BR122021002040B1

BR122021002040B1 - Composição de dieta

Info

Publication number: BR122021002040B1
Application number: BR122021002040-0A
Authority: BR
Inventors: Valter D. Longo; Chia-Wei Cheng
Original assignee: University Of Southern California
Priority date: 2013-07-01
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2021-06-15
Also published as: US20240298689A1; AU2018200207A1; KR20160030211A; JP2021165272A; EP3915399A1; US20170000183A1; MX2016000102A; BR112015032889B1; CN114052245A; NZ715431A; RU2018139711A3; JP2016525091A; CA2916459A1; EP3016528A1; RU2018139711A; AU2014284399B2; DE202014011516U1; US20210145038A1; CN105431055A; CA2916459C

Abstract

a presente invenção se refere a composições dietéticas para regenerar células pancreáticas, tratar diabetes tipo i, tratar diabetes tipo ii, tratar a síndrome metabólica, prevenir diabetes tipo ii e outros distúrbios associados com síndrome metabólica. em particular, a composição dietética da presente invenção promove regeneração pancreática e alivia sinais comuns múltiplos, sintomas e fatores de risco de ambos os tipos de diabetes. em adição à promoção de regeneração pancreática residencial, a composição dietética da presente invenção também pode ser usada para acentuar e melhorar as funções regenerativas de células-tronco transplantadas quando for incorporada com a terapia de célula-tronco convencional. a composição dietética compreende (i) uma dieta que imita jejum para ser administrada por um primeiro período de tempo, a dieta que imita jejum fornecendo menos que cerca de 50% da ingestão calórica normal do indivíduo tanto com restrição de proteína quanto restrição de açúcar incluindo pelo menos 60% de calorias de ácidos graxos, 2 a 5% de calorias de glicerol e até 5% de calorias da partir de proteínas à base vegetal, e um máximo de 35% de calorias de um complexo de carboidratos de fontes vegetais tais como soja, arroz ou outros grãos; e (ii) uma dieta de realimentação a ser administrada por um segundo período de tempo, a dieta de realimentação fornecendo 60 a 100 por cento da ingestão calórica normal do indivíduo, dependendo da necessidade de perder peso.

Description

[001] “Dividido do BR112015032889-0, depositado em 01/07/2014”.

Campo da Invenção

[002] A presente invenção se refere a composições dietéticas para regenerar células pancreáticas, tratar diabetes Tipo I, tratar diabetes Tipo II, tratar a síndrome metabólica, prevenir diabetes Tipo II e outros distúrbios associados com síndrome metabólica. Em particular, a composição dietética da presente invenção promove regeneração pancreática e alivia sinais comuns múltiplos, sintomas e fatores de risco de ambos os tipos de diabetes. Em adição à promoção de regeneração pancreática residencial, a composição dietética da presente invenção também pode ser usada para acentuar e melhorar as funções regenerativas de células-tronco transplantadas quando for incorporada com a terapia de célula-tronco convencional.

Antecedentes da Invenção

[003] Distúrbios metabólicos humanos, como diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, síndrome metabólica e resistência à insulina, são condições de saúde sérias que afetam mais de um terço da população adulta nos Estados Unidos. Embora eficaz em retardar morbidez, os tratamentos padrão não puderam reverter, de modo geral, a lesão associada a esses distúrbios.

[004] Produtos químicos, citocinas/hormônios e célula-tronco ou transplante de ilhota que reforçam ou auxiliam a regeneração pancreática foram usados como terapia de diabetes a fim de aumentar ou substituir injeções de insulina aumentando-se o número de, ou acentuando-se a função de, células β que produzem insulina endógena.

[005] Diabetes mellitus Tipo 1 e diabetes Tipo 2 são distinguidas por falha de célula beta progressiva. De longe, transplante de célula progenitora/célula- tronco é a única terapia disponível para estágios avançados de diabetes em uma tentativa de restaurar a produção de insulina e substituir a injeção de insulina. Entretanto, além de problemas éticos, desafios à técnica e de segurança em isolamento de célula-tronco, manutenção, expansão, correspondência doador-destinatário e transplante limitam a eficácia dessas estratégias.

[006] Consequentemente, há uma necessidade de protocolos de tratamento eficazes e seguros para distúrbios metabólicos, como diabetes, que possam inverter lesão pancreática e inibir o desenvolvimento desses distúrbios.

Descrição Resumida da Invenção

[007] A presente invenção fornece uma composição dietética carreadora do alívio de sintomas ou tratamento lesão de célula beta pancreática em um indivíduo. A composição dietética objeto da presente invenção imita jejum e deve ser administrada de acordo com protocolos específicos por um primeiro período de tempo e em regime de realimentação é administrada por um segundo período de tempo.

[008] A composição de dieta que imita jejum segundo a presente invenção fornece menos que cerca de 50 % da ingestão calórica normal do indivíduo tanto com restrição de proteína e quanto com restrição de açúcar, e a realimentação fornece 60 a 100 por cento da ingestão calórica normal do indivíduo, dependendo da necessidade de perder peso adicional.

[009] Em uma modalidade, a composição dietética segundo a presente invenção é empregada para aliviar um sintoma de diabetes (Tipo I ou II). Nesse caso, proporciona-se ao indivíduo múltiplos ciclos de uma Dieta que Imita Jejum (FMD) de 4 a 5 dias a cada 1 a 12 semanas para promover uma redução e reversão em sintomas.

[0010] Em outra modalidade, a composição dietética segundo a presente invenção é empregada para aliviar resistência à insulina, deficiência de insulina e/ou hiperglicemia. Nessa modalidade, ao indivíduo são proporcionados múltiplos ciclos de uma Dieta que Imita Jejum (FMD), por exemplo, 4 a 5 dias a cada 4 a 12 semanas, para promover uma redução em sintomas.

[0011] Ainda em outra modalidade, a composição dietética segundo a presente invenção é empregada para aliviar um sintoma de síndrome metabólica/fatores de risco (por exemplo, pressão sanguínea alta, hiperglicemia, gordura corporal excessiva em torno da cintura, colesterol alto). Ao indivíduo são proporcionados múltiplos ciclos de uma Dieta que Imita Jejum (FMD), 4 a 5 dias a cada 1 a 12 semanas, para promover uma redução em sintomas.

Breve Descrição das Figuras

[0012] A Figura 1 - Tabela 1 mostrando a visão geral de calorias da dieta que imita jejum ajustada a indivíduos humanos. A dieta que imita jejum (FMD), Prolon, induz uma resposta similar a jejum enquanto se maximiza a nutrição. As calorias consumidas para cada um dos 5 dias da dieta são mostradas, assim como as kcal/libra e kcal/quilogramas ajustadas de peso corporal. A redução em calorias consumidas durante o regime dietário de 5 dias (D5-dia) é mostrada como: 1) com base em uma dieta de 2.000 calorias por dia; ou 2) com base em dietas de 2.800, 2.400 e 2.000 calorias para o peso da pessoa 90,7 kg (200 lbs), 68 a 90,7 kg (150 a 200 lbs) e £ 68 kg (150 lbs), respectivamente.

[0013] A Figura 2 - Tabela 2 mostrando o teor de macronutriente definido para cada dia de dieta ajustado a um indivíduo humano de 81,6 a 90,7 kg (180 a 200 lbs). O teor de macronutriente para cada dia do regime de FMD de 5 dias tendo como base em uma pessoa normal de 81,6 a 90,7 kg (180 a 200 lbs). A ingestão calórica no dia 1 da dieta é menos reduzida, em comparação aos dias seguintes (2 a 5), para permitir que o corpo se ajuste ao consumo de calorias baixo. % de calorias contribuídas por gordura, carboidrato (por açúcar em detalhes) e proteína para cada dia do regime Prolon é apresentada.

[0014] A Figura 3 - Tabela 3 mostrando o teor de micronutriente definido para cada dia de dieta ajustado a um indivíduo humano de 81,6 a 90,7 kg (180 a 200 lbs) em uma variação da aplicação da composição dietética segundo a presente invenção. O teor de micronutriente para cada dia do regime de FMD de 5 dias tem base em uma pessoa normal de 81,6 a 90,7 kg (180 a 200 lbs). A porcentagem do valor diário (% DV) é calculada com base em uma dieta de 2.000 calorias. Para alguns dos micronutrientes, DV não é definido; valores mostrados tem base na ingestão diária de referência (RDI).

[0015] A Figura 4 - A dieta que imita jejum (FMD, conforme descrito nas seções FMD1 e FMD2) em camundongos de diabetes Tipo I. (A) Níveis de glicose sanguínea de camundongos com hiperglicemia induzida por STZ. As linhas tracejadas verticais indicam os ciclos de FMD. A linha tracejada horizontal indica o nível de glicose sanguínea em controles saudáveis. (B) Níveis de insulina de plasma de camundongos tratados por STZ com ou sem FMD. A linha tracejada horizontal indica o nível de insulina de plasma em controles saudáveis (1,81 ± 0,25 ug/L). (C) Teste de tolerância à glicose e tolerância à insulina. Camundongos foram injetados com glicose ou insulina, e os níveis de glicose sanguínea foram medidos ao longo de um período de 60 min. (D) Coloração por imunofluorescência de ilhotas pancreáticas para insulina (área brilhante). No grupo de FMD, ambos os camundongos resgatados (euglicêmicos) e não resgatados (pré-hiperglicêmicos) continham mais células beta que secretam insulina, em comparação ao grupo AL. (E) Curva de sobrevivência de camundongos tratados por STZ.

[0016] A Figura 5 - A dieta que imita jejum (FMD, conforme descrito nas seções FMD1 e FMD2) em camundongos de diabetes Tipo II (leprdb/db). (A) Peso corporal e (B) Nível de glicose sanguínea de camundongos db/db. Camundongos db/db de 8 semanas de idade foram alimentados ad libitum ou por FMD. As linhas tracejadas verticais indicam os ciclos de FMD.

[0017] A Figura 6 - Efeito de jejum e uma Dieta que Imita Jejum (conforme descrito nas seções FMD1 e FMD2) em um indivíduo humano pré-diabético. Níveis de glicose de plasma de jejum (FPG) em um indivíduo pré-diabético que foi submetido a múltiplos ciclos de uma FMD. Uma redução na glicose sanguínea foi constatada após ciclos de jejum/dieta, tanto na fase de não jejum e quanto na fase de jejum/dieta. A linha horizontal indica o nível para identificar pré-diabetes (FPG 110 a 125mg/dl).

[0018] A Figura 7 - Esquema experimental de uma versão adaptada humana da Dieta que Imita Jejum (FMD).

[0019] A Figura 8 - Ilustra a distribuição de glicose sanguínea de jejum de indivíduos humanos antes de (A) e após (C) receber FMD.

[0020] A Figura 9 - Ilustra os níveis de circulação de betatrofina, mostrando como causando regeneração de célula beta pancreática, aumentados em realimentação pós-FMD.

[0021] A Figura 10 - Ilustra ciclos de FMD que mostram uma redução em citocinas associada com diabetes tipo 1 autoimune em camundongos.

Descrição Detalhada da Invenção

[0022] Conforme exigido, certas modalidades detalhadas da presente invenção são aqui relevadas. No entanto, deve ser entendido que as modalidades reveladas são meramente exemplificativas da invenção, que podem ser incorporadas e reproduzidas em várias formas e formas alternativas. As Figuras não estão necessariamente em escala e alguns recursos podem ter sido exagerados ou minimizados para mostrar detalhes de componentes particulares. Portanto, detalhes estruturais e funcionais específicos revelados a seguir não devem ser interpretados como limitantes, mas meramente como uma base representativa para ensinar uma pessoa versada na técnica a empregar de modo variado a presente invenção.

[0023] Os termos “quilocalorias” (kcal) e “calorias” se referem às calorias de alimentos. O termo “calorias” se refere à chamada caloria pequena. O termo “indivíduo” se refere a um humano ou animal, o que inclui todos os mamíferos, como primatas (particularmente, primatas superiores), carneiro, cachorro, roedores (por exemplo, camundongo ou rato), porquinho da índia, cabra, porco, gato, coelho e vaca. O termo “síndrome metabólica”, conforme aqui usado, significa um distúrbio que aumenta um risco de um indivíduo desenvolver distúrbio cardiovascular, derrame e diabetes Tipo II. A síndrome inclui os seguintes fatores de riscos metabólicos: uma cintura grande, pressão sanguínea alta, níveis baixos de lipoproteína de densidade alta (HDL) (< 40 mg/dL), e níveis de glicose de jejum altos (ou um indivíduo sob medicação para tratar níveis de glicose altos). Tipicamente, um indivíduo que tem três ou mais desses fatores de risco é classificado como tendo síndrome metabólica. O termo “nível de glicose de jejum” significa o nível de glicose no sangue de um indivíduo após 8 horas de jejum. Em indivíduos humanos, o nível sanguíneo de glicose de jejum normal é menor que 100 mg/dL (por exemplo, 70 a 99 mg/dL).

[0024] Abreviações: - “STZ” é Estreptozotocina. - “FMD” é dieta que imita jejum. - “AL” é ad libitum.

[0025] Em uma modalidade de emprego, a composição dietética segundo a presente invenção é utilizada para aliviar sintomas ou tratar lesão de célula beta pancreática em um indivíduo. Nesse contexto, a lesão de célula beta pancreática inclui perda de célula beta, disfunção de célula beta ou combinações dos mesmos. Em algumas variações da presente invenção, a composição dietética é usada para tratar ou aliviar um ou mais sintomas de diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, síndrome metabólica e resistência à insulina. A ingestão calórica normal do indivíduo é tipicamente determinada por interrogação ou a partir do peso do indivíduo. Múltiplos ciclos de um protocolo de dieta são administrados ao indivíduo. O protocolo de dieta inclui a administração de uma dieta que imita jejum e uma dieta de realimentação, em que a dieta que imita jejum é fornecida por um primeiro período de tempo e a dieta de realimentação é fornecida por um segundo período de tempo.

[0026] A dieta que imita jejum fornece ao indivíduo menos que cerca de 50% da ingestão calórica normal do indivíduo. Em uma variação, a dieta que imita jejum é dotada de restrição de proteína e/ou restrição de carboidrato e/ou restrição de açúcar. Em um refinamento útil, a realimentação fornece 60 a 100 por cento da ingestão calórica normal do indivíduo. Em um refinamento, a dieta que imita jejum fornece ao indivíduo, no máximo, em ordem crescente de preferência, 60%, 50%, 45%, 40%, ou 35% da ingestão calórica normal do indivíduo, tanto com restrição de proteína quanto restrição de carboidrato/açúcar, e, pelo menos, em ordem crescente de preferência, 0%, 5%, 10% ou 15% da ingestão calórica normal do indivíduo, tanto com restrição de proteína quanto restrição de açúcar. A realimentação fornece ao indivíduo pelo menos 60 por cento da ingestão calórica normal do indivíduo. Em um refinamento, a dieta de realimentação fornece ao indivíduo pelo menos, em ordem de preferência, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% da ingestão calórica normal do indivíduo, e, no máximo, em ordem de preferência, 130%, 120%, 110% ou 105% da ingestão calórica normal do indivíduo. Em uma variação, a dieta de realimentação fornece uma quantidade de calorias que depende da necessidade do indivíduo de perder peso. Por exemplo, a um indivíduo que precisa de redução de peso pode ser fornecida uma dieta de realimentação que forneça de 60 a 90 por cento de sua ingestão calórica normal. Em um refinamento, a um indivíduo que precisa de redução de peso pode-se fornecer uma dieta de realimentação que fornece de 60 a 80 por cento de sua ingestão calórica normal. Em outro refinamento, a um indivíduo que precisa de redução de peso pode-se fornecer uma dieta de realimentação que forneça de 60 a 70 por cento de sua ingestão calórica normal. O indivíduo que não exige perda de peso pode ser dotado de 90 a 130 por cento de sua ingestão calórica normal durante a fase de dieta de realimentação.

[0027] Em uma variação, a dieta que imita jejum fornece ao indivíduo 9,9 a 15,4 kcal/kg (4,5 a 7 kcal/libra) de peso corporal/dia no dia 1 seguido por 6,6 a 11 kcal/kg (3 a 5 kcal/libra) de peso corporal/dia para os dias 2 a 5. Em um refinamento, a dieta que imita jejum fornece ao indivíduo 15,4 kcal/kg (7 kcal/libra) de peso corporal/dia no dia 1, seguido por 8,8 kcal/kg (4 kcal/libra) de peso corporal/dia para os dias 2 a 5. Em outra variação, a dieta que imita jejum fornece ao indivíduo 6,6 a 13,2 kcal/kg (3 a 6 kcal/libra) de peso corporal/dia no dia 1, seguido por 4,4 a 8,8 kcal/kg (2 a 4 kcal/libra) de peso corporal/dia para os dias 2 a 4. Em algumas variações, a dieta que imita jejum inclui 2 a 5% de calorias de glicerol. Por exemplo, a dieta que imita jejum pode incluir pelo menos 60% de calorias de ácidos graxos, 2 a 5% de calorias de glicerol, e até 5% de calorias de proteínas à base de planta, e um máximo de 35% de calorias de carboidratos. De modo vantajoso, os carboidratos são carboidratos complexos de fontes vegetais, como soja, arroz ou outros grãos, e pelo menos 50% das calorias de ácidos graxos são de óleo de coco e frutos secos (por exemplo, nozes de macadâmia, nozes ou amêndoas).

[0028] Fontes de gordura típicas incluem óleo vegetal, como óleo de soja. Em um refinamento adicional, a dieta de proteína baixa inclui fontes de gordura, de modo que pelo menos 25 por cento de calorias de gordura seja ácidos graxos de cadeia curta que têm de 2 a 7 átomos de carbono e/ou de ácidos graxos saturados de cadeia média que têm de 8 a 12 átomos de carbono. Exemplos específicos de ácidos graxos incluem ácido láurico e/ou mirístico, e fontes de gordura incluem óleo de oliva, óleo de caroço e/ou óleo de coco. Em outro refinamento, a dieta que imita jejum inclui calorias de gordura em uma quantidade de cerca de 0 a 22 por cento de calorias totais contidas na dieta.

[0029] Nesse sentido, as Figuras 1 a 3 fornecem listagens dos nutrientes do dia um até o dia cinco. Em adição aos macronutrientes, a dieta deve conter menos que 30 g de açúcar no dia 1 e menos que 20 g de açúcar nos dias 2 a 5. A dieta deve conter menos que 28 g de proteínas no dia 1 e menos que 18 g de proteínas nos dias 2 a 5, em grande parte, ou completamente, de fontes à base de plantas. A dieta deve conter entre 20 e 30 gramas de gorduras monoinsaturadas no dia 1 e 10 a 15 gramas de gorduras monoinsaturadas nos dias 2 a 5. A dieta deve conter entre 6 e 10 gramas de gorduras poli- insaturadas no dia 1 e 3 a 5 gramas de gorduras poli-insaturadas nos dias 2 a 5. A dieta deve conter menos que 12 g de gorduras saturadas no dia 1 e menos que 6 gramas de gorduras saturadas nos dias 2 a 5. Tipicamente, as gorduras em todos os dias são derivadas de uma combinação do seguinte: Amêndoas, Nozes de Macadâmia, Pecã, Coco, Óleo de Coco, Óleo de Oliva e Linhaça. Em um refinamento, a dieta FMD inclui mais de 50% do valor diário recomendado de fibra dietária em todos os dias. No refinamento adicional, a quantidade de fibra dietária é superior a 15 gramas por dia em todos os cinco dias. A dieta deveria conter 12 a 25 gramas de glicerol por dia nos dias 2 a 5. Em um refinamento, glicerol é fornecido a 0,1 gramas por peso corporal em libras/dia. Em uma variação, a FMD inclui os seguintes micronutrientes (pelo menos 95% à base de não animal): mais de 5.000 IU de vitamina A por dia (dias 1 a 5); 60 a 240 mg de vitamina C por dia (dias 1 a 5); 400 a 800 mg de Cálcio por dia (dias 1 a 5); 7,2 a 14,4 mg de Ferro por dia (dias 1 a 5); 200 a 400 mg de Magnésio por dia (dias 1 a 5); 1 a 2 mg de Cobre por dia (dias 1 a 5); 1 a 2 mg de Manganês por dia (dias 1 a 5); 3,5 a 7 mcg de Selênio por dia (dias 1 a 5); 2 a 4 mg de vitamina B1 por dia (dias 1 a 5); 2 a 4 mg de vitamina B2 por dia (dias 1 a 5); 20 a 30 mg de vitamina B3 por dia (dias 1 a 5); 1 a 1,5 mg de vitamina B5 por dia (dias 1 a 5); 2 a 4 mg de vitamina B6 por dia (dias 1 a 5); 240 a 480 mcg de vitamina B9 por dia (dias 1 a 5); 600 a 1000 IU de vitamina D por dia (dias 1 a 5); 14 a 30 mg de vitamina E por dia (dias 1 a 5); mais de 80 mcg de vitamina K por dia (dias 1 a 5); 16 a 25 mcg vitamina B12 são fornecidos durante todo o período de 5 dias; 600 mg de ácido docosaexaenoicos (DHA, derivado de algas) são fornecidos durante todo o período de 5 dias. A dieta FMD fornece teor de micronutriente alto em grande parte (isto é, superior a 50 por cento em peso) a partir de fontes naturais que incluem: couve, caju, pimentão amarelo, cebola, suco de limão, levedura, turmérico, cogumelo, cenoura, óleo de oliva, suco de beterraba, espinafre, tomate, couve-galega, urtiga, timo, sal, pimenta, vitamina B12 (cianocobalamina), beterraba, abóbora, orégano, suco de tomate, suco de laranja, aipo, alface árabe, cominho, casca de laranja, ácido cítrico, noz moscada, cravo-da-índia e combinações dos mesmos. A Tabela 4 a seguir fornece um exemplo de suplementação de micronutriente adicional que pode ser fornecida na dieta FMD. TABELA 4. SUPLEMENTAÇÃO DE MICRONUTRIENTE

[0030] Em uma variação, conforme estabelecido acima, a dieta que imita jejum também inclui restrição calórica em relação a proteínas e açúcares (por exemplo, glicose). Em um refinamento, a dieta que imita jejum inclui proteína em uma quantidade que é inferior a 15 por cento de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum. Em um refinamento adicional, a dieta que imita jejum inclui proteínas em uma quantidade que é, no máximo, em ordem crescente de preferência, 15%, 12%, 10%, 8% ou 5% de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum e em uma quantidade que é pelo menos 0%, 2%, 3%, 5% ou 6% de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum. Em outro refinamento, a dieta que imita jejum inclui açúcares em uma quantidade que é inferior a 15 por cento de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum. Em um refinamento adicional, a dieta que imita jejum inclui açúcares (por exemplo, glicose) em uma quantidade que é, no máximo, em ordem crescente de preferência, 15%, 12%, 10%, 8% ou 5% de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum e em uma quantidade que é pelo menos, na ordem de preferência, 0%, 2%, 3%, 5% ou 6% de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum.

[0031] O primeiro período de tempo durante o qual a dieta que imita jejum segundo a presente invenção é fornecida é tipicamente de 2 a 6 dias, e o segundo período de tempo durante o qual a dieta de realimentação é fornecida é tipicamente 7 a 85 dias. Em uma variação, múltiplos ciclos são administrados uma vez por mês durante pelo menos 3 meses. Em um refinamento, o primeiro período de tempo durante o qual a dieta que imita jejum é fornecida é, em ordem crescente de preferência, 2, 7, 3, 6, 4 ou 5 dias. Em outro refinamento, o segundo período de tempo durante o qual a dieta de realimentação é fornecida é de, em ordem crescente de preferência, 1 a 6 semanas, 1 a 5 semanas, 1 a 4 semanas, 1 a 3 semanas ou 1 a 2 semanas. Os múltiplos ciclos do protocolo de dieta utilizando a composição dietética de acordo com a presente invenção podem continuar indefinidamente. De modo vantajoso, os múltiplos ciclos do protocolo de dieta duram pelo menos 60 dias. Em um refinamento, os múltiplos ciclos do protocolo de dieta duram pelo menos, em ordem de preferência, 30 dias, 60 dias, 90 dias, 120 dias, 180 dias, 270 dias, 1 ano, 2 anos, 5 anos ou durante o tempo de vida do indivíduo.

[0032] De modo surpreendente, a composição dietética objeto da presente invenção foi constatada como induzindo a regeneração de pâncreas e célula beta. Esse aspecto da presente invenção é útil no tratamento de indivíduos que exibem tanto a resistência à insulina quanto a necessidade de novas células beta (por exemplo, diabetes tipo 2 em estágio avançado) e indivíduos que necessitam de regeneração de célula beta, mas não têm resistência à insulina (por exemplo, diabéticos tipo 1). Em outro aspecto, constata-se que a composição dietética segundo a presente invenção aumenta o sensibilizador de insulina adiponectina, promove a perda de gordura abdominal e causa sensibilização por insulina e uma diminuição em níveis de glicose de jejum. De modo vantajoso, a habilidade da composição dietética da presente invenção para reverter a resistência à insulina é útil na prevenção do desenvolvimento de diabetes Tipo II em indivíduos que exibem resistência à insulina e/ou hiperglicemia de jejum, mas não têm um diagnóstico de diabetes. Entretanto, a composição dietética da presente invenção também é útil para um indivíduo normal que pode ter risco de desenvolver resistência à insulina, síndrome metabólica ou diabetes por qualquer razão, que inclui adiposidade excessiva, dieta insatisfatória, fatores de risco genéticos para diabetes etc.

[0033] Ciclos da FMD a) promovem insulina que produzem regeneração de células β, b) previnem e revertem hiperglicemia severa (300mg/dl) tanto na diabetes Tipo I quanto na diabetes Tipo II em mamíferos (camundongos), e c) aliviam outras complicações de diabetes, incluindo deficiência de secreção de insulina, defeito na tolerância à glicose e insensibilidade à insulina. Também diminuem níveis de glicose sanguínea de jejum em um indivíduo humano pré- diabético, e aumentam o sensibilizador de insulina adiponectina e o fator de regeneração pancreática betatrofina em humanos, o que confirma que essa eficácia é conservada em camundongos e humanos. O protocolo de dieta de eficácia alta tem efeitos amplos em múltiplas complicações de diabetes, baixas exigências iniciais e segurança/benefícios a longo prazo que permitem que a composição dietética da presente invenção seja praticamente incorporada com vários tipos de terapia, o que inclui outras aproximações regenerativas convencionais, assim como tratamentos padrão de diabetes (sob supervisão de médico) em um modo que estimula diretamente as células-tronco residentes, e/ou podem mudar indiretamente os microambientes para promover a regeneração das células-tronco transplantadas nos recipientes. A regeneração pancreática causada pela FMD é apenas parte de seus efeitos nas diabetes tipos 1 e 2. De fato, a FMD causa uma redução em glicose, redução em IGF-I, diminuição em insulina e um aumento em sensibilidade de insulina, todos os quais são independentes ou parcialmente independentes de regeneração e contribuem aos efeitos antidiabetes. Em um refinamento, os níveis de glicose do indivíduo, IGF-I, insulina e sensibilidade de insulina são medidos para verificar as mudanças corretas.

[0034] Em outra modalidade, a composição dietética objeto da presente invenção é utilizada para aliviar um sintoma de diabetes, por meio de que o indivíduo é provido com múltiplos ciclos de uma Dieta que Imita Jejum (FMD) de 4 a 5 dias a cada 1 a 12 semanas, dependendo da severidade dos sintomas e níveis de fatores de riscos, para promover uma redução em sintomas. Ciclos da FMD a) promovem insulina que produzem regeneração de células β; b) previnem e revertem hiperglicemia severa (300mg/dl) tanto na diabetes Tipo I quanto na diabetes Tipo II em mamíferos (camundongos); e c) aliviam outras complicações de diabetes, incluindo deficiência de secreção de insulina, defeito na tolerância à glicose e insensibilidade à insulina. Também diminuem níveis de glicose sanguínea de jejum em um indivíduo humano prédiabético, o que confirma que essa eficácia é conservada em camundongos e humanos. Também diminuem gordura abdominal e aumentam os níveis do sensibilizador de insulina adiponectina. Esse protocolo de dieta de eficácia alta com a composição de presente invenção tem efeitos amplos em múltiplas complicações de diabetes, baixas exigências iniciais e segurança/benefícios a longo prazo que permitem que a presente invenção seja praticamente incorporada com vários tipos de terapia, o que inclui outras aproximações regenerativas convencionais, assim como tratamentos padrão de diabetes (sob supervisão de médico) em um modo que estimula diretamente as células- tronco residentes e/ou podem mudar indiretamente os microambientes para promover a regeneração das células-tronco transplantadas nos recipientes. A regeneração pancreática causada pela FMD é apenas parte de seus efeitos nas diabetes tipos 1 e 2. De fato, a FMD causa uma redução em glicose, redução em IGF-I, diminuição em insulina e um aumento em sensibilidade de insulina, todos os quais são independentes, ou parcialmente independentes, de regeneração, e contribuem aos efeitos antidiabetes. Em um refinamento, os níveis de glicose do indivíduo, IGF-I, insulina e sensibilidade de insulina são medidos para verificar as mudanças corretas.

TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DIABETES TIPO 1

[0035] Indivíduos com lesão de célula beta pancreática que leva a diabetes Tipo I parcial ou completa são submetidos a múltiplos ciclos das dietas FMD 1 ou 2 conforme aqui descrito. O número de ciclos dependerá da severidade do distúrbio e do efeito de cada ciclo da FMD em regeneração de célula beta e produção de insulina. A FMD substituirá uma dieta normal de indivíduo durante um período de 4 a 5 dias a cada 1 a 4 semanas que depende do tipo e severidade da diabetes e resistência à insulina, com a FMD mais frequentemente prescrita a indivíduos com uma forma mais severa de diabetes Tipo 1. A frequência da dieta também dependerá na habilidade de indivíduos para retornar a 5% do peso normal antes de começar o próximo ciclo da dieta e na melhora dos sintomas de diabetes, com descontinuação ou redução maior dos ciclos, uma vez que os valores de insulina e glicose retornam à faixa normal. Para indivíduos indivíduo obeso mórbido, a FMD pode ser aplicada a cada 2 semanas durante 5 dias. A dieta consiste em ingredientes que são Genericamente Considerados como Seguros (GRAS) (ver abaixo). Devido ao fato da combinação de efeitos potentes imunomodulatórios e anti-inflamatórios, o regime de FMD descrito acima também pode ser usado para prevenir a progressão de diabetes Tipo 1.

TRATAMENTO DE DIABETES TIPO 2

[0036] Indivíduos com resistência à insulina e/ou lesão de célula beta pancreática que levam à diabetes Tipo II parcial ou completa serão pedidos que se submetam a múltiplos ciclos da dieta FMD conforme aqui descrito. O número e a frequência de ciclos podem ser determinados pelo médico dependendo da severidade do distúrbio e do efeito de cada ciclo da FMD na resistência à insulina, tolerância à glicose, regeneração de célula beta e produção de insulina e da habilidade do indivíduo de manter essas melhoras. Dependendo do estágio da diabetes, a produção de insulina pode não ser afetada. A FMD substituirá uma dieta normal de indivíduo durante um período de 4 a 5 dias a cada 1 a 12 semanas que depende do tipo e severidade da diabetes e resistência à insulina, com a FMD mais frequentemente prescrita a indivíduos com uma forma mais severa de diabetes Tipo 2, resistência à insulina mais alta e índice de massa corporal. Para um indivíduo dentro de um IMC normal (<25), a frequência da dieta também dependerá da habilidade de indivíduos para retornar para dentro de 5% do peso normal antes de começar o próximo ciclo da dieta. Para indivíduos de sobrepeso e obesos, uma FMD pode ser aplicada tão frequente quanto todas as semanas, com base na avaliação do médico. A dieta consiste em ingredientes que são Genericamente Considerados como Seguros (GRAS) (ver abaixo).

[0037] FMD 1 (5 dias): uma dieta de proteína baixa e carboidrato baixo que não contém ou contém minimamente componentes derivados de animais. A dieta fornece 15,4 kcal/kg (7 kcal/libra) de peso corporal para o dia 1 seguidas por 8,8 kcal/kg (4 kcal/libra) de peso corporal/dia durante os dias 2 a 5. Pelo menos 60% de calorias são de uma composição de ácidos graxos, preferencialmente 100% de fontes vegetais (com 50% ou mais de óleo de coco e nozes incluindo macadâmia, nozes, amêndoas), glicerol (2 a 5% de kcal) e 5% de calorias de proteínas à base de planta (soja, arroz, outros grãos) + um máximo de 35% de calorias de carboidratos em grande parte complexos de fontes vegetais. A dieta também é de nutrição alta e fornece, em cada dia, 30 a 50% da ingestão diária recomendada para todas as vitaminas e minerais + ácidos graxos essenciais, com pelo menos 50% dos mesmos a partir de fontes naturais.

[0038] FMD 2 (4 dias): uma dieta de proteína baixa e carboidrato baixo que não contém, ou contém minimamente, componentes derivados de animais. A dieta fornece 15,4 kcal/kg (3-5 kcal/libra) de peso corporal para o dia 1, seguido por 8,8 kcal/kg (2-4 kcal/libra) de peso corporal/dia durante os dias 2 a 4. Pelo menos 60% de calorias são de uma composição de ácidos graxos (com 50% ou mais de óleo de coco e nozes incluindo macadâmia, nozes, amêndoas), glicerol (2 a 5% de kcal) e 5% de calorias de proteínas à base de planta (soja, arroz, outros grãos) + um máximo de 35% de calorias de carboidratos, em grande parte, complexos de fontes vegetais. A dieta também é de nutrição alta e fornece, em cada dia, 30 a 50% da ingestão diária recomendada para todas as vitaminas e minerais + ácidos graxos essenciais, com pelo menos 50% dos mesmos a partir de fontes naturais.

[0039] Em outra modalidade, a composição dietética da presente invenção é útil para aliviar ou prevenir resistência à insulina e/ou diabetes de hiperglicemia de jejum. Nesse sentido, indivíduos que têm um histórico familiar, ou mostram tendência, de resistência à insulina e/ou diabetes de hiperglicemia de jejum também podem ser tratados para inibir o desenvolvimento dessas condições. Indicações de um indivíduo que tem tendência à resistência à insulina e/ou hiperglicemia incluem peso crescente, níveis de glicose de jejum crescentes, hiperglicemia crescente, resistência à insulina crescente e similares ao longo de diversos meses a anos (por exemplo, 6 meses a 5 anos). Ao indivíduo é provido múltiplos ciclos da dieta que imita jejum, conforme acima estabelecida para tratar lesão de célula beta e diabetes. Em uma variação particular, a FMD é fornecida a tais indivíduos durante 4 a 5 dias a cada 4 a 12 semanas para promover uma redução em sintomas.

[0040] Em outra modalidade, a composição dietética segundo a presente invenção é útil para aliviar um sintoma de, ou prevenir, síndrome metabólica/fatores de risco. Exemplos de tais sintomas/fatores de risco incluem pressão sanguínea alta, hiperglicemia, gordura corporal excessiva em torno da cintura, colesterol total alto, HDL baixa e similares. Nesse sentido, indivíduos que têm um histórico familiar de ou mostram tendência à síndrome metabólica também podem ser tratados para inibir o desenvolvimento dessas condições. Indicações de um indivíduo que tem tendência à síndrome metabólica incluem HDL decrescente, colesterol total crescente, peso crescente, níveis de glicose de jejum crescentes, hiperglicemia crescente, resistência à insulina crescente e similares ao longo de diversos meses a anos (por exemplo, 6 meses a 5 anos). Ao indivíduo são providos múltiplos ciclos da Dieta que Imita Jejum (FMD), conforme acima estabelecida, para o tratamento de lesão de célula beta e diabetes. Em uma variação particular, o indivíduo é provido com a FMD 4 a 5 dias a cada 1 a 12 semanas para promover uma redução em sintomas.

[0041] Em outra modalidade, a composição dietética segundo a presente invenção é fornecida como um pacote de dietas que imitam jejum acima estabelecido. Em geral, o pacote de dieta inclui rações para implantar as dietas que imitam jejum acima estabelecidas. As fontes dessas rações também são estabelecidas acima. Em particular, as rações são divididas em porções para cada ciclo da dieta que imita jejum. Alternativamente, as rações são divididas em porções para cada dia da dieta que imita jejum. Em outra variação, as rações são divididas em porções para cada refeição da dieta que imita jejum. Por exemplo, o pacote de dieta inclui um primeiro conjunto de rações para uma dieta que imita jejum a ser administrada pelo primeiro período de tempo a um indivíduo, sendo que a dieta que imita jejum fornece de 9,9 a 15,4 quilocalorias por quilos (4,5 a 7 quilocalorias por libra) do indivíduo durante um primeiro dia e 3 a 5 quilocalorias por libra do indivíduo por dia durante um segundo ao quinto dia da dieta de proteína baixa. O pacote de dieta inclui rações que fornecem menos que 30 g de açúcar no primeiro dia; menos que 20 g de açúcar no segundo ao quinto dia; menos que 28 g de proteínas no primeiro dia; menos que 18 g de proteínas no segundo ao quinto dia; 20 a 30 gramas de gorduras monoinsaturadas no primeiro dia; 10 a 15 gramas de gorduras monoinsaturadas no segundo ao quinto dia; entre 6 e 10 gramas de gorduras poli-insaturadas no primeiro dia; 3 a 5 gramas de gorduras poli-insaturadas no segundo ao quinto dia; menos que 12 g de gorduras saturadas no primeiro dia; menos que 6 gramas de gorduras saturadas no segundo ao quinto dia; e 12 a 25 gramas de glicerol por dia no segundo ao quinto dia. Em um refinamento, o pacote de dieta inclui adicionalmente rações suficientes para fornecer os micronutrientes estabelecidos acima. Em um refinamento adicional, o pacote de dieta fornece instruções que fornecem detalhes dos métodos estabelecidos acima.

[0042] As dietas de substituição são em escala para camundongos nos experimentos estabelecidos abaixo para obter mudanças equivalentes em IGF- I (acima de 30% de redução), IGFBP1 (aumento acima de 5 vezes), corpos de cetona (detecção de níveis altos de ácido beta-hidroxibutírico), glicose (pelo menos 20% de redução) e insulina (pelo menos 20% de redução). A FMD pode ser dada como ciclos de uma dieta preventiva ou dieta terapêutica, a cada 1 a 12 semanas (ver acima) seguida por uma dieta normal. Ciclos subsequentes devem ser adiados até que o indivíduo retorne a um IMC de pelo menos 18 ou o que é considerado pelo médico como um peso saudável.

[0043] Os exemplos a seguir ilustram as várias modalidades da presente invenção. As pessoas versadas na técnica reconhecerão muitas variações que estão dentro do espírito da presente invenção e do escopo das reivindicações.

EXPERIMENTOS DE CAMUNDONGO COM FMD

[0044] As Figuras 4A-E fornecem os resultados da dieta que imita jejum (FMD) em camundongos de diabetes Tipo I conforme descrito nas seções FMD1 e FMD2 estabelecidas acima.

[0045] A Figura 4A fornece níveis de glicose sanguínea de camundongos com hiperglicemia induzida por STZ. As linhas tracejadas verticais indicam os ciclos de FMD enquanto a linha tracejada horizontal indica o nível de glicose sanguínea em controles saudáveis. A Figura 4B fornece níveis de insulina de plasma de camundongos tratados por STZ com ou sem FMD. A Figura 4C fornece resultados de teste de tolerância à glicose e tolerância à insulina. Camundongos foram injetados com glicose ou insulina e os níveis de glicose sanguínea foram medidos o longo de um período de 60 min. A Figura 4D fornece imunocoloração de ilhotas pancreáticas para insulina (área brilhante). No grupo de FMD, ambos os camundongos resgatados e não resgatados continham mais células beta que secretam insulina em comparação ao grupo AL. Finalmente, a Figura 4E fornece uma curva de sobrevivência de camundongos tratados por STZ.

[0046] As Figuras 5A a B fornecem os resultados da dieta que imita jejum em camundongos de diabetes Tipo II (leprdb/db) (conforme descrito nas seções FMD1 e FMD2). A Figura 5A fornece o peso corporal enquanto a Figura 5B fornece o nível de glicose sanguínea de camundongos db/db. Nesses experimentos, camundongos db/db de 8 semanas de idade foram alimentados ad libitum ou por FMD. Linhas tracejadas verticais indicam os ciclos de FMD enquanto a linha tracejada horizontal indica os níveis de glicose sanguínea de controles não diabéticos.

[0047] A Figura 6 fornece o efeito de jejum e uma Dieta que Imita Jejum (conforme descrito nas seções FMD1 e FMD2) em um indivíduo humano pré- diabético. Em relação a níveis de glicose de plasma de jejum (FPG) em um indivíduo pré-diabético que foi submetido a múltiplos ciclos de uma FMD, uma redução em glicose sanguínea foi constatada após ciclos de jejum/ciclos de dieta, tanto na fase de não jejum quanto na fase de jejum/dieta. A linha horizontal indica o nível para identificar pré-diabetes (FPG 110 a 125mg/dl).

TESTES DE FMD

[0048] A Figura 7 ilustra um esquema experimental de uma versão adaptada humana da Dieta que Imita Jejum (FMD). FMD foi suprida aos participantes uma vez por mês durante 3 ciclos consecutivos. Cada ciclo consistiu em 5 dias de FMD e 25 dias de realimentação. Medições biomédicas apresentadas abaixo foram realizadas em linha de base (E) e antes do começo da dieta (A), imediatamente após o primeiro ciclo de FMD (B) e durante o período de realimentação após o primeiro ciclo (C) e após os 3 ciclos de FMD+Realimentação (D).

[0049] A Figura 8 fornece a distribuição de glicose sanguínea de jejum de indivíduos humanos. FMD reduz os níveis de glicose sanguínea em indivíduos humanos originalmente com glicose sanguínea basal alta (linha de base >90 mg/dl). Glicose sanguínea de jejum foi medida em pontos de tempo indicados: A, antes de receber FMD; C, 7 dias de realimentação após primeira FMD. Ver também a Figura 7 para o esquema experimental. N=16.

[0050] A Tabela 5 fornece os níveis de glicose sanguínea de jejum de indivíduos humanos antes e após receber FMD. FMD reduz os níveis de glicose sanguínea em indivíduos humanos com glicose sanguínea basal alta (>90 mg/dl) (p<0.05, teste t). Glicose sanguínea de jejum foi medida em pontos de tempo indicados: pré-FMD, ponto de tempo A, antes de receber FMD; pós- FMD, ponto de tempo C, 7 dias de realimentação após primeira FMD. Ver também a Figura 7 para o esquema experimental.

TABELA 5. NÍVEIS DE GLICOSE SANGUÍNEA DE JEJUM DE INDIVÍDUOS HUMANOS ANTES E APÓS RECEBER FMD

[0051] As Tabelas 6A e 6B ilustram a avaliação de modelo de homeostase de resistência à insulina (HOMA-IR) e função de célula beta (%B) de indivíduos humanos em FMD. HOMA-IR e %B em pontos de tempo indicados são usados aqui para avaliar a contribuição de sensibilidade de insulina ou função de célula beta aos efeitos de FMD em homeostase de glicose em estado estacionário. Índices foram calculados com o uso de glicose sanguínea de jejum e níveis de insulina de plasma em pontos de tempo indicados: E, linha de base; A, antes de FMD; B, no fim da primeira FMD; C, período de realimentação após primeira FMD; D período de realimentação após 3 ciclos de FMD. Tendências de indução ou redução foram indicadas pelas setas. Ver também a Figura 7 para o esquema experimental. TABELA 6A. AVALIAÇÃO DE MODELO DE HOMEOSTASE DE RESISTÊNCIA À INSULINA (HOMA-IR)

TABELA 6B. AVALIAÇÃO DE MODELO DE HOMEOSTASE DE FUNÇÃO DE CÉLULA BETA (HOMA %B)

[0052] A Figura 9 fornece curvas de níveis de betatrofina circulantes para indivíduos humanos. O tamanho da amostra é indicado em parênteses. É observado que os níveis de betatrofina foram aumentados na realimentação pós-FMD, em comparação à linha de base e antes da administração da FMD.

[0053] A Tabela 7 mostra que os níveis de adiponectina no soro de indivíduos humanos em FMD foram medidos na linha de base e após 3 ciclos da FMD, indicando um aumento de 40% em adiponectina circulante após 3 ciclos da dieta (pós-FMD, realimentação de 7 dias após ciclo 3). Níveis de adiponectina mais altos são associados com sensibilização de insulina e um risco inferior menor de diabetes tipo 2. TABELA 7. NÍVEIS DE ADIPONECTINA DE INDIVÍDUOS HUMANOS ANTES E APÓS RECEBER 3 CICLOS DA FMD

[0054] A Figura 10 fornece gráficos de ciclos de FMD que mostram uma redução em citocinas associadas com diabetes tipo 1 autoimune em camundongos. MCP-1, TNFa, RANTES e IL-12 são conhecidos como associados com a patogênese autoimunológica de diabetes tipo 1. No modelo de camundongo T1D induzido por Estreptozotocina (STZ), os níveis das citocinas inflamatórias indicadas em soro foram reduzidos após 8 ciclos de tratamento de FMD.

[0055] A Tabela 8 fornece os efeitos de FMD em células imunológicas em camundongos. Células T CD8+citotóxicas têm uma função principal em patogênese de diabetes tipo 1. Os números de células (106/ml) no sangue periférico de modelo T1D induzido por STZ foram medidos no oitavo ciclo dos pontos de tempo indicados, o que indica uma redução de populações de célula T circulantes em camundongos em ciclos de FMD. AL, camundongos alimentados ad libitum; FMD, no fim de FMD; pós-FMD, 7 dias após realimentação pós-FMD. TABELA 8. EFEITOS DE FMD EM CÉLULAS IMUNOLÓGICAS EM CAMUNDONGOS

[0056] Embora modalidades exemplificativas sejam acima descritas, as modalidades não são destinadas a descrever todas as formas possíveis da presente invenção. Em vez disso, as palavras usadas no relatório descritivo são palavras de descrição em vez de limitação, e deve ser entendido que várias mudanças podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Adicionalmente, os recursos das várias modalidades de implantação podem ser combinados para formar modalidades adicionais da invenção.

Claims

1. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, caracterizada pelo fato de compreender: uma dieta que imita jejum para ser administrada por um primeiro período de tempo, a dieta que imita jejum fornecendo menos que cerca de 50% da ingestão calórica normal do indivíduo tanto com restrição de proteína quanto restrição de açúcar incluindo pelo menos 60% de calorias de ácidos graxos, 2 a 5% de calorias de glicerol e até 5% de calorias da partir de proteínas à base vegetal, e um máximo de 35% de calorias de um complexo de carboidratos de fontes vegetais tais como soja, arroz ou outros grãos; e uma dieta de realimentação a ser administrada por um segundo período de tempo, a dieta de realimentação fornecendo 60 a 100 por cento da ingestão calórica normal do indivíduo, dependendo da necessidade de perder peso.

2. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dieta que imita jejum incluir proteínas em uma quantidade que é inferior a 15 por cento de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum.

3. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dieta que imita jejum incluir açúcares em uma quantidade que é inferior a 15 por cento de calorias totais fornecidas pela dieta que imita jejum.

4. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dieta que imita jejum fornecer a um indivíduo 6,6 a 15,4 kcal/kg (4,5 a 7 kcal/libra) de peso corporal.

5. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos 50% das calorias de ácidos graxos serem de óleo de coco e frutos secos.

6. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos frutos secos incluírem nozes de macadâmia, nozes ou amêndoas.

7. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para aplicação no tratamento no tratamento de um sintoma de diabetes, síndrome metabólica, resistência à insulina e/ou hiperglicemia em um indivíduo que exiba sintomas causados por destruição de célula beta pancreática, tendo o indivíduo uma ingestão calórica normal.