CN105399865A - 高效肝素钠原料药的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高效肝素钠原料药的精制工艺,用于生产注射级肝素钠原料药。本发明所述的精致工艺是以粗品肝素钠为原料,经特定温度条件下的酸处理、低温离心、碱处理、沉淀、重金属吸附、过氧化氢氧化等步骤制得符合注射剂灌装要求的肝素钠原料药。本发明所述的精制工艺能有效提高产品收率,简化生产步骤,缩短生产周期,降低生产成本,更适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,更具体地说,本发明涉及一种高效肝素钠原料药的精制工艺。
背景技术
心脑血管疾病是人类的头号疾病杀手。随着人们生活水平提高带来的营养过剩、全球环境的恶化、生活节奏加快、人口老龄化加剧,致使全球心脑血管疾病的发病率和死亡率正逐年增高,肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹。目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物,主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗,其中,其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示,肝素除具有抗凝血作用外,还具有其他多种生物活性和临床用途,包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞(SMC)增生、促进纤维蛋白溶解等作用。此外,低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血的药物,具有更为广泛的临床医学用途,成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症(心绞痛、心肌梗塞)等疾病的首选药物。
肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物,短期内无法人工化学合成,目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原料药的原料是肝素粗品,其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜,由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质,需经过物理和化学提取分离过程,定向获取天然结构基团完整的肝素,从而制成肝素原料药。肝素钠原料药是标准肝素制剂的唯一有效成分和低分子肝素原料的生产起点,目前肝素制剂只有按照注射给药方式用于临床,这使得肝素原料药需要有很高的纯度,方可保证制剂的用药安全。中国生猪屠宰量占全球50%以上,拥有全球最丰富的肝素原料资源,我国是全球肝素粗品和肝素原料药的主要生产国,也是全球最大的肝素原料药出口国,拥有美国FDA认证或欧盟认证标准的肝素原料药已呈现供不应求的局面,成为全球下游生产业青睐的重要资源。
目前国内用于肝素钠粗品纯化的技术主要是离子交换树脂法,以及不同pH值条件下的除杂、氧化、有机溶剂沉淀法。离子交换树脂法生产周期长,不仅成本高,而且产生大量的废水;而传统的pH值条件除杂,不仅导致产品的效价较低,而且产品质量不稳定,收率较低。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题,本发明的目的是在于提供一种高效肝素钠原料药的精制工艺,用于制备注射级肝素钠原料药。采用本发明所述的方法制备得到的肝素钠原料药不仅符合药典标准规定,而且还能有效的降低生产成本,提高产品收率,简化工艺步骤,缩短生产周期短,更适合于规模化生产。
为了解决上述技术问题并且实现发明目的,本发明提供了以下解决方案:
本发明所述的高效肝素钠原料药的精制工艺,其特征在于包括顺序进行的以下步骤:
A.在室温条件下将肝素钠粗品溶解溶于氯化钠溶液中,得到肝素钠粗品料液;
B.将步骤A得到的料液温度降低至-5℃~-1℃,然后在搅拌条件下用酸将料液的pH值调节至0.5至1.0;
C.将步骤B所得的料液进行离心,分离去除不溶物;
D.将步骤C所得的澄清液用3~8mol/L的氢氧化钠溶液pH值调节至7~9,并将料液温度升高至室温;
E.将步骤D所得的溶液中加入药用乙醇,得到沉淀物;
F.将步骤E所得沉淀物用纯化水溶解成20wt%的溶液,加入溶液体积0.015%-0.020%的重金属吸附剂,搅拌过滤去除重金属吸附剂得到滤液,滤液中加入药用乙醇,得到沉淀物;
G.将步骤F所得沉淀物用纯化水溶解成15wt%的溶液,并且将溶液温度调至35℃~38℃,pH值调节为10.0至10.5,加入料液体积1.0%的双氧水,搅拌氧化4~10小时;
H.将步骤G所得料液加入药用乙醇沉淀,沉淀后去上清,所得固体沉淀物再用纯化水溶解成15wt%的溶液,然后经微孔滤膜二级过滤,然后转入洁净区真空冷冻干燥48h,最终得到注射级肝素钠原料药。
与现有技术相比,本发明所述高效肝素钠原料药的精制工艺具有以下有益效果:
本发明采用特定温度范围的低温酸处理方法,能够有效地去除粗品肝素中的杂质蛋白,剔除了传统工艺中酶解、树脂吸附等繁琐操作,使生产周期大大缩短;并且通过顺序进行的工艺步骤使得所制得肝素钠原料药质量不仅能够满足注射剂灌装要求,而且产品效价高。采用本发明所述的精制工艺可大幅提高收率,使产品收率提升至93%以上。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式对本所述的高效肝素钠原料药的精制工艺做详细的介绍。
实施例1
在搅拌条件下,将10kg粗品肝素钠溶于100L浓度为2wt%氯化钠溶液中得到粗品肝素钠料液;通入循环冷却液将料液温度调至-5℃,然后用浓度5wt%的三氯乙酸将料液pH值调节至0.50,通入连续流离心机中去除沉淀物,离心过程中确保料液温度不高于-1℃;离心后所得上清液立即用6mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至7~9,再用纯化水将上清液稀释至97L,向稀释后料液中加入58L的药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时得到沉淀物;再次将沉淀物用纯化水溶解为96L,向料液中加入57.6L药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时得到沉淀物;用纯化水将沉淀物溶解为47.8L,然后加入71.7g重金属吸附剂,搅拌2小时,用钛滤芯过滤,滤液经检测重金属含量为12ppm,向料液中加入药用乙醇72L,搅拌30min,沉淀6小时得到沉淀物;沉淀完成后,将沉淀物用纯化水溶解为63.3L,料液温度调节至25℃,用6mol/L氢氧化钠将料液pH值调至10.0,加入双氧水(30v%)0.633L,间歇搅拌8小时;氧化完成经0.22微米微孔滤膜过滤,滤过液用12mon/L盐酸将pH值调节为7.0,加入0.64kg的氯化钠,充分溶解后,加入96L药用乙醇,搅拌30min,沉淀6小时得到沉淀物;向沉淀物中加入纯化水53L将沉淀物溶解,然后经0.2微米微孔滤膜二级过滤至洁净区冻干盘,开启冻干机,真空冷冻干燥48h制得肝素钠原料药,肝素钠的收得率为93.2%。
本实施例制备得到的肝素钠原料药的指标如表1所示:
表1
实施例2
在搅拌条件下,将10kg粗品肝素钠溶于80L浓度为2.5%氯化钠溶液中;夹层通入循环冷却液将料液温度调至-1℃,然后用浓度为5wt%的三氯乙酸将料液pH值调节至0.75,通入低温连续流离心机中去除沉淀物,离心过程中确保料液温度不高于-1℃。离心后所得上清液立即用6mol/L的氢氧化钠溶液调至pH值为7,再用纯化水将上清液稀释至97L,向稀释后料液中加入58L的药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;再次将沉淀物用纯化水溶解为96L,向料液中加入57.6L药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;用纯化水将沉淀物溶解为47.8L,然后加入71.7g重金属吸附剂,搅拌2小时,用钛滤芯过滤,滤液经检测重金属含量为10ppm,向料液中加入药用乙醇72mL,搅拌30min,沉淀6小时;沉淀完成后,将沉淀物用纯化水溶解为63.3L,料液温度调节至25℃,用6mol/L氢氧化钠将料液pH值调至10.0,加入双氧水(30v%)0.633L,间歇搅拌8小时;氧化完成经0.22微米微孔滤膜过滤,滤过液用12mon/L盐酸将pH值调节为7.0,加入0.64kg的氯化钠,充分溶解后,加入96L药用乙醇,搅拌30min,沉淀6小时;向沉淀物中加入纯化水53L将沉淀物溶解,然后经0.2微米微孔滤膜二级过滤至洁净区冻干盘,开启冻干机,真空冷冻干燥48h制得肝素钠原料药,肝素钠的收得率为93.7%。
本实施例制备得到的肝素钠原料药的指标如表2所示:
表2
实施例3
在搅拌条件下,将10kg粗品肝素钠溶于100L浓度为2wt%氯化钠溶液中;通入循环冷却液将料液温度调至-3℃,然后用浓度为5wt%的三氯乙酸将料液pH值调节至1.0,通入低温连续流离心机中去除沉淀物,离心过程中确保料液温度不高于-1℃;离心后所得上清液立即用6mol/l的氢氧化钠溶液调至中性,再用纯化水将上清液稀释至97L,向稀释后料液中加入58L的药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;再次将沉淀物用纯化水溶解为96L,向料液中加入57.6L药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;用纯化水将沉淀物溶解为47.8L,然后加入71.7g重金属吸附剂,搅拌2小时,用钛滤芯过滤,滤液经检测重金属含量为15ppm,向料液中加入药用乙醇72L,搅拌30min,沉淀6小时;沉淀完成后,将沉淀物用纯化水溶解为63.3L,料液温度调节至25℃,用6mol/L氢氧化钠将料液pH值调至10.0,加入双氧水(30v%)0.633L,间歇搅拌8小时;氧化完成经0.22微米微孔滤膜过滤,滤过液用12mon/L盐酸将Ph值调节为7.0,加入0.64kg的氯化钠,充分溶解后,加入96L药用乙醇,搅拌30min,沉淀6小时,得到沉淀物;向沉淀物中加入纯化水53L将沉淀物溶解,然后经0.2微米微孔滤膜二级过滤至洁净区冻干盘,开启冻干机,真空冷冻干燥48h制得肝素钠原料药,肝素钠的收得率为93.5%。
本实施例制备得到的肝素钠原料药的指标如表3所示:
表3
对比例1
在搅拌条件下,将10kg粗品肝素钠溶于100L浓度为2wt%氯化钠溶液中;通入循环冷却液将料液温度调至2℃,然后用浓度为5wt%的三氯乙酸将料液pH值调节至2.0,通入低温连续流离心机中去除沉淀物,离心过程中确保料液温度不高于2℃;离心后所得上清液立即用6mol/l的氢氧化钠溶液调至中性,再用纯化水将上清液稀释至97L,向稀释后料液中加入58L的药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;再次将沉淀物用纯化水溶解为96L,向料液中加入57.6L药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;用纯化水将沉淀物溶解为47.8L,然后加入71.7g重金属吸附剂,搅拌2小时,用钛滤芯过滤,向料液中加入药用乙醇72L,搅拌30min,沉淀6小时;沉淀完成后,将沉淀物用纯化水溶解为63.3L,料液温度调节至25℃,用6mol/L氢氧化钠将料液pH值调至10.0,加入双氧水(30v%)0.633L,间歇搅拌8小时;氧化完成经0.22微米微孔滤膜过滤,滤过液用12mon/L盐酸将pH值调节为7.0,加入0.64kg的氯化钠,充分溶解后,加入96L药用乙醇,搅拌30min,沉淀6小时,得到沉淀物;向沉淀物中加入纯化水53L将沉淀物溶解,然后经0.2微米微孔滤膜二级过滤至洁净区冻干盘,开启冻干机,真空冷冻干燥48h制得精制肝素钠,精制肝素钠的收得率为91.8%。
本对比例制备得到的肝素钠原料药的指标如表4所示:
表4
本对比例制备得到的精制肝素钠不仅效价低,而且不满足药典标准要求。
对比例2
在搅拌条件下,将10kg粗品肝素钠溶于100L浓度为2wt%氯化钠溶液中;通入循环冷却液将料液温度调至-3℃,然后用浓度为5wt%的亚硫酸氢钠将料液pH值调节至1.0,通入低温连续流离心机中去除沉淀物,离心过程中确保料液温度不高于-1℃;离心后所得上清液立即用6mol/l的氢氧化钠溶液调至中性,再用纯化水将上清液稀释至97L,向稀释后料液中加入58L的药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;再次将沉淀物用纯化水溶解为96L,向料液中加入57.6L药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;用纯化水将沉淀物溶解为47.8L,然后加入71.7g重金属吸附剂,搅拌2小时,用钛滤芯过滤,向料液中加入药用乙醇72L,搅拌30min,沉淀6小时;沉淀完成后,将沉淀物用纯化水溶解为63.3L,料液温度调节至25℃,用6mol/L氢氧化钠将料液pH值调至10.0,加入双氧水(30v%)0.633L,间歇搅拌8小时;氧化完成经0.22微米微孔滤膜过滤,滤过液用12mon/L盐酸将pH值调节为7.0,加入0.64kg的氯化钠,充分溶解后,加入96L药用乙醇,搅拌30min,沉淀6小时,得到沉淀物;向沉淀物中加入纯化水53L将沉淀物溶解,然后经0.2微米微孔滤膜二级过滤至洁净区冻干盘,开启冻干机,真空冷冻干燥48h制得精制肝素钠,肝素钠的收得率为92.7%。
本对比例制备得到的精制肝素钠的指标如表5所示:
表5
本对比例制备得到的精制肝素钠不仅效价低,而且不满足药典标准要求。
对比例3
在搅拌条件下,将10kg粗品肝素钠溶于100L浓度为2wt%氯化钠溶液中;通入循环冷却液将料液温度调至-3℃,然后用浓度为5wt%的盐酸将料液pH值调节至1.0,通入低温连续流离心机中去除沉淀物,离心过程中确保料液温度不高于-1℃;离心后所得上清液立即用6mol/l的氢氧化钠溶液调至中性,再用纯化水将上清液稀释至97L,向稀释后料液中加入58L的药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;再次将沉淀物用纯化水溶解为96L,向料液中加入57.6L药用乙醇,搅拌30min,沉淀4小时,得到沉淀物;用纯化水将沉淀物溶解为47.8L,然后加入71.7g重金属吸附剂,搅拌2小时,用钛滤芯过滤,向料液中加入药用乙醇72L,搅拌30min,沉淀6小时;沉淀完成后,将沉淀物用纯化水溶解为63.3L,料液温度调节至25℃,用6mol/L氢氧化钠将料液pH值调至10.0,加入双氧水(30v%)0.633L,间歇搅拌8小时;氧化完成经0.22微米微孔滤膜过滤,滤过液用12mon/L盐酸将pH值调节为7.0,加入0.64kg的氯化钠,充分溶解后,加入96L药用乙醇,搅拌30min,沉淀6小时,得到沉淀物;向沉淀物中加入纯化水53L将沉淀物溶解,然后经0.2微米微孔滤膜二级过滤至洁净区冻干盘,开启冻干机,真空冷冻干燥48h制得精制肝素钠,肝素钠的收得率为91.1%。
本对比例制备得到的精制肝素钠的指标如表6所示:
表6
本对比例制备得到的精制肝素钠不仅效价低,而且不满足药典标准要求。
对比例4
在搅拌条件下,将10kg粗品肝素钠溶于100L浓度为2wt%氯化钠溶液中;加入药用乙醇,使得溶液中乙醇的浓度为10wt%;并用6mol/L氢氧化钠将溶液pH值调节至10,过滤去除不溶物;向滤液中加入滤液重量1.0倍的药用乙醇,沉淀,去除上清液;将沉淀物溶解于2wt%氯化钠溶液中,加入药用乙醇,使得溶液中乙醇的浓度为10wt%;将溶液降温至-3℃,然后用浓度为5wt%的三氯乙酸将料液pH值调节至1.0,通入低温连续流离心机中去除沉淀物,离心过程中确保料液温度不高于-1℃;离心后在所得上清液中加入0.8倍的药用乙醇,沉淀,去除上清液;将所得沉淀物溶解于浓度为2wt%氯化钠溶液中,加入药用乙醇,使得溶液中乙醇的浓度为10wt%,用6mol/L氢氧化钠将料液pH值调至10.0,加入溶液重量1.0%的双氧水(30v%),间歇搅拌10小时;氧化完成经0.22微米微孔滤膜过滤,滤过液用12mon/L盐酸将pH值调节为7.0,加入氯化钠,充分溶解后,加入药用乙醇,搅拌30min,沉淀6小时,得到沉淀物;向沉淀物中加入纯化水53L将沉淀物溶解,然后经0.2微米微孔滤膜二级过滤至洁净区冻干盘,开启冻干机,真空冷冻干燥48h制得精制肝素钠,肝素钠的收得率为90.8%。
本对比例制备得到的精制肝素钠的指标如表7所示:
表7
本对比例制备得到的精制肝素钠不仅效价低,而且不满足药典标准要求。
在本发明的实施例以及比较例中所使用的粗品肝素钠为市售产品,并且仅出于实施例与比较例的比较,所述的粗品肝素钠为同一批次的产品。
本领域的普通技术人员应当理解可以在不脱离本发明公开的范围以内,可以采用等同替换或等效变换形式实施上述实施例。本发明的保护范围并不限于具体实施方式部分的具体实施例,只要没有脱离发明实质的实施方式,均应理解为落在了本发明要求的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种高效肝素钠原料药的精制工艺,其特征在于包括顺序进行的以下步骤:
A.在室温条件下将肝素钠粗品溶解溶于氯化钠溶液中,得到肝素钠粗品料液;
B.将步骤A得到的料液温度降低至-5℃~-1℃,然后在搅拌条件下用酸将料液的pH值调节至0.5至1.0;
C.将步骤B所得的料液进行离心,分离去除不溶物;
D.将步骤C所得的澄清液用3~8mol/L的氢氧化钠溶液pH值调节至7~9,并将料液温度升高至室温;
E.将步骤D所得的溶液中加入药用乙醇,得到沉淀物;
F.将步骤E所得沉淀物用纯化水溶解成20wt%的溶液,加入溶液体积0.015%-0.020%的重金属吸附剂,搅拌过滤去除重金属吸附剂得到滤液,滤液中加入药用乙醇,得到沉淀物;
G.将步骤F所得沉淀物用纯化水溶解成15wt%的溶液,并且将溶液温度调至35℃~38℃,pH值调节为10.0至10.5,加入料液体积1.0%的双氧水,搅拌氧化4~10小时;
H.将步骤G所得料液加入药用乙醇沉淀,沉淀后去上清,所得固体沉淀物再用纯化水溶解成15wt%的溶液,然后经微孔滤膜二级过滤,然后转入洁净区真空冷冻干燥48h,最终得到注射级肝素钠原料药。
2.根据权利要求1所述的高效肝素钠原料药的精制工艺,其特征在于:步骤B中所述的酸为三氯乙酸。
3.根据权利要求1所述的高效肝素钠原料药的精制工艺,其特征在于:步骤G中所述的双氧水为H2O2浓度为30v%的双氧水。
4.根据权利要求1所述的高效肝素钠原料药的精制工艺,其特征在于:所述的室温是指15~25℃的温度。
5.根据权利要求1所述的高效肝素钠原料药的精制工艺,其特征在于:步骤F中所述的药用乙醇的用量为滤液重量的1.2~1.8倍。
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