KR20160030211A - 당뇨병의 식이 요법으로서의 공복 상태 - Google Patents

당뇨병의 식이 요법으로서의 공복 상태 Download PDF

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Abstract

대상체에 있어서 췌장 베타-세포 손상의 증상을 완화시키거나 상기 손상을 치료하는 방법은 췌장 베타-세포 손상을 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 다수의 사이클의 규정식 프로토콜이 대상체에게 가해진다. 규정식 프로토콜은 금식 모방 규정식 및 재급식 규정식의 투입을 포함하며, 여기서, 금식 모방 규정식은 제1 시간 기간 동안 제공되고, 재급식 규정식은 제2 시간 기간 동안 제공된다.

Description

당뇨병의 식이 요법으로서의 공복 상태{FASTING CONDITION AS DIETARY TREATMENT OF DIABETES}
관련 출원과의 교차 참조
본 출원은 2013년 7월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/841,709호의 이익을 청구하며, 상기 미국 가특허 출원의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
미국 연방 정부에 의해 후원된 연구 개발에 관한 진술
본 발명은 계약서 제PO1AG034906호 및 제PO1AG020642호 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대하여 특정한 권리를 갖는다.
기술분야
일반적으로, 본 발명은 a) 췌장 세포의 재생, 2) 제I형 당뇨병의 치료, 3) 제II형 당뇨병의 치료, 4) 대사 증후군의 치료, 5) 제II형 당뇨병, 및 대사 증후군과 연관된 기타 질환의 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 췌장 재생을 촉진하고, 상기 둘 모두의 당뇨병 유형의 다수의 공통 징후, 증상 및 위험 인자를 완화시킨다. 정주 췌장 재생(residential pancreatic regeneration)을 촉진하는 것에 더하여, 이것은 또한 이것이 통상적인 줄기 세포 요법과 함께 포함될 때 이식된 줄기 세포의 재생 기능을 향상시키고 개선시키는 데 사용될 수 있다.
인간 대사 장애, 예컨대 제I형 진성당뇨병, 제II형 진성당뇨병, 대사 증후군, 및 인슐린 저항성은 미국에서 성인 집단의 1/3을 초과하는 집단에서 발생하는 심각한 건강 상태이다. 이환의 지연에 효과적이기는 하지만, 표준 치료법은 이러한 장애의 연관된 손상을 일반적으로 역전시킬 수 없었다.
내인성 인슐린-생산 β-세포의 수의 증가 또는 상기 β-세포의 기능의 향상에 의해 인슐린 주사액을 증대시키거나 대체하기 위하여 췌장 재생을 신장시키거나 보조하는 화학물질, 사이토카인/호르몬 및 줄기 세포 또는 췌도 이식이 당뇨병 치료법으로서 사용되어 왔다.
제1형 진성당뇨병 및 제2형 당뇨병은 진행성 베타-세포 부전을 특징으로 한다. 단연코, 인슐린 생산을 회복시키고 인슐린 주사액을 대체하기 위하여 줄기/선구 세포 이식이 진행된 병기의 당뇨병에 이용가능한 유일한 치료법이다. 그러나, 윤리적 쟁점 외에, 줄기 세포의 단리, 유지, 확장, 공여자-수여자 매칭 및 이식에 있어서의 기술적 난제 및 안전성 상의 난제는 이러한 전략의 효능을 제한한다.
따라서, 췌장 손상을 역전시키고 대사 장애의 발병을 억제할 수 있는, 대사 장애, 예컨대 당뇨병에 대한 안전하고 효과적인 치료 프로토콜이 필요하다.
적어도 1가지의 실시 양태에서, 본 발명은 대상체에 있어서 췌장 베타-세포 손상의 증상을 완화시키거나 상기 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 췌장 베타-세포 손상을 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 다수의 사이클의 규정식 프로토콜이 대상체에게 가해진다. 규정식 프로토콜은 금식 모방 규정식 및 재급식 규정식의 투입을 포함하며, 여기서, 금식 모방 규정식은 제1 시간 기간 동안 제공되고, 재급식 규정식은 제2 시간 기간 동안 제공된다.
또 다른 실시 양태에서, 대상체에 있어서 췌장 베타-세포 손상의 증상을 완화시키거나 상기 손상을 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 췌장 베타-세포 손상 및 인슐린 결핍을 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 상기 대상체의 정상 칼로리 섭취량이 결정된다. 다수의 사이클의 규정식 프로토콜이 대상체에게 가해진다. 규정식 프로토콜은 금식 모방 규정식 및 재급식 규정식의 투입을 포함하며, 여기서, 금식 모방 규정식은 제1 시간 기간 (예를 들어, 2 내지 6일) 동안 제공되고, 재급식 규정식은 제2 시간 기간 (예를 들어, 7 내지 85일) 동안 제공된다. 금식 모방 규정식은 단백질 제한 및 당분 제한 둘 모두를 가지고서 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 약 50% 미만을 제공하며, 재급식은 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 100%를 제공한다 (추가의 체중 감량 필요성에 따름).
또 다른 실시 양태에서, 당뇨병의 증상을 완화시키는 방법이 제공된다. 본 방법은 당뇨병 (제I형 또는 제II형)을 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 증상의 감소 및 역전을 촉진하기 위하여 대상체에게 다수의 사이클의 금식 모방 규정식(FMD)을 제공한다 (1 내지 12주마다 4 내지 5일).
또 다른 실시 양태에서, 인슐린 저항성, 인슐린 결핍 및/또는 고혈당증을 완화시키는 방법이 제공된다. 본 방법은 인슐린 저항성, 인슐린 결핍 및/또는 공복 고혈당 당뇨병을 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 증상의 감소를 촉진하기 위하여 대상체에게 다수의 사이클의 금식 모방 규정식(FMD)을 제공한다 (예를 들어, 4 내지 12주마다 4 내지 5일).
또 다른 실시 양태에서, 대사 증후군의 증상을 완화시키는 방법이 제공된다. 본 방법은 1가지 이상의 대사 증후군의 증상/위험 인자 (예를 들어, 고혈압, 고혈당, 허리 주변의 과도한 체지방, 고 콜레스테롤)를 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 증상의 감소를 촉진하기 위하여 대상체에게 다수의 사이클의 금식 모방 규정식(FMD)을 제공한다 (예를 들어, 1 내지 12주마다 4 내지 5일).
요구될 경우, 본 발명의 상세한 실시 양태가 본원에 개시되지만, 개시된 실시 양태는 다양한 그리고 대안적인 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 예시일 뿐임이 이해되어야 한다. 도면은 반드시 축척대로일 필요는 없으며, 일부 특징부는 특정 구성요소의 상세 사항을 보여주기 위하여 과장되거나 최소화될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 특정한 구조적 및 기능적 상세 사항은 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 당업자가 본 발명을 다양하게 이용하는 것을 교시하기 위한 대표적인 근거로서 해석되어야 한다.
"킬로칼로리"(kcal) 및 "칼로리"라는 용어는 식품 칼로리를 나타낸다. "칼로리"라는 용어는 소위 소칼로리를 나타낸다.
"대상체"라는 용어는 인간 또는 동물을 나타내며, 이는 영장류 (특히 고등 영장류), 양, 개, 설치류 (예를 들어, 마우스 또는 래트), 기니 피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼 및 소와 같은 모든 포유동물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대사 증후군"이라는 용어는 심혈관 질환, 뇌졸중, 및 제II형 당뇨병의 대상체의 위험을 증가시키는 장애를 의미한다. 상기 증후군은 하기의 대사 위험 인자를 포함한다: 큰 허리둘레, 고혈압, 낮은 고밀도 리포단백질(HDL) 수준 (<40 mg/dL), 및 높은 공복 포도당 수준 (또는 고 포도당 수준을 치료하기 위하여 약물 치료 중인 대상체). 전형적으로, 이러한 위험 인자 중 3가지 이상을 갖는 대상체는 대사 증후군을 갖는 것으로 분류된다.
"공복 포도당 수준"이라는 용어는 8시간의 금식 후 대상체의 혈액 중 포도당 수준을 의미한다. 인간 대상체에서, 정상 공복 혈당 수준은 100 mg/dL 미만 (예를 들어, 70 내지 99 mg/dL)이다.
약어:
"STZ"는 스트렙토조토신(Streptozotocin)이다.
"FMD"는 금식 모방 규정식이다.
"AL"은 무제한이다.
소정 실시 양태에서, 대상체에서 췌장 베타-세포 손상의 증상을 완화시키는 방법 또는 상기 손상을 치료하는 방법이 제공된다. 이와 관련하여, 췌장 베타-세포 손상은 베타 세포 손실, 베타 세포 기능 장애 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 실시 양태의 변화에서, 본 방법은 제I형 진성당뇨병, 제II형 진성당뇨병, 대사 증후군 및 인슐린 저항성의 1가지 이상의 증상의 치료 또는 완화에 이용된다. 본 방법은 췌장 베타-세포 손상을 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 대상체의 정상 칼로리 섭취량은 전형적으로 질문에 의해 또는 대상체의 체중으로부터 결정된다. 다수의 사이클의 규정식 프로토콜이 대상체에게 주어진다. 규정식 프로토콜은 금식 모방 규정식 및 재급식 규정식을 투입하는 것을 포함하며, 여기서, 금식 모방 규정식은 제1 시간 기간 동안 제공되고, 재급식 규정식은 제2 시간 기간 동안 제공된다.
금식 모방 규정식은 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 약 50% 미만을 대상체에게 제공한다. 소정 변화에 있어서 금식 모방 규정식에는 단백질 제한 및/또는 탄수화물 제한 및/또는 당분 제한이 제공된다. 1가지의 유용한 개선에서, 재급식은 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 100%를 제공한다. 소정 개선에서, 금식 모방 규정식은 대상체에게, 바람직함이 증가하는 순서대로, 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하 또는 35% 이하 (단백질 제한 및 탄수화물/당분 제한 둘 모두가 있음), 그리고 바람직함이 증가하는 순서대로, 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 0% 이상, 5% 이상, 10% 이상 또는 15% 이상 (단백질 제한 및 당분 제한 둘 모두가 있음)을 제공한다. 재급식은 대상체에게 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60% 이상을 제공한다. 소정 개선에서, 재급식 규정식은 대상체에게 바람직함의 순서대로, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 100% 이상, 그리고 바람직함의 순서대로, 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 130% 이하, 120% 이하, 110% 이하, 또는 105% 이하를 제공한다. 소정 변화에 있어서, 재급식 규정식은 대상체가 체중을 감량할 필요성에 따라 달라지는 양의 칼로리를 제공한다. 예를 들어, 체중 감소를 필요로 하는 대상체에게는 그의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 90%를 제공하는 재급식 규정식이 제공될 수 있다. 소정 개선에 있어서, 체중 감소를 필요로 하는 대상체에게는 그의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 80%를 제공하는 재급식 규정식이 제공될 수 있다. 또 다른 개선에 있어서, 체중 감소를 필요로 하는 대상체에게는 그의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 70%를 제공하는 재급식 규정식이 제공될 수 있다. 체중 감량을 필요로 하지 않는 대상체에게는 재급식 규정식 시기 동안 그의 정상 칼로리 섭취량의 90 내지 130%가 제공될 수 있다.
소정 변화에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 4.5 내지 7 kcal, 이어서 제2일 내지 제5일 동안 체중 1 파운드당 일일 3 내지 5 kcal의 kcal를 대상체에게 제공한다. 소정 개선에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 7 kcal, 이어서 제2일 내지 제5일 동안 체중 1 파운드당 일일 4 kcal의 kcal를 대상체에게 제공한다. 또 다른 변화에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 3 내지 6 kcal, 이어서 제2일 내지 제4일 동안 체중 1 파운드당 일일 2 내지 4 kcal의 kcal를 대상체에게 제공한다. 일부 변화에 있어서, 금식 모방 규정식은 글리세롤로부터의 2 내지 5%의 칼로리를 포함한다. 예를 들어, 금식 모방 규정식은 지방산으로부터의 60% 이상의 칼로리, 글리세롤로부터의 2 내지 5%의 칼로리 및 식물계 단백질로부터의 5% 이하의 칼로리와, 탄수화물로부터의 최대 35%의 칼로리를 포함할 수 있다. 유리하게는, 탄수화물은 대두, 쌀 또는 기타 곡물과 같은 식물 공급원으로부터의 복합 탄수화물이며, 지방산으로부터의 칼로리의 50% 이상은 코코넛유 및 나무 견과류 (예를 들어, 마카다미아 너트, 호두 또는 아몬드)로부터의 것이다.
전형적인 지방 공급원은 대두유와 같은 야채유를 포함한다. 추가의 개선에 있어서, 저 단백질 규정식은 지방으로부터의 칼로리의 25% 이상이 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 단쇄 지방산이고/이거나 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중쇄 포화 지방산으로부터의 것이도록 하는 지방 공급원을 포함한다. 지방산의 구체적인 예는 라우르산 및/또는 미리스트산을 포함하며, 지방 공급원은 올리브유, 핵유 및/또는 코코넛유를 포함한다. 또 다른 개선에 있어서, 금식 모방 규정식은 규정식에 함유된 총 칼로리의 약 0 내지 22%의 양의, 지방으로부터의 칼로리를 포함한다.
2014년 2월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 제14/178953호는 본 발명의 방법에서 유용한 금식 모방 규정식의 예를 제공한다. 이와 관련하여, 도 1 내지 도 3은 제1일 내지 제5일 동안의 영양소의 목록을 제공한다. 다량영양소에 더하여, 본 규정식은 제1일에 30 g 미만의 당분 및 제2일 내지 제5일에 20 g 미만의 당분을 함유해야 한다. 본 규정식은 제1일에 28 g 미만의 단백질 및 제2일 내지 제5일에 18 g 미만의 단백질을 함유해야 하며, 이는 대부분 또는 전적으로 식물계 공급원으로부터의 것이다. 본 규정식은 제1일에 20 내지 30 g의 단일불포화 지방 및 제2일 내지 제5일에 10 내지 15 g의 단일불포화 지방을 함유해야 한다. 본 규정식은 제1일에 6 내지 10 g의 다중불포화 지방 및 제2일 내지 제5일에 3 내지 5 g의 다중불포화 지방을 함유해야 한다. 본 규정식은 제1일에 12 g 미만의 포화 지방 및 제2일 내지 제5일에 6 g 미만의 포화 지방을 함유해야 한다. 전형적으로, 모든 날에서의 지방은 하기의 조합으로부터 유래된다: 아몬드, 마카다미아 너트, 피칸, 코코넛, 코코넛유, 올리브유 및 아마씨. 소정 개선에 있어서, FMD 규정식은 모든 날에 식이 섬유의 일일 권고치의 50% 초과를 포함한다. 추가의 개선에 있어서, 식이 섬유의 양은 모든 5일에 일일 15 g 초과이다. 본 규정식은 제2일 내지 제5일에 일일 12 내지 25 g의 글리세롤을 함유해야 한다. 소정 개선에 있어서, 글리세롤은 체중 1 파운드당 일일 0.1 g으로 제공된다. 소정 변화에 있어서, FMD는 하기 미량영양소 (95% 이상이 비동물계임): 일일 5,000 IU 초과의 비타민 A (제1일 내지 제5일); 일일 60 내지 240 mg의 비타민 C (제1일 내지 제5일); 일일 400 내지 800 mg의 칼슘 (제1일 내지 제5일); 일일 7.2 내지 14.4 mg의 철 (제1일 내지 제5일); 일일 200 내지 400 mg의 마그네슘 (제1일 내지 제5일); 일일 1 내지 2 mg의 구리 (제1일 내지 제5일); 일일 1 내지 2 mg의 망간 (제1일 내지 제5일); 일일 3.5 내지 7 mcg의 셀레늄 (제1일 내지 제5일); 일일 2 내지 4 mg의 비타민 Bl (제1일 내지 제5일); 일일 2 내지 4 mg의 비타민 B2 (제1일 내지 제5일); 일일 20 내지 30 mg의 비타민 B3 (제1일 내지 제5일); 일일 1 내지 1.5 mg의 비타민 B5 (제1일 내지 제5일); 일일 2 내지 4 mg의 비타민 B6 (제1일 내지 제5일); 일일 240 내지 480 mcg의 비타민 B9 (제1일 내지 제5일); 일일 600 내지 1000 IU의 비타민 D (제1일 내지 제5일); 일일 14 내지 30 mg의 비타민 E (제1일 내지 제5일); 일일 80 mcg 초과의 비타민 K (제1일 내지 제5일)를 포함하며; 전체 5일의 기간 동안 16 내지 25 mcg의 비타민 B12가 제공되며; 전체 5일의 기간 동안 600 mg의 도코사헥사엔산 (DHA, 조류(algae)-유래됨)이 제공된다. FMD 규정식은 대부분 (즉, 50 중량% 초과)이 하기를 포함하는 천연 공급원으로부터의 것인 고 미량영양소 함량을 제공한다: 케일, 캐슈, 노란 피망(Yellow Bell Pepper), 양파, 레몬즙, 효모, 강황, 버섯, 당근, 올리브유, 비트즙, 시금치, 토마토, 콜라드, 쐐기풀, 타임, 소금, 후추, 비타민 B12 (시아노코발아민), 비트, 버터넛 스쿼시(Butternut Squash), 오레가노, 토마토즙, 오렌지즙, 셀러리, 로메인 상추, 쿠민, 오렌지 껍질, 시트르산, 육두구, 정향, 및 이들의 조합. 표 4는 FMD 규정식에서 제공될 수 있는 추가의 미량영양소 보충의 예를 제공한다:
[표 4]
Figure pct00001
상기에 나타낸 변화에 있어서, 금식 모방 규정식은 단백질 및 당분 (예를 들어, 포도당)과 관련하여 칼로리 제한을 또한 포함한다. 1가지 개선에 있어서, 금식 모방 규정식은 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 미만인 양의 단백질을 포함한다. 추가의 개선에 있어서, 금식 모방 규정식은 바람직함이 증가하는 순서대로, 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 이하, 12% 이하, 10% 이하, 8% 이하 또는 5% 이하인 양의, 그리고 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 0% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 5% 이상 또는 6% 이상인 양의 단백질을 포함한다. 또 다른 개선에 있어서, 금식 모방 규정식은 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 미만인 양의 당분을 포함한다. 추가의 개선에 있어서, 금식 모방 규정식은 바람직함이 증가하는 순서대로, 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 이하, 12% 이하, 10% 이하, 8% 이하 또는 5% 이하인 양의, 그리고 바람직한 순서대로, 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 0% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 5% 이상 또는 6% 이상인 양의 당분 (예를 들어, 포도당)을 포함한다.
금식 모방 규정식이 제공되는 제1 시간 기간은 전형적으로 2 내지 6일이며, 재급식 규정식이 제공되는 제2 시간 기간은 전형적으로 7 내지 85일이다. 소정 변화에 있어서, 다수의 사이클이 3개월 이상 동안 1개월에 1회 주어진다. 소정 개선에 있어서, 금식 모방 규정식이 제공되는 제1 시간 기간은 바람직함이 증가하는 순서대로, 2일, 7일, 3일, 6일, 4일 또는 5일이다. 또 다른 개선에 있어서, 재급식 규정식이 제공되는 제2 시간 기간은 바람직함이 증가하는 순서대로, 1 내지 6주, 1 내지 5주, 1 내지 4주, 1 내지 3주 또는 1 내지 2주이다. 다수의 사이클의 규정식 프로토콜은 무기한 계속될 수 있다. 유리하게는, 다수의 사이클의 규정식 프로토콜은 60일 이상동안 지속된다. 소정 개선에 있어서, 다수의 사이클의 규정식 프로토콜은 바람직한 순서대로 30일 이상, 60일 이상, 90일 이상, 120일 이상, 180일 이상, 270일 이상, 1년 이상, 2년 이상, 5년 이상 동안, 또는 대상체의 일생 동안 지속된다.
놀랍게도, 본 발명의 실시 양태의 방법 및 FMD는 췌장 및 베타 세포 재생을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 이러한 태양은 인슐린 저항성 및 새로운 베타 세포에 대한 필요성 둘 모두를 나타내는 대상체 (예를 들어, 후기 제2형 당뇨병) 및 베타 세포 재생을 필요로 하지만 인슐린 저항성은 갖지 않는 대상체 (예를 들어, 제1형 당뇨병)의 치료에 유용하다. 또 다른 태양에서, 본 방법 및 FMD는 인슐린 감작제 아디포넥틴을 증가시키고, 복부 지방의 손실을 촉진하고, 인슐린 감작 및 공복 포도당 수준의 감소를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게는, 인슐린 저항성을 역전시키는 본 규정식의 능력은 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당증을 나타내지만 당뇨병으로 진단되지 않은 대상체에 있어서 제II형 당뇨병의 발병을 방지하는 데 유용하다. 그러나, 본 규정식은 과도한 지방과다증, 빈약식, 당뇨병에 대한 유전적 위험 인자 등을 비롯하여 어떠한 이유로든 인슐린 저항성, 대사 증후군 또는 당뇨병이 발병할 위험성이 있을 수 있는 정상 대상체에 또한 유용하다.
공복 FMD의 사이클은 a) 인슐린 생산 β-세포 재생을 촉진하고, b) 포유동물 (마우스)에 있어서 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병 둘 모두에서 중증 고혈당증 (≥300 mg/dl)을 예방하며 역전시키고, c) 인슐린 분비 결함, 포도당 내성 손상 및 인슐린 비감수성을 비롯한 당뇨병의 기타 합병증을 완화시킨다. 이것은 또한 전-당뇨병 인간 대상체에 있어서 공복 혈당 수준을 감소시키며, 이것은 인간에 있어서 인슐린 감작제 아디포넥틴 및 췌장 재생 인자 베타트로핀을 증가시켜서 이러한 효능이 마우스 및 인간에서 보존됨을 확인해 준다. 이러한 고 효율 규정식 프로토콜은 다수의 당뇨병 합병증, 적은 초기 요구 및 장시간 안전성/이득에 대하여 광범위한 영향을 주며, 이는 상주 줄기 세포를 직접적으로 자극하는 방식 및/또는 수여자에서 이식된 줄기 세포의 재생을 촉진하기 위하여 미세 환경을 간접적으로 변화시킬 수 있는 방식의 당뇨병의 표준 치료법 (의사의 관리 하에 있음)뿐만 아니라 다른 통상적인 재생적 접근법도 포함하는 다양한 유형의 요법에서 본 발명이 사실상 포함되게 한다. FMD에 의해 야기되는 췌장 재생은 단지 제1형 및 제2형 당뇨병에 대한 그의 영향의 일부이다. 실제로, FMD는 포도당 감소, IGF-I 감소, 인슐린 감소 및 인슐린 감수성 증가를 야기하며, 이들 전부는 재생과는 관계 없거나 부분적으로 재생과 관계 없고 항당뇨 효과에 기여한다. 소정 개선에 있어서, 대상체의 포도당 수준, IGF-I 수준, 인슐린 수준 및 인슐린 감수성은 올바른 변화를 확증하기 위하여 측정된다.
또 다른 실시 양태에서, 당뇨병 증상의 완화 방법이 제공된다. 본 방법은 당뇨병 (제I형 또는 제II형)을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 대상체에게 다수의 사이클의 금식 모방 규정식(FMD) (증상의 중증도 및 위험 인자 수준에 따라 1 내지 12주마다 4 내지 5일)을 제공하여 증상의 감소를 촉진한다. 공복 FMD의 사이클은 a) 인슐린 생산 β-세포 재생을 촉진하고, b) 포유동물 (마우스)에 있어서 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병 둘 모두에서 중증 고혈당증 (≥300 mg/dl)을 예방하며 역전시키고, c) 인슐린 분비 결함, 포도당 내성 손상 및 인슐린 비감수성을 비롯한 당뇨병의 기타 합병증을 완화시킨다. 또한 이것은 전-당뇨병 인간 대상체에 있어서 공복 혈당 수준을 감소시켜서, 이러한 효능이 마우스 및 인간에 있어서 보존됨을 확인해 준다. 또한 이것은 복부 지방을 감소시키고 인슐린 감작제 아디포넥틴의 수준을 증가시킨다. 이러한 고 효율 규정식 프로토콜은 다수의 당뇨병 합병증, 적은 초기 요구 및 장시간 안전성/이득에 대하여 광범위한 영향을 주며, 이는 상주 줄기 세포를 직접적으로 자극하는 방식 및/또는 수여자에서 이식된 줄기 세포의 재생을 촉진하기 위하여 미세 환경을 간접적으로 변화시킬 수 있는 방식의 당뇨병의 표준 치료법 (의사의 관리 하에 있음)뿐만 아니라 다른 통상적인 재생적 접근법도 포함하는 다양한 유형의 요법에서 본 발명이 사실상 포함되게 한다. FMD에 의해 야기되는 췌장 재생은 단지 제1형 및 제2형 당뇨병에 대한 그의 영향의 일부이다. 실제로, FMD는 포도당 감소, IGF-I 감소, 인슐린 감소 및 인슐린 감수성 증가를 야기하며, 이들 전부는 재생과는 관계 없거나 부분적으로 재생과 관계 없고 항당뇨 효과에 기여한다. 소정 개선에 있어서, 대상체의 포도당 수준, IGF-I 수준, 인슐린 수준 및 인슐린 감수성은 올바른 변화를 확증하기 위하여 측정된다.
제1형 당뇨병의 치료 및 예방
부분적인 또는 전적인 제I형 당뇨병을 초래하는 췌장 베타-세포 손상을 갖는 대상체는 본원에 기술된 바와 같이 다수의 사이클의 FMD 1 또는 2 규정식을 받는다. 사이클의 수는 상기 질환의 중증도에 따라, 그리고 베타 세포의 재생 및 인슐린 생산에 대한 각각의 사이클의 FMD의 영향에 따라 달라진다. FMD는 당뇨병의 유형 및 중증도와 인슐린 저항성에 따라 1 내지 4주마다 4 내지 5일의 기간 동안 대상체의 정상식을 치환하며, 이때 더 중증인 형태의 제1형 당뇨병을 갖는 대상체에게는 더 빈번한 FMD가 처방된다. 상기 규정식의 빈도는 또한 다음 사이클의 상기 규정식의 시작 전에 정상 체중의 5% 내로 되돌아가는 대상체의 능력에 따라 그리고 당뇨병 증상의 개선에 따라 달라지며, 이때 일단 인슐린 및 포도당의 값이 정상 범위로 되돌아가면 상기 사이클은 중단되거나 크게 감소된다. 병적 비만 대상체에 있어서, FMD는 2주마다 5일 동안 적용될 수 있다. 본 규정식은 일반적으로 안전하다고 간주되는(Generally Regarded As Safe; GRAS) 성분으로 이루어진다 (하기 참조). 강한 면역조절 효과와 소염 효과의 조합 때문에, 상기에 기술된 FMD 섭생법은 제1형 당뇨병의 진행의 예방에 또한 사용될 수 있다.
제2형 당뇨병의 치료
부분적인 또는 전적인 제II형 당뇨병을 초래하는 인슐린 저항성 및/또는 췌장 베타-세포 손상을 갖는 대상체는 본원에 기술된 FMD 규정식의 다수의 사이클을 받을 것이 요청된다. 사이클의 수 및 빈도는 상기 질환의 중증도에 따라 그리고 인슐린 저항성, 포도당 내성, 베타 세포 재생 및 인슐린 생산에 대한 각각의 사이클의 FMD의 영향에 따라, 그리고 이러한 개선을 유지하는 대상체의 능력에 따라 의사에 의해 결정될 수 있다. 당뇨병의 병기에 따라, 인슐린 생산은 영향을 받지 않을 수 있다. FMD는 당뇨병의 유형 및 중증도와 인슐린 저항성에 따라 1 내지 12주마다 4 내지 5일의 기간 동안 대상체의 정상식을 치환하며, 이때 더 중증인 형태의 제2형 당뇨병, 더 높은 인슐린 저항성 및 체질량 지수를 갖는 대상체에게는 더 빈번한 FMD가 처방된다. 정상 BMI (<25) 내의 대상체에 있어서, 본 규정식의 빈도는 또한 다음 사이클의 규정식의 시작 전에 정상 체중의 5% 이내로 되돌아가는 대상체의 능력에 따라 달라진다. 과체중 및 비만 대상체에 있어서, FMD는 의사의 평가를 기반으로 하여 매주만큼 빈번하게 적용될 수 있다. 본 규정식은 일반적으로 안전하다고 간주되는(GRAS) 성분으로 이루어진다 (하기 참조).
FMD1 (5일용): 동물 유래 성분을 전혀 함유하지 않거나 최소로 함유하는 저 단백질 저 탄수화물 규정식. 상기 규정식은 제1일에 있어서 체중 1 파운드당 일일 7 kcal, 이어서 제2일 내지 제5일에 있어서 체중 1 파운드당 일일 4 kcal를 제공한다. 칼로리의 60% 이상은 지방산의 조성물로부터의 것이며, 바람직하게는 100%가 식물 공급원 (이때 50% 이상은 코코넛유 및 마카다미아, 호두, 아몬드를 포함하는 견과류로부터 옴), 글리세롤 (kcal의 2 내지 5%)로부터의 것이며, 칼로리의 5%는 식물계 단백질 (대두, 쌀, 기타 곡물)로부터의 것이고 이에 더하여 칼로리의 최대 35%는 탄수화물, 대부분 복합 탄수화물 (식물 공급원으로부터의 것)로부터의 것이다. 또한 상기 규정식은 고 영양식이며, 매일, 모든 비타민 및 미네랄 + 필수 지방산의 일일 권고 섭취량의 30 내지 50%를 제공하고, 이때 이들 중 50% 이상은 천연 공급원으로부터 온다.
FMD 2 (4일용): 동물 유래 성분을 전혀 함유하지 않거나 최소로 함유하는 저 단백질 저 탄수화물 규정식. 상기 규정식은 제1일에 있어서 체중 1 파운드당 일일 3 내지 5 kcal, 이어서 제2일 내지 제4일에 있어서 체중 1 파운드당 일일 2 내지 4 kcal를 제공한다. 칼로리의 60% 이상은 지방산의 조성물로부터의 것이며 (이때 50% 이상은 코코넛유 및 마카다미아, 호두, 아몬드를 포함하는 견과류로부터 옴), 글리세롤 (kcal의 2 내지 5%)로부터의 것이며, 칼로리의 5%는 식물계 단백질 (대두, 쌀, 기타 곡물)로부터의 것이고 이에 더하여 칼로리의 최대 35%는 탄수화물, 대부분 복합 탄수화물 (식물 공급원으로부터의 것)로부터의 것이다. 또한 상기 규정식은 고 영양식이며, 매일, 모든 비타민 및 미네랄 + 필수 지방산의 일일 권고 섭취량의 30 내지 50%를 제공하고, 이때 이들 중 50% 이상은 천연 공급원으로부터 온다.
또 다른 실시 양태에서, 인슐린 저항성 및/또는 고혈당증의 완화 또는 예방 방법이 제공된다. 본 방법은 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병을 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 이와 관련하여, 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병의 가족력을 갖거나 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병 추세를 나타내는 대상체는 또한 이러한 병태의 발병을 억제하도록 치료될 수 있다. 인슐린 저항성 및/또는 고혈당증 추세를 갖는 대상체의 징후는 수 개월 내지 수 년 (예를 들어 6개월 내지 5년)에 걸친 체중 증가, 공복 포도당 수준 증가, 고혈당증 증가, 인슐린 저항성 증가 등을 포함한다. 대상체에게는 베타-세포 손상 및 당뇨병의 치료를 위하여 상기에 개시된 다수의 사이클의 금식 모방 규정식이 제공된다. 1가지의 특별한 변화에 있어서, 증상의 감소의 촉진을 위하여 4 내지 12주마다 4 내지 5일 동안 FMD가 그러한 대상체에게 제공된다.
또 다른 실시 양태에서, 대사 증후군의 증상의 완화 방법 또는 대사 증후군의 예방 방법이 제공된다. 본 방법은 1가지 이상의 대사 증후군 증상/위험 인자를 갖는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 그러한 증상/위험 인자의 예는 고혈압, 고혈당, 과도한 허리 주위의 체지방, 높은 총 콜레스테롤, 저 HDL 등을 포함한다. 이와 관련하여, 대사 증후군의 가족력을 갖거나 대사 증후군 추세를 나타내는 대상체는 또한 이러한 병태의 발병을 억제하도록 치료될 수 있다. 대사 증후군 추세를 갖는 대상체의 징후는 수 개월 내지 수 년 (예를 들어 6개월 내지 5년)에 걸친 HDL의 감소, 총 콜레스테롤의 증가, 체중 증가, 공복 포도당 수준의 증가, 고혈당증의 증가, 인슐린 저항성의 증가 등을 포함한다. 대상체에게는 베타-세포 손상 및 당뇨병의 치료를 위하여 상기에 개시된 다수의 사이클의 금식 모방 규정식(FMD)이 제공된다. 1가지의 특별한 변화에 있어서, 증상의 감소의 촉진을 위하여 1 내지 12주마다 4 내지 5일 동안 FMD가 대상체에게 제공된다.
또 다른 실시 양태에서, 상기에 개시된 금식 모방 규정식의 구현을 위한 규정식 패키지가 제공된다. 일반적으로, 규정식 패키지는 상기에 개시된 금식 모방 규정식을 구현하기 위한 하루치 식량(rations)을 포함한다. 이러한 하루치 식량의 공급원이 또한 상기에 개시되어 있다. 특히, 하루치 식량은 금식 모방 규정식의 각각의 사이클을 위하여 부분으로 분할된다. 대안적으로, 하루치 식량은 매일의 금식 모방 규정식을 위하여 부분으로 분할된다. 또 다른 변화에 있어서, 하루치 식량은 금식 모방 규정식의 각각의 식사를 위하여 부분으로 분할된다. 예를 들어, 규정식 패키지는 제1 시간 기간 동안 대상체에게 주어질 금식 모방 규정식을 위한 하루치 식량의 제1 세트를 포함하며, 금식 모방 규정식은 저 단백질 규정식의 제1일에 있어서 대상체 1 파운드당 일일 4.5 내지 7 kcal를 제공하고 저 단백질 규정식의 제2일 내지 제5일에 있어서 대상체 1 파운드당 일일 3 내지 5 kcal를 제공한다. 규정식 패키지는 제1일에 일일 30 g 미만의 당분; 제2일 내지 제5일에 일일 20 g 미만의 당분; 제1일에 일일 28 g 미만의 단백질; 제2일 내지 제5일에 일일 18 g 미만의 단백질; 제1일에 일일 20 내지 30 g의 단일불포화 지방; 제2일 내지 제5일에 일일 10 내지 15 g의 단일불포화 지방; 제1일에 일일 6 내지 10 g의 다중불포화 지방; 제2일 내지 제5일에 일일 3 내지 5 g의 다중불포화 지방; 제1일에 일일 12 g 미만의 포화 지방; 제2일 내지 제5일에 일일 6 g 미만의 포화 지방; 및 제2일 내지 제5일에 일일 12 내지 25 g의 글리세롤을 제공하는 하루치 식량을 포함한다. 소정 개선에 있어서, 규정식 패키지는 상기에 개시된 미량영양소를 제공하기에 충분한 하루치 식량을 추가로 포함한다. 추가의 개선에 있어서, 규정식 패키지는 상기에 개시된 방법의 상세 사항을 제공하는 설명서를 제공한다.
대체 규정식은 IGF-I (30% 초과의 감소), IGFBP1 (5배 초과의 증가), 케톤체 (고 수준의 B 히드록실 부티레이트의 검출), 포도당 (20% 이상의 감소) 및 인슐린 (20% 이상의 감소)의 등가의 변화를 수득하기 위하여 하기에 개시된 실험에서 마우스용으로 개산된다. FMD는 1 내지 12주마다 예방용 또는 치료용 규정식 (상기 참조), 이어서 정상식의 사이클로서 주어질 수 있다. 후속 사이클은 대상체가 18 이상의 BMI로 되돌아갈 때까지 또는 의사에 의해 건강한 체중인 것으로 간주되는 것까지 연기되어야 한다.
도 1. 인간 대상체에 대하여 조정된 금식 모방 규정식의 칼로리에 대한 개관을 나타내는 표 1. 금식 모방 규정식(FMD), 프롤론(Prolon)은 영양 섭취를 최대화하면서 공복-유사 응답을 유도한다. 개개의 상기 5일간의 규정식에 있어서의 소비된 칼로리와, 조정된 체중 1 파운드 및 1 kg당 kcal가 예시되어 있다. 상기 5일간 식사 요법 (Δ5-일) 동안 소비되는 칼로리의 감소는 1) 일일 규정식당 2,000 칼로리를 기반으로 하거나, 2) 각각 ≥200 lb, 150-200 lb, 및 ≤150 lb의 사람의 체중에 대하여 2,800, 2,400, 및 2,000 칼로리 규정식을 기반으로 하여 예시되어 있다.
도 2. 180-200 lb의 인간 대상체에 대하여 조정된 각각의 규정식 일수에 있어서의 규정된 다량영양소 함량을 나타내는 표 2. 상기 5일간 FMD 요법의 매일에 있어서의 다량영양소 함량은 평균 180-200 lb의 사람을 기반으로 한다. 상기 규정식의 제1일에서의 칼로리 섭취량은 신체가 저 칼로리 소비로 조정되게 하기 위하여 이후의 날들 (제2일-제5일)과 비교하여 덜 감소된다. 프롤론 섭생법의 각각의 날에 있어서의 지방, 탄수화물 (상세하게는 당분) 및 단백질에 의해 기여되는 칼로리의 %가 제시되어 있다.
도 3. 본 발명의 변화에 있어서 180-200 lb의 인간 대상체에 대하여 조정된 각각의 규정식 일수에 있어서의 규정된 미량영양소 함량을 나타내는 표 3. 상기 5일간 FMD 요법의 매일에 있어서의 미량영양소 함량은 평균 180-200 lb의 사람을 기반으로 한다. 일일 값의 퍼센트(percent of the daily value; % DV)는 2,000 칼로리 규정식을 기반으로 하여 계산된다. * 미량영양소 중 일부에 있어서, DV는 정의되지 않으며; 나타낸 값은 기준 일일 섭취량 (reference daily intake; RDI)을 기반으로 한다.
도 4. 제I형 당뇨병 마우스에서의 금식 모방 규정식(FMD1 및 FMD2 섹션에서 기술된 바와 같은 FMD). (도 4a) STZ-유도된 고혈당증을 갖는 마우스의 혈당 수준. 수직 파선은 FMD의 사이클을 나타낸다. 수평 파선은 건강한 대조구의 혈당 수준을 나타낸다. (도 4b) FMD를 이용하거나 이용하지 않는 STZ-처리된 마우스의 혈장중 인슐린 수준. 수평 파선은 건강한 대조구에서의 혈장 인슐린 수준을 나타낸다 (1.81±0.25 ㎍/L). (도 4c) 포도당 부하 및 인슐린 부하 검사. 마우스에 포도당 또는 인슐린을 주사하고, 혈당 수준을 60분의 기간에 걸쳐 측정하였다. (도 4d) 인슐린에 대한 췌도의 면역형광 염색 (밝은 영역). FMD 군에서, 구조된(rescued) (정상 혈당) 마우스 및 비구조된 (전-고혈당(pre-hyperglycemic)) 마우스 둘 모두는 AL 군과 비교하여 더 많은 인슐린-분비 베타-세포를 포함하였다. (도 4e) STZ 처리된 마우스의 생존률 곡선.
도 5. 제II형 당뇨병 마우스(leprdb /db)에서의 금식 모방 규정식 (FMD1 및 FMD2 섹션에서 기술된 바와 같은 FMD). db/db 마우스의 (도 5a) 체중 및 (도 5b) 혈당 수준. 8주령 db/db 마우스에게 무제한(ad libitum) 급식하거나 FMD를 급식하였다. 수직 파선은 FMD의 사이클을 나타낸다.
도 6. 전-당뇨병 인간 대상체에서 공복 및 금식 모방 규정식 (FMD1 및 FMD2 섹션에 기술된 바와 같음)의 영향. 다수의 사이클의 FMD를 받은 전-당뇨병 대상체에서의 공복 혈장 포도당(FPG) 수준. 비-공복기 및 공복/규정식 시기 둘 모두에서 공복/규정식 사이클의 사이클 후 혈당 감소가 발견되었다. 수평선은 전-당뇨병을 확인하기 위한 수준을 나타낸다 (FPG 110-125 mg/dl).
도 7. 인간에 맞추어진 버전의 금식 모방 규정식(FMD)의 실험 방안.
도 8은 FMD를 받기 전 (A) 및 받은 후 (C) 인간 대상체의 공복 혈당의 분포를 제공한다.
도 9. 췌장 베타 세포 재생을 야기하는 것으로 밝혀진 베타트로핀의 순환 수준은 FMD-후 재급식에서 증가되었다.
도 10. 마우스에서 자가면역성 제1형 당뇨병과 연관된 사이토카인의 감소를 나타내는 FMD 사이클.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시 양태를 예시한다. 당업자라면 본 발명의 사상 및 청구범위의 범주 내인 많은 변화를 인식할 것이다.
마우스 FMD 실험
도 4a 내지 도 4e는 상기에 개시된 FMD1 및 FMD2 섹션에서 기술된 바와 같이 제I형 당뇨병 마우스에 있어서의 금식 모방 규정식(FMD)의 결과를 제공한다. 도 4a는 STZ-유도된 고혈당증을 갖는 마우스의 혈당 수준을 제공한다. 수직 파선은 FMD의 사이클을 나타내는 반면, 수평 파선은 건강한 대조구에서의 혈당 수준을 나타낸다. 도 4b는 FMD를 이용하거나 이용하지 않은 STZ-처리된 마우스의 혈장 인슐린 수준을 제공한다. 도 4c는 포도당 부하 및 인슐린 부하 검사 결과를 제공한다. 마우스에 포도당 또는 인슐린을 주사하고, 혈당 수준을 60분의 기간에 걸쳐 측정하였다. 도 4d는 인슐린에 대한 췌도의 면역형광 염색 (밝은 영역)을 제공한다. FMD 군에서, 구조된 마우스 및 비구조된 마우스 둘 모두는 AL 군과 비교하여 더 많은 인슐린-분비 베타-세포를 포함하였다. 마지막으로, 도 4e는 STZ 처리된 마우스의 생존률 곡선을 제공한다.
도 5a 내지 도 5b는 제II형 당뇨병 마우스(leprdb /db)에서의 금식 모방 규정식 (FMD1 및 FMD2 섹션에서 기술된 바와 같음)의 결과를 제공한다. 도 5a는 체중을 제공하는 반면 도 5b는 db/db 마우스의 혈당 수준을 제공한다. 이러한 실험에서, 8주령 db/db 마우스에게 무제한 급식하거나 FMD를 급식하였다. 수직 파선은 FMD의 사이클을 나타내는 반면 수평 파선은 비당뇨병 대조구의 혈당 수준을 나타낸다.
도 6은 전-당뇨병 인간 대상체에서 공복 및 금식 모방 규정식 (FMD1 및 FMD2 섹션에 기술된 바와 같음)의 영향을 제공한다. 다수의 사이클의 FMD를 받은 전-당뇨병 대상체에서의 공복 혈장 포도당(FPG) 수준과 관련하여, 비-공복기 및 공복/규정식 시기 둘 모두에서 공복/규정식 사이클의 사이클 후 혈당 감소가 발견되었다. 수평선은 전-당뇨병을 확인하기 위한 수준을 나타낸다 (FPG 110-125 mg/dl).
인간 FMD 시험
도 7은 인간에 맞추어진 버전의 금식 모방 규정식(FMD)의 실험 방안을 도시한다. FMD는 참가자에게 3회의 연속 사이클 동안 1개월에 1회 공급되었다. 각각의 사이클은 5일의 FMD 및 25일의 재급식으로 이루어진다. 하기에 제시된 생물의학적 측정은 기저선 (E)에서, 그리고 규정식의 시작 전 (A), 제1 FMD 사이클 직후 (B) 및 제1 사이클 후 재급식 기간 동안 (C) 및 3 사이클의 FMD+재급식 후 (D) 수행되었다.
도 8은 인간 대상체의 공복 혈당의 분포를 제공한다. FMD는 원래는 높은 기저 혈당 (기저선 >90 mg/dl)을 갖는 인간 대상체에 있어서 혈당 수준을 감소시킨다. 공복 혈당을 하기의 지시된 시점에 측정하였다: A, FMD를 받기 전; C, 제1 FMD 후 7일의 재급식. 또한 실험 방안에 대하여 도 7을 참조하라. N=16.
표 5는 FMD를 받기 전 및 후 인간 대상체의 공복 혈당 수준을 제공한다. FMD는 높은 기저 혈당 (>90 mg/dl)을 갖는 인간 대상체에 있어서 혈당 수준을 감소시킨다 (p<0.05, t-검정). 공복 혈당을 하기의 지시된 시점에 측정하였다: FMD-전, 시점 A, FMD를 받기 전; FMD-후, 시점 C, 제1 FMD 후 7일의 재급식. 또한 실험 방안에 대하여 도 7을 참조하라.
[표 5]
Figure pct00002
표 6A 및 표 6B는 FMD에서 인간 대상체의 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 및 베타 세포 기능 (%B)을 제공한다. 여기서, 지시된 시점에서의 HOMA-IR 및 %B를 이용하여 정상 상태 포도당 항상성에 대한 FMD의 영향에 대한 인슐린 감수성 또는 베타 세포 기능의 기여도를 평가한다. 하기의 지시된 시점에서의 공복 혈당 및 혈장 인슐린 수준을 이용하여 인덱스를 계산하였다: E, 기저선; A, FMD 전; B, 제1 FMD의 마지막; C, 제1 FMD 후 재급식 기간; D, 3 사이클의 FMD 후 재급식 기간. 유도 또는 감소 추세를 화살표로 나타냈다. 실험 방안에 대해서는 도 7을 또한 참조하라.
[표 6A]
Figure pct00003
[표 6B]
Figure pct00004
도 9는 인간 대상체에 있어서의 순환 베타트로핀 수준의 그래프를 제공한다. 샘플 크기를 괄호 안에 나타낸다. 베타트로핀 수준은 기저선 및 FMD를 주기 전과 비교하여 FMD 재급식 후에 증가하였음이 관찰된다.
표 7은 FMD에서의 인간 대상체의 혈청 중 아디포넥틴의 수준을 기저선에서 그리고 3 사이클의 FMD 후에 측정하였더니 3 사이클의 규정식 후 (FMD-후, 제3 사이클 후 7일의 재급식) 순환 아디포넥틴이 40% 증가함을 나타냄을 보여준다. 더 높은 아디포넥틴 수준은 인슐린 감수성 및 더 낮은 제2형 당뇨병 위험성과 연관된다.
[표 7]
Figure pct00005
도 10은 마우스에 있어서 자가면역성 제1형 당뇨병과 연관된 사이토카인의 감소를 나타내는 FMD 사이클의 차트를 제공한다. MCP-1, TNFa, RANTES 및 IL-12는 제1형 당뇨병의 자가면역 병인과 연관된 것으로 공지되어 있다. 스트렙토조토신(STZ)-유도된 T1D 마우스 모델에 있어서, 혈청중의 지시된 염증성 사이토카인의 수준은 8 사이클의 FMD 처리 후 감소되었다.
표 8은 마우스에 있어서의 면역 세포에 대한 FMD의 영향을 제공한다. 세포독성 CD8+ T-세포는 제1형 당뇨병의 병인에서 중요한 역할을 한다. STZ-유도된 T1D 모델의 말초 혈액 중 세포의 수 (106개/ml)를 지시된 시점의 제8 사이클에서 측정하였으며, 이는 마우스에 있어서 FMD 사이클에서 순환 T-세포 집단의 감소를 나타냈다. AL, 무제한 급식 마우스; FMD, FMD의 마지막; FMD-후, FMD-후 재급식한지 7일 후.
[표 8]
Figure pct00006
예시적인 실시 양태가 상기에 기술되어 있지만, 이러한 실시 양태는 본 발명의 모든 가능한 형태를 기술하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 오히려, 본 명세서에서 사용되는 단어는 제한이라기보다는 오히려 설명하는 단어이며, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 이해된다. 부가적으로, 다양한 구현 실시 양태의 특징을 조합하여 본 발명의 추가의 실시 양태를 형성할 수 있다.

Claims (33)

  1. 췌장 베타 세포 파괴에 의해 야기되는 증상을 나타내고 정상 칼로리 섭취량을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및
    다수의 사이클의 규정식 프로토콜을 가하는 단계를 포함하며,
    금식 모방 규정식을 제1 시간 기간 동안 제공하고, 재급식 규정식을 제2 시간 기간 동안 제공하며, 금식 모방 규정식은 단백질 제한 및 당분 제한 둘 모두를 가지고서 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 약 50% 미만을 제공하고, 재급식은 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 100%를 제공하는 (추가의 체중 감량 필요성에 따름), 당뇨병 증상의 확인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 시간 기간은 2일 내지 6일이며, 제2 시간 기간은 7일 내지 85일인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 다수의 사이클을 3개월 이상 동안 1개월에 1회 가하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    규정식 프로토콜에 대한 대상체의 응답을 모니터링하는 단계; 및
    대상체의 응답이 부적당한 것으로 결정될 경우 제1 시간 기간을 증가시키고/시키거나 제1 시간 기간 동안의 칼로리 섭취량을 감소시킴으로써 규정식 프로토콜을 조정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 대상체가 제1형 진성당뇨병으로 진단된 방법.
  6. 제1항에 있어서, 금식 모방 규정식은 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 미만인 양의 단백질을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 금식 모방 규정식은 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 미만인 양의 당분을 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 4.5 내지 7 kcal, 이어서 제2일 내지 제5일에 체중 1 파운드당 일일 3 내지 5 kcal의 kcal를 대상체에게 제공하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 7 kcal, 이어서 제2일 내지 제5일에 체중 1 파운드당 일일 4 kcal의 kcal를 대상체에게 제공하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 3 내지 6 kcal, 이어서 제2일 내지 제4일에 체중 1 파운드당 일일 2 내지 4 kcal의 kcal를 대상체에게 제공하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 금식 모방 규정식은 글리세롤로부터의 2 내지 5%의 칼로리를 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 금식 모방 규정식은 지방산으로부터의 60% 이상의 칼로리, 글리세롤로부터의 2 내지 5%의 칼로리 및 식물계 단백질로부터의 5% 이하의 칼로리와, 탄수화물로부터의 최대 35%의 칼로리를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 금식 모방 규정식은 식물 공급원으로부터의 복합 탄수화물을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 식물 공급원은 대두, 쌀 또는 기타 곡물을 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 지방산으로부터의 칼로리의 50% 이상은 코코넛유 및 나무 견과류로부터의 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 나무 견과류는 마카다미아 너트, 호두 또는 아몬드를 포함하는 방법.
  17. 췌장 베타 세포 손상에 의해 야기되는 증상을 나타내고 정상 칼로리 섭취량을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및
    다수의 사이클의 규정식 프로토콜을 대상체에게 가하는 단계를 포함하며,
    금식 모방 규정식을 2일 내지 6일의 제1 시간 기간 동안 제공하고, 재급식 규정식을 7일 내지 45일의 제2 시간 기간 동안 제공하며, 금식 모방 규정식은 단백질 제한 및 당분 제한 둘 모두를 가지고서 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 약 50% 미만을 제공하고, 재급식은 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60% 이상을 제공하는, 당뇨병 증상의 확인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 다수의 사이클을 60일 이상 동안 가하는 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    규정식 프로토콜에 대한 대상체의 응답을 모니터링하는 단계; 및
    대상체의 응답이 부적당한 것으로 결정될 경우 제1 시간 기간을 증가시키고/시키거나 제1 시간 기간 동안의 칼로리 섭취량을 감소시킴으로써 규정식 프로토콜을 조정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 대상체가 제1형 진성당뇨병, 제2형 진성당뇨병 또는 전-당뇨병으로 진단된 방법.
  21. 제17항에 있어서, 금식 모방 규정식은 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 미만인 양의 단백질을 포함하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 금식 모방 규정식은 금식 모방 규정식에 의해 제공되는 총 칼로리의 15% 미만인 양의 당분을 포함하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 4.5 내지 7 kcal, 이어서 제2일 내지 제5일에 체중 1 파운드당 일일 3 내지 5 kcal의 kcal를 대상체에게 제공하는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 금식 모방 규정식은 제1일에 체중 1 파운드당 일일 3 내지 6 kcal, 이어서 제2일 내지 제4일에 체중 1 파운드당 일일 2 내지 4 kcal의 kcal를 대상체에게 제공하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 금식 모방 규정식은 글리세롤로부터의 2 내지 5%의 칼로리를 포함하는 방법.
  26. 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병을 갖거나 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병 성향을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및
    다수의 사이클의 규정식 프로토콜을 대상체에게 가하는 단계를 포함하며,
    금식 모방 규정식을 제1 시간 기간 동안 제공하고, 재급식 규정식을 제2 시간 기간 동안 제공하며, 금식 모방 규정식은 단백질 제한 및 당분 제한 둘 모두를 가지고서 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 약 50% 미만을 제공하고, 재급식은 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 100%를 제공하는 (추가의 체중 감량 필요성에 따름), 인슐린 저항성 및/또는 고혈당증의 완화 또는 예방 방법.
  27. 제26항에 있어서, 금식 모방 규정식을 증상의 감소의 촉진을 위하여 4 내지 12주마다 4 내지 5일 동안 대상체에게 제공하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 대상체는 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병의 가족력을 갖는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 대상체는 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병 추세를 나타내는 방법.
  30. 대사 증후군을 갖거나 대사 증후군 성향을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및
    다수의 사이클의 규정식 프로토콜을 대상체에게 가하는 단계를 포함하며,
    금식 모방 규정식을 제1 시간 기간 동안 제공하고, 재급식 규정식을 제2 시간 기간 동안 제공하며, 금식 모방 규정식은 단백질 제한 및 당분 제한 둘 모두를 가지고서 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 약 50% 미만을 제공하고, 재급식은 대상체의 정상 칼로리 섭취량의 60 내지 100%를 제공하는 (추가의 체중 감량 필요성에 따름), 대사 증후군의 완화 또는 예방 방법.
  31. 제30항에 있어서, 금식 모방 규정식을 증상의 감소의 촉진을 위하여 4 내지 12주마다 4 내지 5일 동안 대상체에게 제공하는 방법.
  32. 제30항에 있어서, 대상체는 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병의 가족력을 갖는 방법.
  33. 제30항에 있어서, 대상체는 인슐린 저항성 및/또는 공복 고혈당 당뇨병 추세를 나타내는 방법.
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