一轮膳食之前返回到正常体重的5％内的能力。对于超重且过胖的受试者，FMD可以基于医生的评估以每周频繁的频率施用。该膳食包括公认安全的(GRAS)成分(见下文)。
FMD1(5天)：不包含或包含最小的动物源性成分的低蛋白和低碳水化合物膳食。该膳食在第1天提供7千卡/磅体重，随后2至5天提供4千卡/磅体重。至少60％的卡路里来自脂肪酸的成分，优选地100％来自植物来源(50％或更多来自椰子油和坚果，包括澳洲坚、核桃、杏仁)、甘油(2％至5％千卡)并且5％的卡路里来自植物基蛋白质(大豆、大米、其他谷物)+最多35％的卡路里来自源于植物来源的碳水化合物(大部分为复合碳水化合物)。该膳食也是高营养品，并且每天提供所有维生素和矿物质+必需的脂肪酸(它们的至少50％来自天然来源)的每日推荐摄取量的30％至50％。
FMD2(4天)：不包含或包含最小的动物源性成分的低蛋白和低碳水化合物膳食。该膳食第1天提供3至5千卡/磅体重，随后2至4天提供2至4千卡/磅体重。至少60％的卡路里来自脂肪酸的成分(50％或更多来自椰子油和坚果，包括澳洲坚、核桃、杏仁)、甘油(2％至5％千卡)并且5％的卡路里来自植物基蛋白质(大豆、大米、其他谷物)+最多35％的卡路里来自源于植物来源的碳水化合物(大部分为复合碳水化合物)。该膳食也是高营养品，并且每天提供所有维生素和矿物质+必需脂肪酸(它们的至少50％来自天然来源)的每日推荐摄取量的30％至50％。
在另一个实施方式中，提供了一种减缓或预防胰岛素抵抗和/或高血糖症的方法。该方法包括鉴别具有胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症糖尿病的受试者的步骤。就这一点而言，也可以治疗具有胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症糖尿病的家族史或者表现出这种趋势的受试者以抑制这些病症的发展。趋向于胰岛素抵抗和/或高血糖症的受试者的标志包括在几个月至几年(例如，6个月至5年)内体重增加、禁食葡萄糖水平增加、高血糖症增加、胰岛素抵抗增加等。给受试者提供以上阐述的多轮禁食模仿膳食用于治疗β细胞损伤和糖尿病。在一个具体的变型中，每4至12周有4至5天给这种受试者提供FMD以促进并发症的减少。
在另一个实施方式中，提供了一种减缓代谢综合症的并发症或预防代谢综合症的方法。该方法包括鉴别具有一种或多种代谢综合症并发症/风险因子的受试者的步骤。这些并发症/风险因子的实例包括高血压、高血糖症、腰部周围过多的体脂肪、高总胆固醇、低HDL等。就这一点而言，也可以治疗具有代谢综合症的家族史或者表现出这种趋势的受试者以抑制这些病症的发展。朝着代谢综合症的趋势的受试者的标志包括在几个月至几年(例如，6个月至5年)HDL降低、总胆固醇增加、内体重增加、禁食葡萄糖水平增加、高血糖症增加、胰岛素抵抗增加等。给受试者提供以上阐述的多轮禁食模仿膳食(FMD)用于治疗β细胞损伤和糖尿病。在一个具体的变型中，每1至12周有4至5天给受试者提供FMD以促进并发症的减少。
在另一个实施例中，提供了一种用于实施以上阐述的禁食模仿膳食的膳食包装。一般而言，膳食包装包括用于实施以上阐述的禁食模仿膳食的配给量。这些配给量的来源也是如以上所阐述的。具体地讲，该配给量分成多份用于每轮禁食模仿膳食。可替代地，该配给量分成多份用于每天的禁食模仿膳食。在另一个变型中，该配给量分成多份用于每餐的禁食模仿膳食。例如，膳食包装包括用于为受试者施用第一时间段的禁食模仿膳食的第一组配给量，禁食模仿膳食第一天提供4.5至7千卡每磅受试者和在低蛋白质膳食的第二至第五天每天提供3至5千卡每磅受试者。所述膳食包装包括下述配剂量，其在第一天提供小于30g的糖；在第二至第五天小于20g的糖；在第一天小于28g的蛋白质；在第二至第五天小于18g的蛋白质；在第一天20至30克的单不饱和脂肪；在第二至第五天10至15克的单不饱和脂肪；在第一天6至10克的多不饱和脂肪；在第二至第五天3至5克的多不饱和脂肪；在第一天小于12g的饱和脂肪；在第二至第五天小于6克的饱和脂肪；和在第二至第五天12至25克的丙三醇。在一个改良中，膳食包装进一步包括足够的配剂量，以提供上面阐释的微量营养素。在进一步改良中，膳食包装提供了指导，其提供上面阐释的方法的细节。
在以下阐述的实验中按比例为小鼠配制替代膳食以获得IGF-I(减少超过30％)、IGFBP1(增加超过5倍)、酮体类(检测高水平的B羟基丁酸)、葡萄糖(减少至少20％)和胰岛素(减少至少20％)的等效变化。在正常膳食后每1至12周，可以作为多轮预防或治疗膳食给予FMD(见上文)。后续轮数必须延迟直到受试者返回到至少18的BMI或者医生认为健康体重的BMI。
下述实施例阐释本发明的各种实施方式。本领域技术人员认识到在本发明的精神和权利要求范围内的许多变型。
小鼠FMD实验
图4A至图4E提供了以上阐述的FMD1和FMD2中描述的I型糖尿病小鼠的禁食模仿膳食(FMD)的结果。图4A提供了患有STZ诱导高血糖症的小鼠的血糖水平。垂直虚线表示FMD的轮数，而水平虚线表示健康对照中血糖的水平。图4B提供了使用或不使用FMD的STZ治疗的小鼠的血浆胰岛素水平。图4C提供了葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性测试结果。给小鼠注射葡萄糖或胰岛素，并且在60分钟时间段内测量血糖水平。图4D提供了胰岛素的胰岛的免疫染色(亮区域)。在FMD组中，与AL组相比，存活和未存活的小鼠包含更多的胰岛素分泌β细胞。最后，图4E提供了STZ治疗小鼠的存活曲线。
图5A至图5B提供了II型糖尿病小鼠的禁食模仿膳食的结果(leprdb/db)(如以上FMD1和FMD2小节所述)。图5A提供了体重，而图5B提供了db/db小鼠的血糖水平。在这些实验中，8周大的db/db小鼠自由进食或用FMD进食。垂直虚线表示FMD的轮数，而水平虚线表示非糖尿病对照中血糖的水平。
图6提供了前期糖尿病人受试者中禁食和禁食模仿膳食(如FMD1和FMD2小节中所述)的效果。相对于经历多轮FMD的前期糖尿病受试者的空腹血糖(FPG)水平，在非禁食阶段和禁食/膳食阶段两者中，在多轮禁食/膳食循环之后发现血糖减少。水平线表示用于鉴别前期糖尿病的水平(FPG110-125mg/dl)。
人FMD试验
图7图示了禁食模仿膳食(FMD)的人适应版本的实验方案。每个月一次，将FMD提供给参与者，连续3轮。每轮包括5天FMD和25再进食。在以下时间执行以下呈现的生物医学测量：基线(E)，在膳食的起始点之前(A)，紧接第一轮FMD之后(B)，在第一轮之后的再进食时间段(C)，以及在3轮FMD+再进食之后(D)。
图8提供了人受试者的空腹血糖的分布。FMD降低了最初具有高基础血糖(基线＞90mg/dl)的人受试者的血糖水平。在指定的时间点测量空腹血糖：A，在接收FMD之前；C，在第一次FMD之后再进食的7天。还可参见图7的实验方案。N＝16。
表5提供了在接受FMD之前和之后的人受试者的空腹血糖的水平。FMD降低了具有高基础血糖(＞90mg/dl)的人受试者的血糖水平(p＜0.05，t测试)。在指定的时间点测量空腹血糖：FMD前，时间点A，在接受FMD之前；FMD后，时间点C，在第一次FMD之后再进食的7天。还可参见图7的实验方案。
表5.在接受FMD之前和之后的人受试者的空腹血糖的水平
| FMD前(n＝8) | FMD后(n＝8) | |
| 最小值 | 93.00 | 87.00 |
| 25％百分率 | 94.63 | 93.00 |
| 中等 | 98.25 | 95.00 |
| 75％百分率 | 102.5 | 97.50 |
| 最大值 | 109.5 | 101.0 |
表6A和表6B给出了胰岛素抵抗(HOMA-IR)和人受试者的β细胞功能(％B)对FMD的稳态模式评估。在指定时间点的HOMA-IR和％B在这里用于评估胰岛素敏感度或β细胞功能对FMD作用于稳态葡萄糖动态平衡的效果的贡献。使用指定时间点的空腹血糖和血浆胰岛素水平来计算指数：E，基线；A，在FMD之前；B，在第一次FMD结束时；C，在第一次FMD之后的再进食时间段；D，在3轮FMD之后的再进食时间段。箭头表示诱导或减少的趋势。还可参见图7的实验方案。
表6A.胰岛素抵抗的稳态模式评估(HOMA-IR)
| HOMA-IR | E | A | B | C | D |
| (n＝3) | (n＝11) | (n＝10) | (n＝6) | (n＝2) | |
| 最小值 | 0.38 | 0.4363 | 0.3472 | 0.4363 | 0.6741 |
| 25％百分率 | 0.38 | 0.5254 | 0.4223 | 0.6702 | 0.6741 |
| 中等 | 0.9086 | 0.958 | 0.5215↓↓ | 1.472 | 0.8926↓ |
| 75％百分率 | 1.59 | 2.346 | 0.8414 | 2.054 | 1.111 |
| 最大值 | 1.59 | 3.111 | 2.336 | 2.77 | 1.111 |
| 平均值±SEM | 0.96±0.35 | 1.35±0.30 | 0.73±0.19 | 1.45±0.34 | 0.89±0.22 |
表6B.β细胞功能的稳态模式评估(HOMA％B)
| HOMA％B | E | A | B | C | D |
| (n＝3) | (n＝11) | (n＝10) | (n＝6) | (n＝2) | |
| 最小值 | 38 | 13.96 | 20.73 | 22.8 | 38.57 |
| 25％百分率 | 38 | 19.54 | 26.47 | 27.02 | 38.57 |
| 中等 | 49.66 | 42.35 | 56.81↑↑ | 57.27↑↑ | 52.62↑ |
| 75％百分率 | 86.9 | 90 | 94.47 | 103.8 | 66.67 |
| 最大值 | 86.9 | 112.5 | 225 | 110.8 | 66.67 |
| 平均值±SEM | 58.18±14.75 | 50.97±10.84 | 76.34±21.44 | 63.01±14.9 | 52.62±14.05 |
图9提供了人受试者的循环β调理素水平的曲线图。样品大小显示在括号中。观察到与基线和施用FMD之前相比，β调理素水平在FMD后再进食时增加。
表7示出了在基线和在3轮FMD之后测量施用FMD的人受试者的血清中的脂联素水平，表明在3轮膳食之后(在第3轮之后再进食7天)循环的脂联素增加40％。较高的脂联素水平与胰岛素敏化和低风险2型糖尿病相关联。
表7.人受试者在接受3轮FMD之前和之后的脂联素水平。
| FMD前 | FMD后 | |
| N | 7 | 7 |
| 平均值 | 100 | 140.1±29.04 |
图10提供了示出与小鼠中自体免疫1型糖尿病相关联的细胞因子降低的FMD循环的图表。已知MCP-1、TNFa、RANTES和IL-12与1型糖尿病的自体免疫发病相关联。在链脲佐菌素(STZ)诱导的TID小鼠模型中，血清中指出的炎性细胞因子的水平在8轮FMD治疗之后降低。
表8提供了FMD对小鼠中的免疫细胞的影响。细胞毒素CD8+T细胞对1型糖尿病的发病有主要影响。在指出的时间段的第8轮测量STZ诱导的TID模型的周边血液中的细胞数量(106/ml)，表明小鼠中循环的T细胞群随着FMD轮数增加而减少。AL，自由进食的小鼠；FMD，在FMD结束时；FMD后，FMD再进食后7天。
表8：FMD对小鼠中的免疫细胞的影响。
| AL | FMD | FMD后 | |
| 白细胞 | 10.39±1.1 | 6.81±1.6↓ | 9.23±1.3 |
| 总T细胞 | 2.62±0.34 | 1.34±0.17↓↓ | 2.18±0.30↓ |
| CD+T细胞 | 1.03±0.2 | 0.58±0.1↓ | 0.34±0.14↓↓ |
虽然以上描述了示例性实施方式，但是这并不旨在这些实施方式描述了本发明的所有可能的形式。相反地，说明书中所使用的词是描述性词而不是限制性词，并且应当理解的是：可做出各种改变，而不背离本发明的精神和范围。另外，各种实施实施方式的特征可被结合以形成本发明的进一步实施方式。
Claims (33)
1.一种鉴别糖尿病症状的方法，所述方法包括：
鉴别表现出由胰腺β细胞破坏引起的症状的受试者，所述受试者具有正常热量摄取；以及
给所述受试者施用多轮膳食方案，其中，在第一时间段提供禁食模仿膳食，并且在第二时间段提供再进食膳食，根据减少额外体重的需要，所述禁食模仿膳食提供小于受试者的正常热量摄取的约50％，所述禁食模仿膳食具有蛋白质限制和糖限制，并且所述再进食提供所述受试者正常热量摄取的60％至100％。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一时间段为2天至6天，并且所述第二时间段为7天至85天。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述多轮膳食方案每月施用一次，至少施用3个月。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括：
监测所述受试者对所述膳食方案的反应；以及
如果确定所述受试者的反应不足，则通过增加所述第一时间段和/或者减少所述第一时间段期间的热量摄取来调节所述膳食方案。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者被诊断有1型糖尿病。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括小于由所述禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％的量的蛋白质。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括小于由所述禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％的量的糖。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食在第一天给所述受试者提供4.5至7千卡/磅体重/天，随后在2至5天给所述受试者提供3至5千卡/磅体重/天。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食在第一天给所述受试者提供7千卡/磅体重/天，随后在2至5天给所述受试者提供4千卡/磅体重/天。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食在第一天给所述受试者提供3至6千卡/磅体重/天，随后在2至4天给所述受试者提供2至4千卡/磅体重/天。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括2％至5％的来自丙三醇的卡路里。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括至少60％的来自脂肪酸的卡路里、2-5％的来自丙三醇的卡路里和至多5％的来自植物基蛋白的卡路里、以及最大量35％的来自碳水化合物的卡路里。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括来自植物来源的复合碳水化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述植物来源包括大豆、大米或其他谷物。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，来自脂肪酸的卡路里的至少50％来自椰子油和树坚果。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述树坚果包括澳洲坚果、胡桃或杏仁。
17.一种鉴别糖尿病症状的方法，所述方法包括：
鉴别表现出由胰腺β细胞破损引起的症状的受试者，所述受试者具有正常热量摄取；以及
给所述受试者施用多轮膳食方案，其中，在2至6天的第一时间段提供禁食模仿膳食，并且在7至45天的第二时间段提供再进食膳食，所述禁食模仿膳食提供小于受试者的正常热量摄取的约50％，所述禁食模仿膳食具有蛋白质限制和糖限制，并且所述再进食提供所述受试者正常热量摄取的至少60％。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述多轮膳食方案施用至少60天。
19.根据权利要求17所述的方法，还包括：
监测所述受试者对所述膳食方案的反应；以及
如果确定所述受试者的反应不足，则通过增加所述第一时间段和/或者减少所述第一时间段期间的热量摄取来调节所述膳食方案。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述受试者被诊断有1型糖尿病、2型糖尿病或前期糖尿病。
21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括小于由所述禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％的量的蛋白质。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括小于由所述禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％的量的糖。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食在第一天给所述受试者提供4.5至7千卡/磅体重/天，随后在2至5天给所述受试者提供3至5千卡/磅体重/天。
24.根据权利要求17所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食在第一天给所述受试者提供3至6千卡/磅体重/天，随后在2至4天给所述受试者提供2至4千卡/磅体重/天。
25.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括2％至5％的来自丙三醇的卡路里。
26.一种减缓或预防胰岛素抵抗和/或高血糖症的方法，所述方法包括：
鉴别具有或易于患胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症糖尿病的受试者；以及
给所述受试者施用多轮膳食方案，其中，在第一时间段提供禁食模仿膳食，并且在第二时间段提供再进食膳食，根据减少额外体重的需要，所述禁食模仿膳食提供小于受试者的正常热量摄取的约50％，所述禁食模仿膳食具有蛋白质限制和糖限制，并且所述再进食提供所述受试者正常热量摄取的60％至100％。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，每4至12周有4至5天为所述受试者提供所述禁食模仿膳食以促进症状的减少。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述受试者具有胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症糖尿病的家族史。
29.根据权利要求26所述的方法，其中，所述受试者表现出向胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症糖尿病发展的趋势。
30.一种减缓或预防代谢综合症的方法，所述方法包括：
鉴别具有或易于患代谢综合症的受试者；以及
给所述受试者施用多轮膳食方案，其中，在第一时间段提供禁食模仿膳食，并且在第二时间段提供再进食膳食，根据减少额外体重的需要，所述禁食模仿膳食提供小于受试者的正常热量摄取的约50％，所述禁食模仿膳食具有蛋白质限制和糖限制，并且所述再进食提供所述受试者正常热量摄取的60％至100％。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，每4至12周有4至5天为所述受试者提供所述禁食模仿膳食以促进症状的减少。
32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述受试者具有胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症糖尿病的家族史。
33.根据权利要求26所述的方法，其中，所述受试者表现出向胰岛素抵抗和/或禁食高血糖症糖尿病发展的趋势。
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