CN105381468A - 一种具有P-gp抑制作用的PLV2K-PLGA纳米粒的制备及在口服给药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种以PLGA为载体，以具有P-gp抑制作用的两亲性共聚物赖氨酸桥连的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯（PLV2K）为杂化材料制备的纳米颗粒及其在口服药物传递中的应用。该纳米制剂安全，稳定性好，包封率高，可用于口服给药。所述的两亲性共聚物材料PLV2K具有一定的P-gp抑制作用，以其作为功能性材料可以显著增加紫杉醇的肠渗透性进而提高其口服生物利用度。本发明是一种新型的具有P-gp抑制作用的PLGA纳米颗粒用于提高抗癌药物的口服生物利用度。

Description

一种具有P-gp抑制作用的PLV2K-PLGA纳米粒的制备及在口服给药中的应用
技术领域
本发明属于药物制剂新剂型领域，涉及具有P-gp抑制作用的PLV2K-PLGA纳米粒的制备及在口服给药中的应用。
背景技术
目前化疗是治疗癌症的主要手段，且给药方式以注射为主。这样短期效果较好，但是其毒副作用很大，患者易产生很多不良反应，而口服化疗药则可以避免静注产生的毒副作用，提高患者的顺应性，所以口服抗癌药物的化疗方式具有很好的市场前景。但很多抗肿瘤药物如紫杉醇、长春新碱等，由于其水溶解性差、膜渗透性低以及肠腔中P-gp外排作用等导致其口服生物利用度低，阻碍了口服化疗的顺利开展。而聚合物纳米粒作为口服药物的载体可通过如下几种途径提高药物的口服吸收(1)提高化疗药物的溶解性，保护药物免受胃肠道的酶解；(2)通过胞吞作用跨过肠细胞粘膜，避免肠细胞P-gp对包裹在纳米粒内部药物的外排；(3)通过派伊尔氏集合淋巴结(Peyer’spatch,PP)上的M细胞介导经淋巴循环进入体循环，从而绕过了门静脉避免了肝脏的首过代谢，进一步提高了药物的口服吸收。而且杂化材料PLV2K具有显著的长循环、P-gp抑制作用和协同抗肿瘤功能，进而使得制备的PLV2K-PLGA纳米粒能显著提高抗肿瘤药物的溶解性和渗透性，提高其口服生物利用度，对口服抗癌药物的开发提供了广阔的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有P-gp抑制作用的PLV2K-PLGA纳米粒，其以PLGA为载体，以具有P-gp抑制作用的两亲性共聚物载体赖氨酸桥连的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯(PLV2K)为杂化材料而制备纳米粒。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明所述的PLV2K-PLGA纳米粒包括药物、载体、PLV2K、表面活性剂，其中，药物：载体＝1～12.5％，优选为1～5％，PLV2K：载体＝0.01％-1％。
所述的PLV2K为赖氨酸桥连的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯，其制备见ZL201210061032.3；
所述的载体为PLGA或PCL；
所述的表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油、吐温-80、泊洛沙姆188、聚乙烯醇PVA、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯TPGS中的一种或几种，优选聚乙烯醇PVA。
所述的药物为难溶性药物、蛋白质或基因药物，所述的难溶性药选自：抗肿瘤药物，选自紫杉醇及其同系物。
本发明所述的纳米粒采用乳化溶剂挥发法制备，步骤如下：
乳化溶剂挥发法是将一定量的载体材料、PLV2K和药物同时溶解于有机溶剂中形成油相，将油相滴加到含有表面活性剂的水相中，冰浴探头超声乳化5-10min，挥去有机溶剂，即可得到带有蓝色乳光的纳米颗粒溶液。
所述的油相与水相的体积比例为1：1-6；
所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；
所述的水相中表面活性剂的浓度为0.5％-3％，优选为1％-2％；
所述的超声功率为100-500w。
本发明第二个目的在于提供上述所制备的纳米粒在药物制剂中的应用，尤其是在提高多种药物的口服生物利用度中的应用。
本发明具有以下有益效果：将赖氨酸桥连的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯(PLV2K)作为杂化材料制备PLGA纳米粒，方法简单易行，且纳米粒的粒径较小较均一，包封率高，稳定性好。可作为难溶性药物、蛋白质或基因药物的储库。体外实验证明本发明纳米粒具有P-gp抑制作用，且杂化材料的使用又能增强抗肿瘤效果，明显的提高了抗肿瘤药物的口服生物利用度。
附图说明
图1为本发明实施例1的PLV2K-PLGA纳米粒的动态光散射测定纳米颗粒粒径图。
图2为本发明实施例1的PLV2K-PLGA纳米粒的透射电镜图。
图3为本发明实施例1的载药PLV2K-PLGA纳米粒，原料药，空白辅料及物理混合物的X射线衍射图。
图4为本发明实施例2中载药PLV2K-PLGA纳米粒，TPGS-PLGA纳米粒及PLGA纳米粒在pH7.4中的释放行为图。
图5为本发明实施例3的PLV2K-PLGA纳米粒，TPGS-PLGA纳米粒及PLGA纳米粒，溶液剂在体原位肠灌流的(Ka)柱状图。
图6为本发明实施例3的PLV2K-PLGA纳米粒，TPGS-PLGA纳米粒及PLGA纳米粒，溶液剂在体原位肠灌流的(Papp)柱状图。
图7为本发明实施例4的香豆素6溶液剂在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠中的分布。
图8为本发明实施例4的香豆素6-PLGA纳米粒在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠中的分布。
图9为本发明实施例4的香豆素6-TPGS-PLGA纳米粒在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠中的分布。
图10为本发明实施例4的香豆素6-PLV2K-PLGA纳米粒在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠中的分布。
图11为本发明实施例5的细胞摄取结果图。
图12为本发明实施例5的细胞摄取机制图。
图13为本发明实施例6的PTX-PLV2K-PLGA纳米粒，PTX-TPGS-PLGA纳米粒及PTX-PLGA纳米粒口服生物利用度图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
乳化溶剂挥发法制备紫杉醇PLV2K-PLGA纳米粒
考察载体种类对纳米粒的影响，分别以聚己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体制备纳米粒，通过纳米粒的粒径、zeta电位、载药量、包封率等参数确定PLGA为最佳载体。
考察表面活性剂种类对纳米粒的影响，分别以聚氧乙烯35蓖麻油、吐温-80、泊洛沙姆188、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)为表面活性剂制备纳米粒，通过纳米制剂的颜色、形态、外观等参数确定PVA为最佳表面活性剂。
考察表面活性剂浓度、油水比例、超声功率、投药量四因素，通过制得的纳米粒的粒径及zeta电位确定制备纳米粒的最优处方，筛选过程如下：
表1表面活性剂浓度对纳米制剂粒径及电位的影响
表2油水比例对纳米制剂粒径及电位的影响
表3超声功率对纳米制剂粒径及电位的影响
表4投药量对纳米制剂粒径及电位的影响
实施例1
精密称取1mg紫杉醇，20mgPLGA和0.6mg的PLV2K，用1ml有机相二氯甲烷溶解，将其加入5ml的1％PVA水溶液中，冰浴超声乳化5min(超声功率400w)，形成纳米乳，在室温下磁力低速搅拌5h，挥去有机溶剂，制得紫杉醇PLV2K-PLGA纳米粒溶液。
将实施例1中制备的载药纳米粒通过动态光散射和透视电镜测定其粒径大小、电位和形态，结果如图1、2所示。
将实施例1中制备的载药纳米粒通过X射线来检测PTX在PLV2K-PLGA纳米粒中的分散状态，结果如图3所示，表明PTX包裹在纳米粒的疏水性内核中并以无定型状态存在。
实施例2
载药纳米粒的体外释放
采用透析法考察紫杉醇的PLV2K-PLGA纳米粒体外释药特征。分别移取PLV2K-PLGA纳米粒，TPGS-PLGA纳米粒及PLGA纳米粒2mL置于透析袋中，两端夹紧后，加入30mLpH7.4的PBS(含2％CremophorEL,w/v)释放介质，于37℃空气浴下振荡，转速100rpm。分别于0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24h取样2mL，同时补充相同体积的新鲜介质，用0.22μm滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL进行HPLC测定溶液中紫杉醇含量，计算累积释放百分数，并绘制释放曲线，结果如图4所示。
实施例3
载药纳米粒的大鼠在体肠吸收实验研究
实验前用K-R液配置一定浓度的紫杉醇溶液剂和载药纳米粒制剂作为供试液，并将大鼠禁食12h(可自由饮水)，用20％(w/w)的乌拉坦腹腔注射麻醉(1.0g·kg-1)。将大鼠固定在恒温手术台上，沿腹中线剪开3.0-4.0cm的开口，打开腹腔，分离出待考察肠段(十二指肠、空肠、回肠和结肠)约10cm，两端切口插管后结扎，用预热至37℃的生理盐水轻缓的将内容物清洗干净，再用空气将生理盐水排净。
实验前用供试液将管路饱和30min，直至出液口药液浓度与进液口供试液浓度相等，以消除实验过程中管路对药物的吸附作用。将伤口用浸有生理盐水的脱脂棉覆盖保湿，用红外灯维持体温(37±0.5)℃。进口处用已知重量的装有供试液的小瓶进行灌流，流速为0.2mL·min-1，每隔15min在出口处用一已知重量的小瓶收集一次(同时迅速更换下一个供试液小瓶和收集液小瓶)，称量此时供试液小瓶和收集液小瓶的重量，计算灌入和收集的供试品质量，实验持续时间为120min。实验结束后，将大鼠处死，剪下被灌流肠段，测量其长度(l)和内径(r)，计算小肠吸收的表面积。所收集的样品过滤后用上述HPLC法测定质量浓度。将所测数据按公式计算吸收速率常数Ka和表观渗透系数Papp。每组供试液在体肠吸收实验均按以上操作进行，每组3只。具体实验结果如图5、6所示。
实施例4
载药纳米粒的口服后胃肠道的生物分布及肠道摄取研究
采用香豆素-6为荧光探针，SD大鼠为实验动物，以香豆素-6溶液为对照组，将载有香豆素-6的三种纳米制剂灌胃给药后，于45min分取十二指肠、空肠、回肠、结肠，进行固定染色，进行荧光共聚焦成像，观察多元PLGA纳米粒口服给药后胃肠道的生物分布，以确定其主要的吸收部位。
由图7-10可见多元PLGA纳米粒显著提高了香豆素-6的肠细胞摄取，多元PLGA纳米粒的肠道摄取顺序为：十二指肠>空肠>回肠>结肠，并且PLV2K-PLGA纳米制剂效果最好。由重叠后的图片可以看出，蓝色和绿色荧光的叠加区域不仅出现在小肠微绒毛中，而且在肠肌层也可观察到，说明香豆素-6被肠细胞吸收后，可穿过肠细胞向更深的部位渗透。
实施例5
载药纳米粒的细胞摄取及细胞内化机制研究
以犬肾上皮细胞(MDCK)细胞株为实验模型，以香豆素-6为荧光探针，考察不同制剂在1h、3h时的摄取情况。将细胞内化抑制剂氯丙嗪、吲哚美辛、秋水仙碱、叠氮钠和槲皮素与细胞共孵育后考察细胞内化机制。
由图11、12可知，香豆素6溶液剂，以及包载于PLGA，TPGS-PLGA，PLV2K-PLGA纳米制剂的细胞摄取具有时间依赖性，并且摄取效果为PLV2K-PLGA>TPGS-PLGA>PLGA>溶液剂。氯丙嗪能阻止网格蛋白和AP-2蛋白复合物从细胞膜迁移到初级内涵体而抑制网格蛋白包被小泡的形成，因而抑制细胞网格蛋白介导的内吞。叠氮钠为能量抑制剂，能够抑制线粒体电子传递链中的细胞色素C氧化酶而降低细胞内ATP生成。秋水仙碱干扰微管运输而抑制巨胞饮。吲哚美辛小窝蛋白介导的内吞抑制剂。槲皮素为非网格蛋白和非小窝蛋白介导的内吞抑制剂。由结果可知，网格蛋白介导的内吞、小窝蛋白介导的内吞、巨胞饮介导的内吞及非网格非小窝介导的内吞均参与PLV2k-PLGA纳米粒的细胞内化。
实施例6
载有紫杉醇的PLV2K-PLGA纳米粒的药代动力学研究
取18只健康、雄性大鼠，体重250g左右，随机分为3组，给药前禁食12h，自由饮水。一组灌胃给予紫杉醇溶液剂作为对照，另两组灌胃给予实施例1制备的载药纳米粒制剂，剂量为10mg/kg，给药后分别在0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10、12、24、36、48眼眶取血约0.5mL，取血后立即移入经肝素处理的试管中，离心10min(13000×g)，分离血浆，于–80℃冰箱中冷冻，测定。药时曲线见图13。
由图13可知，给予紫杉醇纳米粒后，与溶液组相比，载药纳米粒消除半衰期延长，具有长循环作用，同时，药时曲线下面积增加，提高了紫杉醇的口服生物利用度。

Claims (10)

1.一种PLV2K-PLGA纳米粒，其特征在于，包括药物、载体、PLV2K、表面活性剂，其中，药物：载体＝1～12.5%，PLV2K：载体=0.01%-1%。
2.如权利要求1所述的PLV2K-PLGA纳米粒，其特征在于，所述的载体为PLGA或PCL；所述的表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油、吐温-80、泊洛沙姆188、聚乙烯醇PVA、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯TPGS中的一种或几种。
3.如权利要求1或2所述的PLV2K-PLGA纳米粒，其特征在于，所述的药物为难溶性药物、蛋白质或基因药物。
4.如权利要求1-3.任何一项所述的PLV2K-PLGA纳米粒，其特征在于，药物：载体＝1～5%。
5.如权利要求1所述的PLV2K-PLGA纳米粒的制备方法，其特征在于，将载体材料、PLV2K和药物同时溶解于有机溶剂中形成油相，将油相滴加到含有表面活性剂的水相中，冰浴探头超声乳化5-10min，挥去有机溶剂，即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的相与水相的体积比例为1：1-6。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
8.如权利要求5-7任何一项所述的制备方法，其特征在于，所述的水相中表面活性剂的浓度为0.5%-3%。
9.如权利要求5-8任何一项所述的制备方法，其特征在于，超声乳化的功率为100-500w。
10.权利要求1-4任何一项所述的PLV2K-PLGA纳米粒在制备提高药物生物利用度制剂中的应用。
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