CN105358708A

CN105358708A - Cd36鉴定癌症对象以用于治疗的用途

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Publication number: CN105358708A
Application number: CN201480014414.8A
Authority: CN
Inventors: 伦道夫·S·瓦特尼克
Original assignee: Childrens Medical Center Corp
Current assignee: Childrens Medical Center Corp
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2016-02-24
Also published as: US20180372749A1; JP2018196378A; US10175243B2; JP2020073899A; EP2971166B1; JP6457999B2; CN118028464A; US20200225240A1; EP2971166A1; JP2016521349A; US20180088122A1; EP2971166A4; US9921224B2; JP2023022019A; US20160033513A1; ES2872403T3; WO2014151840A1; CN118028463A; EP3919070A1

Abstract

本文提供了用于鉴定患有癌症之对象以用Psap肽治疗的方法。基于CD36水平鉴定所述对象。本文还提供了用于基于CD36水平治疗患有癌症之对象的组合物和方法。

Description

CD36鉴定癌症对象以用于治疗的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时申请No.61/782,850之提交日的权益，其整个内容通过引用并入本文。

联邦政府资助的研究和开发

本发明是在美国国家癌症研究所授予的R01CA135417的美国政府支持下完成的。美国政府对本发明享有某些权益。

发明背景

癌症依然是一个主要的公众健康首要问题。例如，估计2008年有760万人死于癌症。对于癌症的治疗随着技术和科学的进步不断改善。遗憾的是，很明显许多癌症疗法仅对癌症患者的亚群有效，甚至仅对于具有相同类型癌症的患者亚群有效。因此，寻找鉴定可能响应于治疗之患者的方式变得越来越重要。

发明概述

本公开内容的一些方面部分地基于以下发现：肿瘤细胞中升高的CD36水平指示患者对Psap肽治疗有响应或可能有响应。因此，本公开内容的一些方面涉及通过确定样品(例如，肿瘤样品)中的CD36水平来评估患者对Psap肽治疗的响应性的方法。在一些实施方案中，本文所述方法涉及基于样品中的CD36水平来鉴定或选择用于Psap肽治疗的患者。本公开内容的另一些方面涉及用于治疗患有癌症的对象的组合物和方法，所述对象的特征在于升高的CD36水平。

在一些方面，本公开内容涉及用于评估对象对Psap肽治疗的响应性的方法，所述方法包括确定从患有癌症之对象获得的样品中的CD36水平，其中与对照水平相比，所述样品中升高的CD36水平指示所述对象对Psap肽治疗有响应或可能有响应。在一些实施方案中，通过进行测定来确定样品中的CD36水平。在一些实施方案中，所述方法还包括鉴定在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平的对象为对Psap肽治疗有响应或可能有响应。在一些实施方案中，所述方法还包括向被鉴定为对Psap肽治疗有响应或可能有响应的对象施用有效量的Psap肽以治疗癌症。

本公开内容的另一些方面涉及治疗患有癌症之对象的方法，所述方法包括向患有癌症的对象施用有效量的Psap肽以治疗癌症，所述对象的特征在于与对照水平样品相比样品中升高的CD36水平。在一些实施方案中，对照水平是从患有癌症的所述对象获得的非癌细胞或组织中的CD36水平。在一些实施方案中，对照水平是从健康对象或健康对象群体获得的细胞或组织中的CD36水平。在一些实施方案中，对照水平是预定的水平。在一些实施方案中，CD36水平是CD36蛋白水平。

本公开内容的另一些方面涉及用于治疗患有癌症之对象的方法，所述方法包括：(a)基于已知对象在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平来选择患有癌症的对象；以及(b)因为所述对象在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平，所以向所述对象施用有效量的Psap肽。在一些实施方案中，对照水平是从患有癌症的所述对象获得的非癌细胞或组织中的CD36水平。在一些实施方案中，对照水平是从健康对象或健康对象的群体获得的细胞或组织中的CD36水平。在一些实施方案中，对照水平是预定的水平。在一些实施方案中，CD36水平是CD36蛋白水平。

在本文提供的任意方法的一些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤或黑素瘤。

在本发明提供的任意方法的在一些实施方案中，Psap肽包含氨基酸序列CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)，或者其氨基酸替换变体，其中所述氨基酸替换是：

a)酪氨酸(Y)替换色氨酸(W)；

b)选自缬氨酸(V)、丙氨酸(A)或甘氨酸(G)或者类似大小的非标准氨基酸(non-canonicalaminoacid)或其衍生物的氨基酸替换亮氨酸(L)；

c)精氨酸(R)替换赖氨酸(K)；

d)天冬氨酸(D)的D-异构体替换天冬氨酸(D)的L-异构体和/或亮氨酸(L)的D-异构体替换亮氨酸(L)的L-异构体；

e)色氨酸(W)的D-异构体替换色氨酸(W)的L-异构体和/或脯氨酸(P)的D-异构体替换脯氨酸(P)的L-异构体；或其组合。在一些实施方案中，Psap肽的长度为50个氨基酸或更少。在一些实施方案中，Psap肽的长度为30个氨基酸或更少。在一些实施方案中，Psap肽的长度为15个氨基酸或更少。在一些实施方案中，Psap肽的长度为6个氨基酸或更少。在一些实施方案中，Psap肽为环肽。在一些实施方案中，类似大小的非标准氨基酸为甲基缬氨酸、甲基亮氨酸或肌氨酸。

在另一个方面，本公开内容涉及用于治疗患有癌症的对象的组合物，所述对象的特征在于与对照水平相比样品中升高的CD36水平，所述组合物包含Psap肽。

在另一个方面，本公开内容涉及组合物在制造用于治疗患有癌症之对象的药物中的用途，所述对象的特征在于与对照水平相比样品中升高的CD36水平，所述组合物包含Psap肽。

在本文提供的用途或组合物的一些实施方案中，对照水平是从患有癌症的所述对象获得的非癌细胞或组织中的CD36水平。在本文提供的用途或组合物的一些实施方案中，对照水平是从健康对象或健康对象的群体获得的细胞或组织中的CD36水平。在本文提供的用途或组合物的一些实施方案中，对照水平是预定的水平。在本文提供的用途或组合物的一些实施方案中，CD36水平是CD36蛋白水平。

在本文描述的用途或组合物的一些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤或黑素瘤。

在本文描述的用途或组合物的一些实施方案中，Psap肽包含氨基酸序列CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)，或者其氨基酸替换变体，其中所述氨基酸替换是：

a)酪氨酸(Y)替换色氨酸(W)；

b)选自缬氨酸(V)、丙氨酸(A)或甘氨酸(G)或者类似大小的非标准氨基酸或其衍生物的氨基酸替换亮氨酸(L)；

c)精氨酸(R)替换赖氨酸(K)；

在本文提供的方法、组合物或用途的一些实施方案中，样品是肿瘤样品。

附图简述

图1A是示出在添加系列稀释量的重组Tsp-1或DWLPK(SEQIDNO：2)肽后48小时LLC细胞的增殖的图。

图1B是western印迹的照片，其示出CD36蛋白在LLC细胞中表达。

图2是western印迹的照片，其示出CD36蛋白在乳腺癌(MDA-231、MCF-7)、卵巢癌(ID8)、黑素瘤(B16)、前列腺癌(PC3和LNCaP)以及肺癌(LLC)细胞系中表达。

图3是western印迹的照片，其示出CD36蛋白在来自患者腹水的原发性卵巢癌细胞(primaryovariancancercell)中表达。

图4是western印迹的照片，其示出CD36蛋白在胰腺癌(AsPC1)、卵巢癌(DF-14和ID-8)、乳腺癌(MDA-MB231和LM2)、前列腺癌(PC3、PC3-M-LN4、LN-CAP和LN-CAP-LN3)、黑素瘤(B16-B16)和肺癌(LLC)细胞中表达。框中示出了示例性的高和低表达CD36的细胞系。

图5是示出dW1P(SEQIDNO：47)肽引起表达高水平CD36的癌症模型中癌症消退的图。

图6是示出表达CD36的卵巢癌细胞对Tsp-1介导的细胞杀伤敏感的图。

图7是示出用表达高水平的CD36的AsPC胰腺癌细胞注射然后用dW1P(SEQIDNO：47)肽或对照处理的小鼠的原发性肿瘤块的图。通过肽处理抑制了原发性肿瘤块。

图8是这样的图，其示出用dW1P(SEQIDNO：47)肽对患有B16-B16黑素瘤(其表达低水平CD36)的小鼠的处理抑制了肿瘤生长，但是没有使肿瘤消退。

发明详述

Psap肽是含有最初来源于SaposinA(一种已知的抗血管发生蛋白质)之片段的氨基酸序列的治疗性肽。Psap一般包含核心序列CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)或者其氨基酸替换变体，并且可以少至4个氨基酸的长度(例如，由DWLP(SEQIDNO：3)或其氨基酸替换变体组成的肽)。之前已经表明，这样的Psap肽对治疗多种类型的癌症有效(参见，例如，PCT公开WO2009002931和WO/2011/084685；PCT申请PCT/US2012/71424，其以PCT公开WO/2013/096868公开，以及美国专利申请12/640,788和13/516,511，其全部通过引用以其整体并入本文)。以前认为施用Psap肽刺激体内的血小板反应蛋白(Tsp-1)，其继而作用于内皮细胞，引起抗血管发生作用而导致间接抑制癌症和/或转移瘤生长。

如本文所述，已经发现来自多种不同类型的对Psap肽有响应的癌症的肿瘤细胞表达CD36。CD36是细胞表面蛋白的B类清道夫受体(scavengerreceptor)家族的成员，并且具有许多配体，包括氧化的低密度脂蛋白、氧化的磷脂、长链脂肪酸、胶原蛋白和Tsp-1。不希望受到任何理论或机制的约束，认为施用Psap肽刺激了Tsp-1，其然后通过与肿瘤细胞上的CD36相互作用而直接作用于肿瘤细胞。Tsp-1与肿瘤细胞上的CD36之间的相互作用可导致抑制肿瘤增殖和/或诱导肿瘤细胞凋亡。因此，Psap肽似乎通过两种不同的独立机制来治疗癌症，间接地通过抗血管发生作用和直接地通过Tsp-1与肿瘤细胞上的CD36相互作用。因此，患有癌症的对象对Psap肽治疗的响应性可能依赖于癌症所表达的CD36水平。

因此，本公开内容的一些方面涉及用于通过确定样品(例如，肿瘤样品)中的CD36水平来评估对象对Psap肽治疗的响应性的方法。在一些实施方案中，本文所述方法涉及基于样品(例如，肿瘤样品)中的CD36水平来鉴定或选择用于Psap肽治疗的对象。本公开内容的另一些方面涉及用于治疗患有癌症之对象的组合物和方法，所述对象的特征在于升高的CD36水平(例如，基于癌症在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平选择或鉴定)。

本文使用的“对Psap肽治疗有响应”包括但不限于响应于Psap肽治疗而防止或减少癌症的发生、降低癌症的症状、阻抑或抑制癌症的生长、防止现有癌症的转移和/或侵袭、促进或诱导癌症的消退、抑制或阻抑癌细胞的增殖、减少血管发生和/或增加凋亡癌细胞的量。

本文使用的“对Psap肽治疗无响应”包括但不限于响应于Psap肽治疗未能防止或减少癌症的发生、未能降低癌症的症状、未能阻抑或抑制癌症的生长、未能防止现有癌症的转移和/或侵袭、未能促进或诱导癌症的消退、未能抑制或阻抑癌细胞的增殖、减少凋亡癌细胞的量和/或未能减少血管发生。

诊断和治疗诊断性(theranostic)方法

本公开内容的一些方面涉及可用于评估对象对Psap肽治疗的响应性的诊断和治疗诊断性方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定从患有癌症之对象获得的样品中的CD36水平，其中与对照水平相比所述样品中升高的CD36水平指示所述对象对Psap肽治疗有响应或可能有响应(即，如果样品中的CD36水平与对照水平相比升高，则所述对象被鉴定为对Psap肽治疗有响应或可能有响应)。在一些实施方案中，所述方法还包括将在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平的对象鉴定为对Psap肽治疗有响应或可能有响应。在一些实施方案中，所述方法还包括向被鉴定为对Psap肽治疗有响应或可能有响应的对象施用有效量的本文所述Psap肽以治疗癌症。在一些实施方案中，从患有癌症之对象获得的样品是肿瘤样品。

在一些实施方案中，与对照水平相比样品中升高的CD36水平指示响应于Psap肽治疗，癌症将消退或可能消退。在一些实施方案中，所述方法还包括将在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平的对象鉴定为患有响应于Psap肽治疗而将消退或可能消退的癌症。在一些实施方案中，所述方法还包括向被鉴定为患有响应于Psap肽治疗而将消退或可能消退的癌症的对象施用有效量的本文所述Psap肽以造成所述癌症的消退。

本文使用的“升高的CD36水平”意指CD36水平高于对照水平，例如高于预定阈值或或对照样品中的CD36水平。本文详细描述了对照水平。升高的CD36水平包括比对照水平高例如1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更高的CD36水平。升高的CD36水平还包括现象从零状态(例如，对照中无或不可检测的CD36表达)增加到非零状态(例如，样品中一些CD36表达或可检测的CD36表达)。

本文使用的“Psap肽治疗”意指包括向对象施用Psap肽。本文描述了Psap肽。应理解的是，Psap肽治疗可包括仅用Psap肽治疗或可包括用多种药剂或疗法的治疗，例如Psap肽和另外的化疗剂和/或另外形式的疗法，例如手术、放射疗法或化学疗法。

治疗

本公开内容的另一些方面涉及治疗患有癌症之对象的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患有癌症的对象施用有效量的本文所述Psap肽以治疗癌症，所述对象的特征在于与对照水平相比，在从所述对象获得的样品中CD36水平升高。在一些实施方案中，所述方法包括：

(a)基于已知对象在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平来选择患有癌症的对象；以及

(b)因为所述患者在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平，所以向所述对象施用有效量的Psap肽。

本公开内容的另一些方面涉及组合物以及组合物在制造用于治疗患有癌症之对象的药物中的用途，所述对象的特征在于在样品中具有升高的CD36水平。在一些实施方案中，组合物包含本文所述的Psap肽。在一些实施方案中，样品是肿瘤样品。

本文使用的“治疗”包括但不限于防止或减少癌症的发生、降低癌症的症状、阻抑或抑制癌症的生长、防止现有癌症的转移和/或侵袭、促进或诱导癌症的消退、抑制或阻抑癌细胞的增殖、减少血管发生和/或增加凋亡癌细胞的量。在一些实施方案中，癌症的治疗直接抑制或阻抑癌细胞的增殖，并且不涉及对血管发生的抑制或阻抑(其间接地导致对癌细胞增殖的抑制或阻抑)。

有效量是足以提供医学上期望结果(例如，对癌症的治疗)的Psap肽的剂量。有效量会随着被治疗的特定癌症、被治疗对象的年龄和身体状况、病症的严重程度、治疗的持续时间、任何并存治疗(concurrenttherapy)的性质、特定施用途径等保健从业者知识和专业技术内的因素而变化。对于向对象(例如人)的施用，通常可使用约0.001、0.01、0.1或1mg/kg至50、100、150或500mg/kg或更大的剂量。

Psap肽及其组合物可配制成用于多种施用模式，包括全身、表面(topical)或局部(localized)施用。技术和制剂通常可在Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，Pa.最新版中找到。当施用时，Psap肽可以以可药用的量并在可药用的组合物中应用。这样的制剂可常规地包含盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体和任选的其他治疗剂。当用于药物时，盐应该为可药用的，但是非可药用盐可方便地用于制备其可药用盐，并且不从本公开内容的范围内排除。这样的药理学上可用或可药用的盐包括但不限于由以下酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。另外，可药用盐可制备为碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。

Psap肽可任选地与可药用载体组合。本文使用的术语“可药用载体”意指适于向人施用的一种或更多种相容性固体或液体填料、稀释剂或封装物质。术语“载体”表示与活性成分组合以有利于应用的天然的或合成的有机或无机成分。药物组合物的组分还能够与本公开内容的分子共混，并且彼此以不明显损害期望的药物效力的相互作用的方式。可作为可药用载体的物质的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淡粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇(PEG)；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer′ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；(22)填充剂，例如多肽和氨基酸；(23)血清组分，例如血清白蛋白、HDL和LDL；(22)C2-C12醇，例如乙醇；以及(23)在药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。湿润剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于制剂中。

药物组合物可方便地存在于单位剂型中，并且可通过药学领域中任何公知的方法制备。当用于指本公开内容的药物组合物时，术语“单位剂量”是指适合作为同于对象的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有与所需稀释剂(即，载体或载剂)联合时产生期望治疗效果的计算的预定量活性物质。

可利用多种施用途径。所选择的具体方式将根据被治疗癌症的类型和治疗效果所需剂量进行选择。一般来说，本公开内容的方法可使用任何医学上可用的施用方式来实施，意味着可使用任何产生有效水平的活性化合物而不引起临床上不可接受之不良反应的方式。这样的施用方式包括经口、直肠、表面、鼻、皮间(interdermal)或胃肠外途径。术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内或输注。

在一些实施方案中，施用为胃肠外施用。适于胃肠外施用的可注射制剂包括例如无菌可注射水性或油性混悬剂，并且可使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂根据已知技术配制。无菌可注射制剂还可以是无毒胃肠外可用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，例如1，3丙二醇或1，3丁二醇中的溶液。在可用的载剂和溶剂中，可使用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌固定油作为溶剂或混悬介质。为此，可使用任何温和的固定油，其包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备可注射制剂。可注射制剂可以是无菌的，例如通过截留细菌的滤器的过滤，或通过掺入可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂。

如本领域中通常已知的，对于表面施用，可以将药物组合物配制成软膏、油膏、凝胶或乳膏。表面施用可利用本领域中公知的经皮递送系统。一个实例是皮肤贴片。或者，可使用biolistic基因枪递送方法。基因枪是用于向细胞注射遗传信息的装置，通常被设计用于植物转化。Payload是包被有质粒DNA的重金属的基本颗粒。这种技术通常简称为biolistics。另一种使用biolistics技术的仪器是PDS-1000/He颗粒递送系统。本文所述组合物还可包被在微小金颗粒上，并且在高压力下将这些经包被的颗粒“射”入生物组织，例如血管瘤和黑素瘤中。一种基于基因枪方法的实例由LoehrB.I.等，J.Virol.2000，74：6077-86对于基于DNA的牛疫苗接种进行描述。

本文所述药物组合物还适合通过瘤内、瘤旁、病灶内或病灶旁途径施用以发挥局部和全身效果。预期腹膜内途径在例如治疗卵巢肿瘤中特别有用。对于这些用途，可能优先需要另外的常规药物制剂，例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂和喷雾剂。在这样的制剂中，可能还需要另外的常规添加剂，例如粘合剂、湿润剂、抛射剂、润滑剂和稳定剂。

适于经口施用的组合物可作为离散单位(如胶囊剂、片剂、锭剂)存在，其各自含有预定量的抗炎剂。另一些组合物包含水性液体或非水性液体中的混悬剂，例如糖浆剂、酏剂或乳剂。

另一些递送系统可包括时间释放、延迟释放或持续释放递送系统。这样的系统可避免重复施用抗炎剂，增加了对象和医生的便利性。许多类型的释放递送系统是可获得的，并且是本领域普通技术人员已知的。其包括基于聚合物的系统，例如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己酸内酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酐。含有药物的前述聚合物的微胶囊在例如美国专利5,075,109中描述。递送系统还包括非聚合物系统，它们是：脂质，包括固醇，例如胆固醇、胆固醇酯，以及脂肪酸或中性脂肪，例如单甘油脂、二甘油酯和三甘油酯；水凝胶释放系统；sylastic系统；基于肽的系统；蜡涂层；使用常规粘合剂和赋形剂的压缩片剂；部分融合的植入体等。具体实例包括但不限于：(a)侵蚀系统，其中抗炎剂以一定形式包含在基质内，例如美国专利No.4,452,775、4,667,014、4,748,034和5,239,660中描述的那些，以及(b)扩散系统，其中活性组分以受控速率从聚合物渗透，例如美国专利No.3,832,253和3,854,480中描述的。此外，可使用基于泵的硬件递送系统，其中一些适于植入。

长期持续释放植入物的使用可特别适合于治疗慢性病症。本文使用的长期释放意指将植入物构建和布置以递送治疗水平的活性成分至少30天，优选60天。长期持续释放植入物是本领域普通技术人员公知的，并且包括上述释放系统中的一些。

在一些实施方案中，用于治疗性施用的药物组合物必须是无菌的。通过无菌滤膜(例如，0.2微米膜)的过滤，容易实现无菌。或者，可使用防腐剂以防止微生物的生长或作用。多种防腐剂是公知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。活性成分和/或药物组合物通常以冻干形式或水溶液(如果其对热和氧化变性高度稳定的话)储存。制剂的pH通常为约6至8，但是更高或更低的pH值在某些情况下也是合适的。

在一些实施方案中，Psap肽的施用可与另外的疗法组合，例如化学疗法、放射和/或手术。

CD36

CD36(分化簇36)是发现于脊椎动物的许多细胞类型表面上的内在膜蛋白，也称为FAT、GP4、GP3B、GPIV、CHDS7、PASIV、SCARB3和BDPLT10。人CD36的EntrezGeneID是948。示例性的人CD36转录物和蛋白质如下：

CD36转录物变体1

CTTTCAATTCCTCTGGCAACAAACCACACACTGGGATCTGACACTGTAGAGTGCTTTCTCTTCTCTTTTTTTGGGGGGGGGAGGGGGTGTGGTTGCATATTTAAACTCTCACGCATTTATGTACTGAGGACTGCAGTGTAGGACTTTCCTGCAGAATACCATTTGATCCTATTAAGAATTGTCCAAATGTTGGAGCATTTGATTGAAAAATCCTTCTTAGCCATTTTAAAGATAGCTTTCCAATGATTAGACGAATTGATTCTTTCTGTGACTCATCAGTTCATTTCCTGTAAAATTCATGTCTTGCTGTTGATTTGTGAATAAGAACCAGAGCTTGTAGAAACCACTTTAATCATATCCAGGAGTTTGCAAGAAACAGGTGCTTAACACTAATTCACCTCCTGAACAAGAAAAATGGGCTGTGACCGGAACTGTGGGCTCATCGCTGGGGCTGTCATTGGTGCTGTCCTGGCTGTGTTTGGAGGTATTCTAATGCCAGTTGGAGACCTGCTTATCCAGAAGACAATTAAAAAGCAAGTTGTCCTCGAAGAAGGTACAATTGCTTTTAAAAATTGGGTTAAAACAGGCACAGAAGTTTACAGACAGTTTTGGATCTTTGATGTGCAAAATCCACAGGAAGTGATGATGAACAGCAGCAACATTCAAGTTAAGCAAAGAGGTCCTTATACGTACAGAGTTCGTTTTCTAGCCAAGGAAAATGTAACCCAGGACGCTGAGGACAACACAGTCTCTTTCCTGCAGCCCAATGGTGCCATCTTCGAACCTTCACTATCAGTTGGAACAGAGGCTGACAACTTCACAGTTCTCAATCTGGCTGTGGCAGCTGCATCCCATATCTATCAAAATCAATTTGTTCAAATGATCCTCAATTCACTTATTAACAAGTCAAAATCTTCTATGTTCCAAGTCAGAACTTTGAGAGAACTGTTATGGGGCTATAGGGATCCATTTTTGAGTTTGGTTCCGTACCCTGTTACTACCACAGTTGGTCTGTTTTATCCTTACAACAATACTGCAGATGGAGTTTATAAAGTTTTCAATGGAAAAGATAACATAAGTAAAGTTGCCATAATCGACACATATAAAGGTAAAAGGAATCTGTCCTATTGGGAAAGTCACTGCGACATGATTAATGGTACAGATGCAGCCTCATTTCCACCTTTTGTTGAGAAAAGCCAGGTATTGCAGTTCTTTTCTTCTGATATTTGCAGGTCAATCTATGCTGTATTTGAATCCGACGTTAATCTGAAAGGAATCCCTGTGTATAGATTTGTTCTTCCATCCAAGGCCTTTGCCTCTCCAGTTGAAAACCCAGACAACTATTGTTTCTGCACAGAAAAAATTATCTCAAAAAATTGTACATCATATGGTGTGCTAGACATCAGCAAATGCAAAGAAGGGAGACCTGTGTACATTTCACTTCCTCATTTTCTGTATGCAAGTCCTGATGTTTCAGAACCTATTGATGGATTAAACCCAAATGAAGAAGAACATAGGACATACTTGGATATTGAACCTATAACTGGATTCACTTTACAATTTGCAAAACGGCTGCAGGTCAACCTATTGGTCAAGCCATCAGAAAAAATTCAAGTATTAAAGAATCTGAAGAGGAACTATATTGTGCCTATTCTTTGGCTTAATGAGACTGGGACCATTGGTGATGAGAAGGCAAACATGTTCAGAAGTCAAGTAACTGGAAAAATAAACCTCCTTGGCCTGATAGAAATGATCTTACTCAGTGTTGGTGTGGTGATGTTTGTTGCTTTTATGATTTCATATTGTGCATGCAGATCGAAAACAATAAAATAAACCTGGCTCAAGCACAAACCAATTTGTGTTGTTCTGATTCAATAATTGGTTTCTGGGTGGCCAATTCAGAAGAAGAGTGTACATGCTCAACAAATCCTAGGCCCTGCATTCCTGTCATCCTCATCCGGGGGAAACACCATCATCCCAGTAGCTGCCCTATTCAACTGCAACAGTCTCCAGGACCATCAGTATACTGCATTTCATGTGCACCAAATATTTTGAAAGACATTTATAAATAATTGGCTTATGACTCATATTTCTCTATGAATACCTTCATACAGCAGGTATAACTCTTTTCTTTATGGGCTTAAATATTTTGTCACTGATCCTGCAAATGGACATCATTTTAGCACACTAGCGGTTTATATTTTAAGGACCTTCATTCTCTGTTCTGCACCTCTTCTGGAAATTGAGTAAATTTTGCTTTTTTTTTTTTACTCAGTTGCAACTTACGCTTGGCATCTTCAGAATGCTTTTCTAGCATTAAGAGATGTAAATGATAAAGGAATTATTGTATGAAATATTACAAAGCGTAGACTATGCATTGTTATTCATTATAATATTTTTTGCTGTCATAATCGCCTCATAAAGACAGGTTTCAACCATTAAAATATGTTCTTCCTTAAATTCCTGTGCTTTTTCTAGTTCCTCTTGTGTCATAAAATGTTTATCCTAATTTTCTCTCTGAAGTATATTTTATCTGAATCCACATTTCTTTATAAATCCATAGTCCTTGCTGAAATATGCTTTCTAAATTTCTACCACTTTGTTCTAGGCTAATTTTTTAAGCTAATTGGATGAAGAACAAAAAGACATTTGGTTTCATCCTTTACAGCAGTAGGACAATTGCAAAGGTTTTTCCTTTTTCATAAGGAGACACATTAATAGGTAACTCTGTTTCTTGAGCAGGGGTTCACTTATTCTGAGAGCATTAGTTCTCCTAAAAAGCTCCAGCATAGAAAGGGAAGATAAACCAAATTCTAGCTTGTGTTTTACCCACAGAAGGATACAGGACAAAGGAATAGTAACTGGCCTGTTTGGATACTAAAATCGAAAATAACTTTTAGCCTCCTCCTTATGATAGCCGCCAGAGTAAATGTTGAGCATTACTACAGAAAAGCCACAAACCAAGAATCTACCTGTTTGGAAAGATCTTTTGCATCTCTGAAGGTGCTTAAAGCATACTTAGTGCCTTTCCTTTTAACTGGGAAGATAAAAGAAGTATCTGTCCAAGATATTAATATGTAAGATAACATTGTAGACATGTTCTTCTGATAATACAAGGTTTATTCTATTTGCATTAGGATATTTGTGGACATGTCCATCTAATATAAAGGAAAGTTTTTTAATCATTGAGGCATGTAGGGCTGAGTTATATAATGTAGAAACTTCTAAAGATAATTGGATGAGAATATACATATTGACCTGTATATTATGACTAATCATGACTCAGATCTTAATACAGGGATGATCTCATAGCATTTAGATATCAGAAAAGGTTTTGACCTATATGTCTTTAATATTGTTTGAATACATGTATAATCTTTATCATTCCTCAGTGTTTCATTTCTCAAATTCTGTAAAAGGAATATAAGAGGAAAGACAATTCATATACAAAGACAACGAGATTAAAAATATGCAGTAGGAAAAATAATTACTTAAGGGGAGATTTTTTTTACATGAAATCTGGGCTTTGGATGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGCACATATGCACTGTGGTGGGAGTGGGGCAACTTGGGGAATATGTTACATGTGTGACTTTGTTTTGCCCTGGCGAAGTTAATGTTGTTCAGAAAGGGTAAATGTTTGGACACTTGCAATTGCTCATGGATGAATTTATATGTTTTAGTCATAGAAAAATTGTACCCTTTGATAGAAGCACATTTTCTTTCCAAAGCTGGTTATTAACCACAGAATTATAGCAGGTATTCATAACTTAAGTTTGAAAATCAATAGCGTCTGCAAATGGATTAACAGATTAGAGAATCAACAGCATCGGAAAATAGGTTAATGCATATTGCTTCTAACAAGTGCATGAAGAAATAGAAGAAGCTATGTAGCTTTCAGTTCTGACAGAAAAGGGTGAAGGAGGGTATCATTTCAAGAAAAAAAATAGCTATCACGCAATGGTTATCTCTGAAAATATTTGTATTAAGATGTGTATACATGGCCAGGCATGGTGGCTCATGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCAGGTGGATCACGAGGTCAGGAGATCAAGACCATCCTGGCCAACATGGTGAAACCTCATCTCTACTAAAAATACAAAAATGAGCGGGGTGTGGTGGCCCATGCCTGTAGTCCCAGCTGCTCGGGAGACTGAATCTCTTGAGCCTGGGAAGCAGAGGTTGCAGTGAACTGAGATCGCGTCACTGCACTCCAGCCTGGTGACAGAGCGAGATTCCATCTCAAAAAAAAAAAACAGTATGCACGTACAAATTTCTTAACCTGTTATCAATGTCTGAGCTACATAATTATCTTTCTAGTTGGAGTTTGTTTTAGGTGTGTACCAACTGACATTTCAGTTTTTCTGTTTGAAGTCCAATGTATTAGTGACTCTGTGGCTGCTCTCTTCACCTGCCCCTTGTGGCCTGTCTACAATTCTAAATGGATTTTGAACTCAATGTCGTCGCTTCTGGTTTCCTGCATATACCAATAGCATTACCTATGACTTTTTTTTTCCTGAGCTATTTTCACTGAGCTGAGCTAATGAACTAAAACTGAGTTATGTTTAATATTTGTATCAAATACATAAAAGGAATACTGCTTTTTCCTTTTGTGGCTCAAAGGTAGCTGCATTTTAAAATATTTGTGAAAATAAAAACTTTTGTTATTAGAAAAATGA(SEQIDNO：4)

CD36转录物变体2

GAGGATGTCAATGGCTTTCAGATGTCAGGATAACCTTAAGGATAGATGAAGGGTTGAGAGCCTGTGCCTCATTTCTGAGTTCTCAGCTGCTATGCCGTGGAAATCCTGTTTACTTTCTGCATCTGCTCCTGCAAGACTCTGGAGCCAGTCTTGAGGTCCTACATCTCCGAAAGCAAGCTCTTCTAGAAGTTGATAGCTTTCCAATGATTAGACGAATTGATTCTTTCTGTGACTCATCAGTTCATTTCCTGTAAAATTCATGTCTTGCTGTTGATTTGTGAATAAGAACCAGAGCTTGTAGAAACCACTTTAATCATATCCAGGAGTTTGCAAGAAACAGGTGCTTAACACTAATTCACCTCCTGAACAAGAAAAATGGGCTGTGACCGGAACTGTGGGCTCATCGCTGGGGCTGTCATTGGTGCTGTCCTGGCTGTGTTTGGAGGTATTCTAATGCCAGTTGGAGACCTGCTTATCCAGAAGACAATTAAAAAGCAAGTTGTCCTCGAAGAAGGTACAATTGCTTTTAAAAATTGGGTTAAAACAGGCACAGAAGTTTACAGACAGTTTTGGATCTTTGATGTGCAAAATCCACAGGAAGTGATGATGAACAGCAGCAACATTCAAGTTAAGCAAAGAGGTCCTTATACGTACAGAGTTCGTTTTCTAGCCAAGGAAAATGTAACCCAGGACGCTGAGGACAACACAGTCTCTTTCCTGCAGCCCAATGGTGCCATCTTCGAACCTTCACTATCAGTTGGAACAGAGGCTGACAACTTCACAGTTCTCAATCTGGCTGTGGCAGCTGCATCCCATATCTATCAAAATCAATTTGTTCAAATGATCCTCAATTCACTTATTAACAAGTCAAAATCTTCTATGTTCCAAGTCAGAACTTTGAGAGAACTGTTATGGGGCTATAGGGATCCATTTTTGAGTTTGGTTCCGTACCCTGTTACTACCACAGTTGGTCTGTTTTATCCTTACAACAATACTGCAGATGGAGTTTATAAAGTTTTCAATGGAAAAGATAACATAAGTAAAGTTGCCATAATCGACACATATAAAGGTAAAAGGAATCTGTCCTATTGGGAAAGTCACTGCGACATGATTAATGGTACAGATGCAGCCTCATTTCCACCTTTTGTTGAGAAAAGCCAGGTATTGCAGTTCTTTTCTTCTGATATTTGCAGGTCAATCTATGCTGTATTTGAATCCGACGTTAATCTGAAAGGAATCCCTGTGTATAGATTTGTTCTTCCATCCAAGGCCTTTGCCTCTCCAGTTGAAAACCCAGACAACTATTGTTTCTGCACAGAAAAAATTATCTCAAAAAATTGTACATCATATGGTGTGCTAGACATCAGCAAATGCAAAGAAGGGAGACCTGTGTACATTTCACTTCCTCATTTTCTGTATGCAAGTCCTGATGTTTCAGAACCTATTGATGGATTAAACCCAAATGAAGAAGAACATAGGACATACTTGGATATTGAACCTATAACTGGATTCACTTTACAATTTGCAAAACGGCTGCAGGTCAACCTATTGGTCAAGCCATCAGAAAAAATTCAAGTATTAAAGAATCTGAAGAGGAACTATATTGTGCCTATTCTTTGGCTTAATGAGACTGGGACCATTGGTGATGAGAAGGCAAACATGTTCAGAAGTCAAGTAACTGGAAAAATAAACCTCCTTGGCCTGATAGAAATGATCTTACTCAGTGTTGGTGTGGTGATGTTTGTTGCTTTTATGATTTCATATTGTGCATGCAGATCGAAAACAATAAAATAAGTAAGTATGTACCAAAAAATATTGCTTCAATAATATTAGCTTATATATTACTTGTTTTCACTTTATCAAAGAGAAGTTACATATTAGGCCATATATATTTCTAGACATGTCTAGCCACTGATCATTTTTAAATATAGGTAAATAAACCTATAAATATTATCACGCAGATCACTAAAGTATATCTTTAATTCTGGGAGAAATGAGATAAAAGATGTACTTGTGACCATTGTAACAATAGCACAAATAAAGCACTTGTGCCAAAGTTGTCCAAAAAA(SEQIDNO：5)

CD36转录物变体3

CTTTCAATTCCTCTGGCAACAAACCACACACTGGGATCTGACACTGTAGAGTGCTTTCTCTTCTCTTTTTTTGGGGGGGGGAGGGGGTGTGGTTGCATATTTAAACTCTCACGCATTTATGTACTGAGGACTGCAGTGTAGGACTTTCCTGCAGAATACCATTTGATCCTATTAAGAATTGTCCAAATGTTGGAGCATTTGATTGAAAAATCCTTCTTAGCCATTTTAAAGATAGCTTTCCAATGATTAGACGAATTGATTCTTTCTGTGACTCATCAGTTCATTTCCTGTAAAATTCATGTCTTGCTGTTGATTTGTGAATAAGAACCAGAGCTTGTAGAAACCACTTTAATCATATCCAGGAGTTTGCAAGAAACAGGTGCTTAACACTAATTCACCTCCTGAACAAGAAAAATGGGCTGTGACCGGAACTGTGGGCTCATCGCTGGGGCTGTCATTGGTGCTGTCCTGGCTGTGTTTGGAGGTATTCTAATGCCAGTTGGAGACCTGCTTATCCAGAAGACAATTAAAAAGCAAGTTGTCCTCGAAGAAGGTACAATTGCTTTTAAAAATTGGGTTAAAACAGGCACAGAAGTTTACAGACAGTTTTGGATCTTTGATGTGCAAAATCCACAGGAAGTGATGATGAACAGCAGCAACATTCAAGTTAAGCAAAGAGGTCCTTATACGTACAGAGTTCGTTTTCTAGCCAAGGAAAATGTAACCCAGGACGCTGAGGACAACACAGTCTCTTTCCTGCAGCCCAATGGTGCCATCTTCGAACCTTCACTATCAGTTGGAACAGAGGCTGACAACTTCACAGTTCTCAATCTGGCTGTGGCAGCTGCATCCCATATCTATCAAAATCAATTTGTTCAAATGATCCTCAATTCACTTATTAACAAGTCAAAATCTTCTATGTTCCAAGTCAGAACTTTGAGAGAACTGTTATGGGGCTATAGGGATCCATTTTTGAGTTTGGTTCCGTACCCTGTTACTACCACAGTTGGTCTGTTTTATCCTTACAACAATACTGCAGATGGAGTTTATAAAGTTTTCAATGGAAAAGATAACATAAGTAAAGTTGCCATAATCGACACATATAAAGGTAAAAGGAATCTGTCCTATTGGGAAAGTCACTGCGACATGATTAATGGTACAGATGCAGCCTCATTTCCACCTTTTGTTGAGAAAAGCCAGGTATTGCAGTTCTTTTCTTCTGATATTTGCAGGTCAATCTATGCTGTATTTGAATCCGACGTTAATCTGAAAGGAATCCCTGTGTATAGATTTGTTCTTCCATCCAAGGCCTTTGCCTCTCCAGTTGAAAACCCAGACAACTATTGTTTCTGCACAGAAAAAATTATCTCAAAAAATTGTACATCATATGGTGTGCTAGACATCAGCAAATGCAAAGAAGGGAGACCTGTGTACATTTCACTTCCTCATTTTCTGTATGCAAGTCCTGATGTTTCAGAACCTATTGATGGATTAAACCCAAATGAAGAAGAACATAGGACATACTTGGATATTGAACCTATAACTGGATTCACTTTACAATTTGCAAAACGGCTGCAGGTCAACCTATTGGTCAAGCCATCAGAAAAAATTCAAGTATTAAAGAATCTGAAGAGGAACTATATTGTGCCTATTCTTTGGCTTAATGAGACTGGGACCATTGGTGATGAGAAGGCAAACATGTTCAGAAGTCAAGTAACTGGAAAAATAAACCTCCTTGGCCTGATAGAAATGATCTTACTCAGTGTTGGTGTGGTGATGTTTGTTGCTTTTATGATTTCATATTGTGCATGCAGATCGAAAACAATAAAATAAGTAAGTATGTACCAAAAAATATTGCTTCAATAATATTAGCTTATATATTACTTGTTTTCACTTTATCAAAGAGAAGTTACATATTAGGCCATATATATTTCTAGACATGTCTAGCCACTGATCATTTTTAAATATAGGTAAATAAACCTATAAATATTATCACGCAGATCACTAAAGTATATCTTTAATTCTGGGAGAAATGAGATAAAAGATGTACTTGTGACCATTGTAACAATAGCACAAATAAAGCACTTGTGCCAAAGTTGTCCAAAAAA(SEQIDNO：6)

CD36转录物变体4

AAGTTGCTGAGACAAGGGAAGAGAGATGAGGAACCAGAGCTTGTAGAAACCACTTTAATCATATCCAGGAGTTTGCAAGAAACAGGTGCTTAACACTAATTCACCTCCTGAACAAGAAAAATGGGCTGTGACCGGAACTGTGGGCTCATCGCTGGGGCTGTCATTGGTGCTGTCCTGGCTGTGTTTGGAGGTATTCTAATGCCAGTTGGAGACCTGCTTATCCAGAAGACAATTAAAAAGCAAGTTGTCCTCGAAGAAGGTACAATTGCTTTTAAAAATTGGGTTAAAACAGGCACAGAAGTTTACAGACAGTTTTGGATCTTTGATGTGCAAAATCCACAGGAAGTGATGATGAACAGCAGCAACATTCAAGTTAAGCAAAGAGGTCCTTATACGTACAGAGTTCGTTTTCTAGCCAAGGAAAATGTAACCCAGGACGCTGAGGACAACACAGTCTCTTTCCTGCAGCCCAATGGTGCCATCTTCGAACCTTCACTATCAGTTGGAACAGAGGCTGACAACTTCACAGTTCTCAATCTGGCTGTGGCAGCTGCATCCCATATCTATCAAAATCAATTTGTTCAAATGATCCTCAATTCACTTATTAACAAGTCAAAATCTTCTATGTTCCAAGTCAGAACTTTGAGAGAACTGTTATGGGGCTATAGGGATCCATTTTTGAGTTTGGTTCCGTACCCTGTTACTACCACAGTTGGTCTGTTTTATCCTTACAACAATACTGCAGATGGAGTTTATAAAGTTTTCAATGGAAAAGATAACATAAGTAAAGTTGCCATAATCGACACATATAAAGGTAAAAGGAATCTGTCCTATTGGGAAAGTCACTGCGACATGATTAATGGTACAGATGCAGCCTCATTTCCACCTTTTGTTGAGAAAAGCCAGGTATTGCAGTTCTTTTCTTCTGATATTTGCAGGTCAATCTATGCTGTATTTGAATCCGACGTTAATCTGAAAGGAATCCCTGTGTATAGATTTGTTCTTCCATCCAAGGCCTTTGCCTCTCCAGTTGAAAACCCAGACAACTATTGTTTCTGCACAGAAAAAATTATCTCAAAAAATTGTACATCATATGGTGTGCTAGACATCAGCAAATGCAAAGAAGGGAGACCTGTGTACATTTCACTTCCTCATTTTCTGTATGCAAGTCCTGATGTTTCAGAACCTATTGATGGATTAAACCCAAATGAAGAAGAACATAGGACATACTTGGATATTGAACCTATAACTGGATTCACTTTACAATTTGCAAAACGGCTGCAGGTCAACCTATTGGTCAAGCCATCAGAAAAAATTCAAGTATTAAAGAATCTGAAGAGGAACTATATTGTGCCTATTCTTTGGCTTAATGAGACTGGGACCATTGGTGATGAGAAGGCAAACATGTTCAGAAGTCAAGTAACTGGAAAAATAAACCTCCTTGGCCTGATAGAAATGATCTTACTCAGTGTTGGTGTGGTGATGTTTGTTGCTTTTATGATTTCATATTGTGCATGCAGATCGAAAACAATAAAATAAGTAAGTATGTACCAAAAAATATTGCTTCAATAATATTAGCTTATATATTACTTGTTTTCACTTTATCAAAGAGAAGTTACATATTAGGCCATATATATTTCTAGACATGTCTAGCCACTGATCATTTTTAAATATAGGTAAATAAACCTATAAATATTATCACGCAGATCACTAAAGTATATCTTTAATTCTGGGAGAAATGAGATAAAAGATGTACTTGTGACCATTGTAACAATAGCACAAATAAAGCACTTGTGCCAAAGTTGTCCAAAAAA(SEQIDNO：7)

CD36转录物变体5

ATGACATTATTAGTTCTGCCACTGGTAGGCATTAGAAGCAAGAAAAGGGAGACGGACCGAGGAAGCCACTTTGGTGAAACAAAAAGAAAAGCATTTGTTTATTTAGAACGGGCAAAATGATACGTTTCAGTGGGTGTTTTCTTTGTACTTTGATCTTTTTGTACTGATATTTAAGCTTCTGTTTTATGATCTCTTTCTAATGATAGAACCAGAGCTTGTAGAAACCACTTTAATCATATCCAGGAGTTTGCAAGAAACAGGTGCTTAACACTAATTCACCTCCTGAACAAGAAAAATGGGCTGTGACCGGAACTGTGGGCTCATCGCTGGGGCTGTCATTGGTGCTGTCCTGGCTGTGTTTGGAGGTATTCTAATGCCAGTTGGAGACCTGCTTATCCAGAAGACAATTAAAAAGCAAGTTGTCCTCGAAGAAGGTACAATTGCTTTTAAAAATTGGGTTAAAACAGGCACAGAAGTTTACAGACAGTTTTGGATCTTTGATGTGCAAAATCCACAGGAAGTGATGATGAACAGCAGCAACATTCAAGTTAAGCAAAGAGGTCCTTATACGTACAGAGTTCGTTTTCTAGCCAAGGAAAATGTAACCCAGGACGCTGAGGACAACACAGTCTCTTTCCTGCAGCCCAATGGTGCCATCTTCGAACCTTCACTATCAGTTGGAACAGAGGCTGACAACTTCACAGTTCTCAATCTGGCTGTGGCAGCTGCATCCCATATCTATCAAAATCAATTTGTTCAAATGATCCTCAATTCACTTATTAACAAGTCAAAATCTTCTATGTTCCAAGTCAGAACTTTGAGAGAACTGTTATGGGGCTATAGGGATCCATTTTTGAGTTTGGTTCCGTACCCTGTTACTACCACAGTTGGTCTGTTTTATCCTTACAACAATACTGCAGATGGAGTTTATAAAGTTTTCAATGGAAAAGATAACATAAGTAAAGTTGCCATAATCGACACATATAAAGGTAAAAGGAATCTGTCCTATTGGGAAAGTCACTGCGACATGATTAATGGTACAGATGCAGCCTCATTTCCACCTTTTGTTGAGAAAAGCCAGGTATTGCAGTTCTTTTCTTCTGATATTTGCAGGTCAATCTATGCTGTATTTGAATCCGACGTTAATCTGAAAGGAATCCCTGTGTATAGATTTGTTCTTCCATCCAAGGCCTTTGCCTCTCCAGTTGAAAACCCAGACAACTATTGTTTCTGCACAGAAAAAATTATCTCAAAAAATTGTACATCATATGGTGTGCTAGACATCAGCAAATGCAAAGAAGGGAGACCTGTGTACATTTCACTTCCTCATTTTCTGTATGCAAGTCCTGATGTTTCAGAACCTATTGATGGATTAAACCCAAATGAAGAAGAACATAGGACATACTTGGATATTGAACCTATAACTGGATTCACTTTACAATTTGCAAAACGGCTGCAGGTCAACCTATTGGTCAAGCCATCAGAAAAAATTCAAGTATTAAAGAATCTGAAGAGGAACTATATTGTGCCTATTCTTTGGCTTAATGAGACTGGGACCATTGGTGATGAGAAGGCAAACATGTTCAGAAGTCAAGTAACTGGAAAAATAAACCTCCTTGGCCTGATAGAAATGATCTTACTCAGTGTTGGTGTGGTGATGTTTGTTGCTTTTATGATTTCATATTGTGCATGCAGATCGAAAACAATAAAATAAGTAAGTATGTACCAAAAAATATTGCTTCAATAATATTAGCTTATATATTACTTGTTTTCACTTTATCAAAGAGAAGTTACATATTAGGCCATATATATTTCTAGACATGTCTAGCCACTGATCATTTTTAAATATAGGTAAATAAACCTATAAATATTATCACGCAGATCACTAAAGTATATCTTTAATTCTGGGAGAAATGAGATAAAAGATGTACTTGTGACCATTGTAACAATAGCACAAATAAAGCACTTGTGCCAAAGTTGTCCAAAAAA(SEQIDNO：8)

CD36蛋白

MGCDRNCGLIAGAVIGAVLAVFGGILMPVGDLLIQKTIKKQVVLEEGTIAFKNWVKTGTEVYRQFWIFDVQNPQEVMMNSSNIQVKQRGPYTYRVRFLAKENVTQDAEDNTVSFLQPNGAIFEPSLSVGTEADNFTVLNLAVAAASHIYQNQFVQMILNSLINKSKSSMFQVRTLRELLWGYRDPFLSLVPYPVTTTVGLFYPYNNTADGVYKVFNGKDNISKVAIIDTYKGKRNLSYWESHCDMINGTDAASFPPFVEKSQVLQFFSSDICRSIYAVFESDVNLKGIPVYRFVLPSKAFASPVENPDNYCFCTEKIISKNCTSYGVLDISKCKEGRPVYISLPHFLYASPDVSEPIDGLNPNEEEHRTYLDIEPITGFTLQFAKRLQVNLLVKPSEKIQVLKNLKRNYIVPILWLNETGTIGDEKANMFRSQVTGKINLLGLIEMILLSVGVVMFVAFMISYCACRSKTIK(SEQIDNO：9)

Psap肽

鞘脂激活蛋白原(Prosaposin，Psap)是由约524-527个氨基酸构成的包含16个氨基酸信号肽的鞘脂激活蛋白(Saposin)前体蛋白。全长前体多肽在内质网和高尔基体系统中经受共翻译糖基化和修饰以产生70-72kDa的前体蛋白。在转运到溶酶体后，组织蛋白酶D参与其蛋白水解过程以产生35至53kDa的中间体分子形式，然后产生13-kDa的糖蛋白，并且最后成为成熟的8-11kDa部分糖基化形式的个体鞘脂激活蛋白分子(O’BrienJ.S.，andKishimotoY，TheFASEBJ.，5：301-8，1991；KishimotoY.等，J.LipidRes.33：1255-67，1992)。鞘脂激活蛋白原被加工成4种裂解产物：鞘脂激活蛋白A、鞘脂激活蛋白B、鞘脂激活蛋白C和鞘脂激活蛋白D。Psap前蛋白原同种型A、B和C的氨基酸序列以及裂解产物鞘脂激活蛋白A的氨基酸序列如下：

Psap前蛋白原同种型A

MYALFLLASLLGAALAGPVLGLKECTRGSAVWCQNVKTASDCGAVKHCLQTVWNKPTVKSLPCDICKDVVTAAGDMLKDNATEEEILVYLEKTCDWLPKPNMSASCKEIVDSYLPVILDIIKGEMSRPGEVCSALNLCESLQKHLAELNHQKQLESNKIPELDMTEVVAPFMANIPLLLYPQDGPRSKPQPKDNGDVCQDCIQMVTDIQTAVRTNSTFVQALVEHVKEECDRLGPGMADICKNYISQYSEIAIQMMMHMQPKEICALVGFCDEVKEMPMQTLVPAKVASKNVIPALELVEPIKKHEVPAKSDVYCEVCEFLVKEVTKLIDNNKTEKEILDAFDKMCSKLPKSLSEECQEVVDTYGSSILSILLEEVSPELVCSMLHLCSGTRLPALTVHVTQPKDGGFCEVCKKLVGYLDRNLEKNSTKQEILAALEKGCSFLPDPYQKQCDQFVAEYEPVLIEILVEVMDPSFVCLKIGACPSAHKPLLGTEKCIWGPSYWCQNTETAAQCNAVEHCKRHVWN(SEQIDNO：10)

Psap前蛋白原同工型B

MYALFLLASLLGAALAGPVLGLKECTRGSAVWCQNVKTASDCGAVKHCLQTVWNKPTVKSLPCDICKDVVTAAGDMLKDNATEEEILVYLEKTCDWLPKPNMSASCKEIVDSYLPVILDIIKGEMSRPGEVCSALNLCESLQKHLAELNHQKQLESNKIPELDMTEVVAPFMANIPLLLYPQDGPRSKPQPKDNGDVCQDCIQMVTDIQTAVRTNSTFVQALVEHVKEECDRLGPGMADICKNYISQYSEIAIQMMMHMQDQQPKEICALVGFCDEVKEMPMQTLVPAKVASKNVIPALELVEPIKKHEVPAKSDVYCEVCEFLVKEVTKLIDNNKTEKEILDAFDKMCSKLPKSLSEECQEVVDTYGSSILSILLEEVSPELVCSMLHLCSGTRLPALTVHVTQPKDGGFCEVCKKLVGYLDRNLEKNSTKQEILAALEKGCSFLPDPYQKQCDQFVAEYEPVLIEILVEVMDPSFVCLKIGACPSAHKPLLGTEKCIWGPSYWCQNTETAAQCNAVEHCKRHVWN(SEQIDNO：11)

Psap前蛋白原同工型C

MYALFLLASLLGAALAGPVLGLKECTRGSAVWCQNVKTASDCGAVKHCLQTVWNKPTVKSLPCDICKDVVTAAGDMLKDNATEEEILVYLEKTCDWLPKPNMSASCKEIVDSYLPVILDIIKGEMSRPGEVCSALNLCESLQKHLAELNHQKQLESNKIPELDMTEVVAPFMANIPLLLYPQDGPRSKPQPKDNGDVCQDCIQMVTDIQTAVRTNSTFVQALVEHVKEECDRLGPGMADICKNYISQYSEIAIQMMMHMDQQPKEICALVGFCDEVKEMPMQTLVPAKVASKNVIPALELVEPIKKHEVPAKSDVYCEVCEFLVKEVTKLIDNNKTEKEILDAFDKMCSKLPKSLSEECQEVVDTYGSSILSILLEEVSPELVCSMLHLCSGTRLPALTVHVTQPKDGGFCEVCKKLVGYLDRNLEKNSTKQEILAALEKGCSFLPDPYQKQCDQFVAEYEPVLIEILVEVMDPSFVCLKIGACPSAHKPLLGTEKCIWGPSYWCQNTETAAQCNAVEHCKRHVWN(SEQIDNO：12)

鞘脂激活蛋白A

SLPCDICKDVVTAAGDMLKDNATEEEILVYLEKTCDWLPKPNMSASCKEIVDSYLPVILDIIKGEMSRPGEVCSALNLCES(SEQIDNO：13)

本公开内容的一些方面涉及Psap肽及其用途。Psap肽包含最初来源于鞘脂激活蛋白A片段的序列。以前已经表明由少至4个氨基酸组成的鞘脂激活蛋白A的片段以及这些片段的变体具有抗血管发生和抗癌活性。Psap肽和制备Psap肽的方法是本领域中已知的(参见，例如PCT公开WO2009002931和WO/2011/084685；PCT申请PCT/US2012/71424，其以PCT公开WO/2013/096868公开，以及美国专利申请12/640,788和13/516,511，其全部通过引用以其整体并入本文)。

在一些实施方案中，Psap肽包含氨基酸序列CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)，或者其氨基酸替换变体，其中所述氨基酸替换是：

a)酪氨酸(Y)替换色氨酸(W)；

c)精氨酸(R)替换赖氨酸(K)；

e)色氨酸(W)的D-异构体替换色氨酸(W)的L-异构体和/或脯氨酸(P)的D-异构体替换脯氨酸(P)的L-异构体；或其组合。在一些实施方案中，Psap肽包含氨基酸序列CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)。

应理解的是，Psap肽可以为任何长度。在一些实施方案中，Psap肽的长度为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100或更多个氨基酸。在一些实施方案中，Psap肽的长度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500或更少个氨基酸。在一些实施方案中，Psap肽的长度为4-500、4-400、4-300、4-200、4-100、4-90、4-80、4-70、4-60、4-50、4-40、4-30、4-25、4-20、5-500、5-400、5-300、5-200、5-100、5-90、5-80、5-70、5-60、5-50、5-40、5-30、5-25、5-20、6-500、6-400、6-300、6-200、6-100、6-90、6-80、6-70、6-60、6-50、6-40、6-30、6-25或6-20个氨基酸。

应理解的是，CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)侧翼的氨基酸可以是鞘脂激活蛋白A或鞘脂激活蛋白原中存在的天然侧翼氨基酸(例如，LEKTCDWLPKPNMS(SEQIDNO：14)，有下划线的氨基酸是鞘脂激活蛋白A中DWLP(SEQIDNO：3)序列的天然侧翼氨基酸。因此，在一些实施方案中，Psap肽包含氨基酸序列DWLPKPNMS(SEQIDNO：15)、CDWLPKPNM(SEQIDNO：16)、TCDWLPKPN(SEQIDNO：17)、KTCDWLPKP(SEQIDNO：18)、EKTCDWLPK(SEQIDNO：19)、LEKTCDWLP(SEQIDNO：20)或其氨基酸替换变体，其中替换发生在CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)中。Psap肽的另一些实例包括但不限于DWLPKPNMS(SEQIDNO：21)、CDWLPKPNM(SEQIDNO：22)、TCDWLPKPN(SEQIDNO：23)、KTCDWLPKP(SEQIDNO：24)、EKTCDWLPK(SEQIDNO：25)和LEKTCDWLP(SEQIDNO：26)。另一些Psap肽的实例包括但不限于DWLPKPNM(SEQIDNO：27)、CDWLPKPN(SEQIDNO：28)、TCDWLPKP(SEQIDNO：29)、KTCDWLPK(SEQIDNO：30)、EKTCDWLP(SEQIDNO：31)、DWLPKPN(SEQIDNO：32)、CDWLPKP(SEQIDNO：33)、TCDWLPK(SEQIDNO：34)、KTCDWLP(SEQIDNO：35)、DWLPKP(SEQIDNO：36)、CDWLPK(SEQIDNO：1)、TCDWLP(SEQIDNO：37)、DWLPK(SEQIDNO：2)、CDWLP(SEQIDNO：38)和DWLP(SEQIDNO：3)。

还应理解的是CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)侧翼的氨基酸不一定是鞘脂激活蛋白A或鞘脂激活蛋白原中存在的天然侧翼氨基酸，反而可以是任何氨基酸。因此，Psap肽可包含任何数目和同一性的侧翼氨基酸。在一些实施方案中，侧翼氨基酸可包含抗体或抗体Fc结构域、血清转铁蛋白或其部分、白蛋白或运甲状腺素蛋白(参见，例如G.M.Subramanian，(2007)，NatureBiotechnology25，1411-141)。

可使用本领域中任何已知方法合成Psap肽。示例性合成方法包括但不限于：重组合成、液相合成、固相合成、化学连接(参见，例如MolecularCloning：ALaboratoryManual，J.Sambrook等编辑，第三版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NewYork，2001；CurrentProtocolsinMolecularBiology，F.M.Ausubel等编辑，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork；Schnolzer，M.A.，P.；Jones，A.；Alewood，D.；Kent，S.B.H.(2007).″InSituNeutralizationinBoc-chemistrySolidPhasePeptideSynthesis″.Int.J.PeptideRes.Therap.13(1-2)：31-44；Albericio，F.(2000).Solid-PhaseSynthesis：APracticalGuide(1ed.).BocaRaton：CRCPress.第848页；和NilssonBL，SoellnerMB，RainesRT(2005).″ChemicalSynthesisofProteins″.Annu.Rev.Biophys.Biomol.Struct.34：91-118；以及美国专利No.4,749,742、4,794,150、5,552,471、5,637,719、6,001,966、7,038,103、7,094,943、7,176,282和7,645,858，其整个内容通过引用并入本文)。

在一些实施方案中，Psap肽可以是经修饰的，例如，通过寡聚或聚合(例如，二聚体、三聚体、多聚体等)、氨基酸残基或肽骨架的修饰、交联、环化、缀合、聚乙二醇化(pegylation)、糖基化、乙酰化、磷酸化、与另外的异源氨基酸序列(例如，抗体或抗体Fc结构域、血清转铁蛋白及其部分、白蛋白或运甲状腺素蛋白)融合，或者大幅改变肽的稳定性、溶解度或其他性质同时基本上保持或增强治疗活性的其他修饰。缀合可以是例如与聚合物缀合。合适的聚合物包括例如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氨基酸、二乙烯醚马来酸酐、N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺、葡聚糖、葡聚糖衍生物(包括硫酸葡聚糖)、聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、肝素、肝素片段、多糖、纤维素和纤维素衍生物(包括甲基纤维素和羧甲基纤维素)、淀粉和淀粉衍生物、聚亚烷基二醇及其衍生物、聚亚烷基二醇及其衍生物的共聚物、聚乙烯乙醚和α，β-聚[(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺等，或者它们的混合物。缀合可通过接头(例如肽或化学接头)来进行。修饰肽的方法是本领域中公知的(参见，例如美国专利No.：5,180,816、5,596,078、5,990,273、5,766,897、5,856,456、6,423,685、6,884,780、7,610,156、7,256,258、7,589,170和7,022,673以及PCT公开WO2010/014616，其内容通过引用并入本文)。

在一些实施方案中，Psap肽是环肽。环肽是其氨基末端与羧基末端利用肽键或其他共价键连接在一起形成环状链的多肽链。在一个实施方案中，肽包含氨基和羧基末端半胱氨酸氨基酸残基。半胱氨酸有利于S-S二硫键形成。在一个实施方案中，肽包含另外的半胱氨酸氨基酸残基，其中所述半胱氨酸氨基酸残基在末端附近，但是未必在最末端。在一些实施方案中，半胱氨酸氨基酸残基在肽末端的五个氨基酸残基之内。设计和合成环肽的方法是本领域中公知的，例如，美国专利No.5,596,078、5,990,273、7,589,170和美国专利申请No.20080287649中所述。

在一些实施方案中，对Psap肽进行功能修饰以增强稳定性。在一些实施方案中，Psap肽包含N末端乙酰基和/或C末端酰胺基。在一些实施方案中，Psap肽包含N末端乙酰基和C末端酰胺基。在一些实施方案中，Psap肽是Ac-dW1P-酰胺或Ac-DWLP-酰胺(Ac＝乙酰基，小写字母D和L分别指D-氨基酸，SEQIDNO：39和40)。在一些实施方案中，Psap肽的化学修饰包括但不限于包含烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基、氨基二烷基、卤素、杂原子、碳环(carbocycle)、碳环基、碳环(carbocyclo)、碳环的(carbocyclic)、芳基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基、杂环(heterocycle)、杂环基、杂环的(heterocyclic)、杂芳基和/或脂族基。

Psap肽还涵盖肽模拟物(peptidomimetic)(例如，D肽、β肽和拟肽(peptoid))。使用的肽模拟物可包含Psap肽的整个长度，或仅Psap肽的一部分。肽模拟物可包含例如D氨基酸、用于肽骨架的还原的酰胺键和连接侧链、吡咯啉酮和糖模拟物的非肽键。糖骨架肽模拟物(peptidemimeic)的设计和合成由Hirschmann等描述(J.Med.Chem.，1996，36，2441-2448，其通过引用以其整体并入本文)。另外，还描述了基于吡咯啉酮的肽模拟物(参见，例如Smith等，J.Am.Chem.Soc.2000，122，11037-11038，其通过引用以其整体并入本文)。在一些实施方案中，Psap肽是拟肽的形式(美国专利No.5,811,387；Simon等.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA，(1992)，89(20)，9367-9371)。在一些实施方案中，拟肽是聚-N替换的甘氨酸。在拟肽中，侧链与肽骨架的氮连接，而不是与肽中的α碳连接。在一些实施方案中，拟肽包含硝基芳族单体单元(Fowler等，JOrgChem.2009Feb20；74(4)：1440-9)。在一些实施方案中，拟肽在一个或更多个残基处具有α手性芳族侧链的N替换(Gorske等，JAmChemSoc.2006Nov8；128(44)：14378-87)。在一些实施方案中，Psap肽包含拟肽区(即，包含一个或更多个与肽骨架的氮连接的侧链)和肽区(即，包含一个或更多个与α碳连接的侧链)。

Psap氨基酸替换

在一些实施方案中，Psap肽包含CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)的氨基酸替换变体，其中所述氨基酸替换是：

a)酪氨酸(Y)替换色氨酸(W)；

c)精氨酸(R)替换赖氨酸(K)；

e)色氨酸(W)的D-异构体替换色氨酸(W)的L-异构体和/或脯氨酸(P)的D-异构体替换脯氨酸(P)的L-异构体；或其组合。

保守氨基酸替换可以是将一个氨基酸残基替换成具有类似电荷、尺寸、极性、疏水性或其组合之侧链的氨基酸。本领域中已经定义了具有类似电荷之侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸和组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。

保守氨基酸替换通常不改变肽和/或可用于与结合伴侣形成范德华键之氨基酸类型的整体结构。在一些实施方案中，亮氨酸的保守替换是缬氨酸。在一些实施方案中，亮氨酸的保守替换是缬氨酸或丙氨酸。

在一些实施方案中，预期亮氨酸的保守替换或非保守替换。在一些实施方案中，将亮氨酸替换为缬氨酸、甘氨酸或丙氨酸。在一些实施方案中，将亮氨酸替换为甘氨酸。在一些实施方案中，将亮氨酸替换为甘氨酸或缬氨酸。在一些实施方案中，氨基酸替换是用酪氨酸(Y)替换色氨酸(W)。

示例性氨基酸替换变体包括但不限于DWAP(SEQIDNO：41)、DYLPK(SEQIDNO：42)、DWVPK(SEQIDNO：43)、DWLPR(SEQIDNO：44)、DWAPK(SEQIDNO：45)和DYLP(SEQIDNO：46)。

本文还预期了非标准氨基酸的替换。在一些实施方案中，将亮氨酸替换为非标准氨基酸。在一些实施方案中，亮氨酸的非标准氨基酸替换物具有与亮氨酸、缬氨酸、精氨酸或甘氨酸类似的大小。非标准氨基酸的实例包括叠氮丙氨酸(azidoalanine)、叠氮高丙氨酸(azidohomoalanine)、叠氮正缬氨酸、叠氮正亮氨酸、叠氮正缬氨酸、高烯丙基甘氨酸(homoallyglycine)、高炔丙基甘氨酸(homoproparglycine)、正缬氨酸、正亮氨酸、顺式-巴豆基甘氨酸(cis-crotyiglycine)、反式-巴豆基甘氨酸、2-氨基庚酸、2-丁炔基甘氨酸(butynyiglycine)、烯丙基甘氨酸、3-(1-萘基)丙氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、对乙炔基-苯丙氨酸、对丙炔基-氧基-苯丙氨酸、间乙炔基-苯丙氨酸、3-(6-氯吲哚基)丙氨酸、3-(6-溴吲哚基)丙氨酸、3-(5-溴吲哚基)丙氨酸、叠氮高丙氨酸、高炔丙基甘氨酸(homopropargylglycine)、对氯苯丙氨酸、α-氨基辛酸、甲基缬氨酸、甲基亮氨酸或肌氨酸。在一些实施方案中，将亮氨酸替换为选自甲基缬氨酸、甲基亮氨酸或肌氨酸的非标准氨基酸。非标准氨基酸及其合成方法是本领域中公知的(参见，例如美国专利公开2010-0247433、2008-0214439、2004-0053390和2004-0058415；PCT公开WO03/073238；以及美国专利No.6,586,207，其全部通过引用并入本文)。

通过在合成过程中于适当的序列处添加期望的替换氨基酸，可在肽的化学合成过程中实现氨基酸替换。或者，可以使用分子生物学方法。在其基本上保持本文所述那些肽的活性的程度下，涵盖了非保守替换。

如前所述，具有D-氨基酸替换的含CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)的Psap肽也表现为具有期望的治疗活性(参见PCT申请PCT/US2012/71424，以PCT公开WO/2013/096868公开)。因此，本文预期了用一个或更多个D-氨基酸替换类似的L-氨基酸得到的氨基酸替换变体。在一些实施方案中，存在1个D-氨基酸替换。在一些实施方案中，存在2个或更多个D-氨基酸替换。在一些实施方案中，存在3、4或5个D-氨基酸替换。在一些实施方案中，D氨基酸替换均匀地间隔，例如，每隔4-6mer的氨基酸。在一些实施方案中，D-氨基酸替换对于色氨酸(W)和/或脯氨酸(P)。在一些实施方案中，D-氨基酸替换对于天冬氨酸(D)和/或亮氨酸(L))。氨基酸构型的L和D约定(convention)不是指氨基酸本身的光学活性，而是指理论上可从其合成氨基酸的甘油醛异构体的光学活性(D-甘油醛是右旋，L-甘油醛是左旋)。示例性D氨基酸替换包括dW1P和DwLp(小写字母D和L分别指D-氨基酸，SEQIDNO：47和48)。

测定

本公开内容的一些方面涉及进行测定以确定样品中的CD36水平。可使用本领域中已知的任何测定来测量CD36水平(参见，例如MolecularCloning：ALaboratoryManual，J.Sambrook等编辑，第三版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NewYork，2001，CurrentProtocolsinMolecularBiology，F.M.Ausubel等编辑，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork。微阵列技术描述于MicroarrayMethodsandProtocols，R.Matson，CRCPress，2009或者CurrentProtocolsinMolecularBiology，F.M.Ausubel等编辑，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork中)。CD36水平可以是mRNA水平和/或蛋白质水平。在一些实施方案中，CD36水平是蛋白质水平。用于检测CD36mRNA的测定包括但不限于Northern印记分析、RT-PCR、测序技术、RNA原位杂交(使用例如DNA或RNA探针与样品中存在的RNA分子杂交)、原位RT-PCR(例如，NuovoGJ等AmJSurgPathol.1993，17：683-90；KomminothP等PatholResPract.1994，190：1017-25中所述)以及寡核苷酸微阵列(例如，通过来源于样品的多核苷酸序列与连接至具有可寻址位置(addressablelocation)的固体表面(例如玻璃晶片)的寡核苷酸杂交，例如Affymetrix微阵列(SantaClara，CA))。用于设计核酸结合伴侣(如探针)的方法是本领域中公知的。在一些实施方案中，核酸结合伴侣与CD36核酸序列的一部分或整个核酸序列结合，本文提供了可被CD36序列鉴定的序列。

用于检测CD36蛋白水平的测定包括但不限于：免疫测定(本文也称为基于免疫的测定或免疫基测定，例如Western印迹、免疫组织化学和ELISA测定)、质谱和基于多重珠的测定。这些对于蛋白质水平检测的测定是本领域中公知的。可使用本领域中已知以及本文所述方法来设计用于蛋白质检测的结合伴侣。在一些实施方案中，CD36蛋白结合伴侣(例如，抗-CD36抗体)与CD36蛋白氨基酸序列的一部分或整个氨基酸序列结合。其他蛋白质检测和量化方法的实例包括描述在例如美国专利No.6939720和8148171以及公开的美国专利申请No.2008/0255766中的多重免疫测定以及描述在例如公开的美国专利申请No.2009/0088329中的蛋白质微阵列。

在一些实施方案中，从对象获得的样品是肿瘤活检物(biopsy)，而用于检测CD36蛋白质水平的测定是在肿瘤活检物上进行的基于免疫的测定。

预期了CD36的任何合适的结合伴侣以用于检测CD36水平。在一些实施方案中，结合伴侣是与CD36蛋白特异性结合的任何分子。本文所述“与CD36蛋白特异性结合”意指与非CD36蛋白的一部分或整体相比，所述分子更可能与CD36蛋白的一部分或整体结合。在一些实施方案中，结合伴侣是抗体或其抗原结合片段，例如Fab、F(ab)2、Fv、单链抗体、Fab和sFab片段、F(ab′)2、Fd片段、scFv或dAb片段。用于产生抗体及其抗原结合片段的方法是本领域中公知的(参见，例如Sambrook等，″MolecularCloning：ALaboratoryManual″(第二版)，ColdSpringHarborLaboratoryPress(1989)；Lewin，″GenesIV″，OxfordUniversityPress，NewYork，(1990)，以及Roitt等，″Immunology″(第二版)，GowerMedicalPublishing，London，NewYork(1989)、WO2006/040153、WO2006/122786和WO2003/002609)。结合伴侣还包括与CD36特异性结合的其他肽分子和适配体。用于产生肽分子和适配体的方法是本领域中公知的(参见，例如，公开的美国专利申请No.2009/0075834、美国专利No.7435542、7807351和7239742)。

市售的CD36抗体包括例如来自SantaCruzBiotechnology的N-15、L-17、ME542、H300、185-1G2和V-19(目录号分别为sc-5522、sc-7309、sc-13572、sc-5523、sc-9154、sc-21772和sc-7641)，来自Abcam的JC63.1、FA6-152和抗CD36(目录号分别为ab23680、ab17044和ab78054)。

在一些实施方案中，结合伴侣是与CD36mRNA特异性结合的任何分子。本文使用的“与CD36mRNA特异性结合”意指与非CD36mRNA或其他非CD36核酸的一部分或整体相比，所述分子更可能与CD36mRNA的一部分或整体结合(例如，通过互补碱基配对)。在一些实施方案中，与CD36mRNA特异性结合的结合伴侣是核酸，例如探针。可使用本文提供的CD36的核苷酸序列和氨基酸序列设计结合伴侣。在一些实施方案中，CD36结合伴侣可包含可检测标签，例如酶促活性基团、荧光分子、发色团、发光分子、可特异性结合的配体或放射性同位素。在一些实施方案中，还预期了对于所述CD36结合伴侣有特异性的第二结合伴侣，例如二抗。

样品

本公开内容的一些方面涉及确定从对象获得的样品中的CD36水平。在一些实施方案中，从对象获得的样品是肿瘤样品。本文使用的肿瘤样品可包括例如肿瘤细胞、肿瘤细胞群、肿瘤碎片(例如，活检物)或整个肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤样品是肿瘤活检物。在一些实施方案中，肿瘤样品包含循环肿瘤细胞。在一些实施方案中，肿瘤样品包含腹水(ascite)。在一些实施方案中，肿瘤样品包含胸液。肿瘤样品可包含非肿瘤细胞或非肿瘤组织(例如，包含肿瘤碎片周围的正常组织的活检物)。在一些实施方案中，样品可以是从对象获得的组织或流体样品。流体样品的实例是血液、血浆、血清和尿。

对象

本公开内容的一些方面涉及患有癌症的对象，例如人对象。本文预期了任何类型的癌症，包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、癌、转移癌、肉瘤、腺瘤、神经系统癌症和泌尿生殖系统癌症。示例性的癌症类型包括成年和儿科急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、纤维组织细胞瘤、脑癌、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、支气管腺瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、未知来源的癌、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、恶性神经胶质瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因家族肿瘤(Ewingfamilytumor)、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道基质瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养层肿瘤(gestationaltrophoblastictumor)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、下咽骨癌、下丘脑和视通路神经胶质瘤、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肾细胞癌、喉癌、唇和口腔癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、鳞状颈癌、多发性内分泌腺瘤形成综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病(mycosisfungoides)、脊髓发育不良综合征、骨髓增生性病症、慢性骨髓增生性病症、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体癌、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、子宫肉瘤、赛泽里综合征、非黑素瘤皮肤癌、小肠癌、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌、滋养层肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或维尔姆斯瘤。

在一些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤或黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤或黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤或肺癌。

对照和对照水平

本公开内容的另一些方面涉及样品中CD36水平与对照水平的比较。在一些实施方案中，对照水平是从健康对象或健康对象群体获得的细胞、组织或流体中的CD36水平。本文使用的健康对象是明显没有疾病(例如，癌症)并且没有疾病史的对象。

在一些实施方案中，由从患有癌症之对象获得的样品确定对照水平。因此，在一些实施方案中，对照水平从获得样品的同一对象获得。在一些实施方案中，对照水平是从患有癌症之对象获得的非癌细胞或组织中的CD36水平。

在一些实施方案中，对照水平是不可检测的CD36水平或低于使用标准检测方法(例如，Western印迹或免疫组织化学)获得之背景/噪声水平的CD36水平。

本公开内容还涉及将从对象获得的样品中的CD36水平与不需要每次测量的预定水平或值(例如，对照水平)相比较。所述预定水平或值可以采用多种形式。其可以是单个的截止值，例如中值或平均值。其可基于比较的组建立，例如，其中已知一个确定组不响应于Psap肽治疗，并且已知另一个确定组响应于Psap肽治疗。其可以是范围，例如，将当测试群体均等地(或不均等地)分成组时，例如不响应于Psap肽治疗、稍微响应于Psap肽治疗和高度响应于Psap肽治疗，或者分成象限(quadrant)，最低象限是对Psap肽治疗没有响应的对象，而最高象限是对Psap肽治疗具有最高响应的对象。

预定值可取决于所选择的特定群体。例如，与成员患有癌症但是已知不响应Psap肽治疗的群体相比，明显健康群体(无可检测的癌症并且无之前的癌症史)将具有不同的“正常”的CD36范围。因此，所选择的预定值可考虑患者所落入的类别。本领域普通技术人员仅通过常规实验就可以选择适当的范围和类别。

实施例

实施例1

方法

细胞系和原代细胞

先前描述了细胞系PC3(Kang等PNAS.2009；106：12115-20)。将PC3细胞培养在具有10％FBS的RPMI中。先前描述了人乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MCF-7(Ryu等PLoSone，6，2011)。将稳定表达RFP和萤火虫萤光素酶的鼠Lewis肺癌细胞系LLC(由LeaEisenbach，WiesmannInstituteofScience，Rehovot，Israel提供)培养在补充有10％胎牛血清的DMEM中(GuptaGP，MassagueJ.Cancermetastasis：buildingaframework.Cell.2006；127：679-95；GaoD，NolanDJ，MellickAS，BambinoK，McDonnellK，MittalV.Endothelialprogenitorcellscontroltheangiogenicswitchinmouselungmetastasis.Science.2008；319：195-8；以及JoyceJA，PollardJW.Microenvironmentalregulationofmetastasis.NatRevCancer.2009；9：239-52)。先前描述了B16黑素瘤细胞、LNCaP前列腺癌细胞、AsPc1胰腺癌细胞和ID8卵巢癌细胞(OverwijkWW等B16asamousemodelforhumanmelanoma.CurrProtocImmunol.2001，May；Chapter20：Unit20.1；HoroszewiczJS，LeongSS，KawinskiE等LNCaPmodelofhumanprostaticcarcinoma.CancerRes.1983，Apr；43(4)：1809-18.；ChenWH等Humanpancreaticadenocarcinoma：invitroandinvivomorphologyofanewtumorlineestablishedfromascites.InVitro18：24-34，1982；以及RobyKF等Developmentofasyngeneicmousemodelforeventsrelatedtoovariancancer.Carcinogenesis.2000，21：585-591)。原发性卵巢癌细胞来源于卵巢癌患者腹水。

Western印迹分析

将细胞在含有蛋白酶抑制剂(RocheAppliedScience)的裂解缓冲液(BioRad)中均化。样品在1×SDS采样缓冲液中煮沸，并且上样到4-20％梯度Bis-TrisNuPAGE凝胶(Invitrogen)上。使用CD36的特异性抗体(AbCam，ab78054)或β-肌动蛋白(Sigma-Aldrich)进行Western印迹。

体外细胞增殖测定

使用MTT(3-{4，5-二甲基噻唑-2-基}-2，5-二苯基四唑溴盐，Sigma-Aldrich)测定测量细胞增殖。将细胞接种到96孔培养板中的50μL生长培养基中，并且允许附着过夜。然后添加50μL生长培养基以及二倍浓度的处理试剂。在每个处理时间点之后，向每个孔添加10μL的5％MTT溶液(在PBS中缓冲)。将板在37℃下再孵育4小时以使得MTT在细胞线粒体中代谢转化成甲(formazan)晶体。通过向每个微板的孔添加100μl50％N-N-二甲基甲酰胺中的10％十二烷基硫酸钠来使所述甲晶体最终溶解。使用比色法微板读取器测量550nm和680nm(分别对应于甲盐和参照波长)下的吸光度。使用仅含完全培养基的孔作为对照。每个实验进行两次，每个药物浓度使用6次重复。

结果

假设被Psap肽上调的Tsp-1可直接作用于癌细胞，而不是仅通过间接的抗血管发生机制。为了测试这个假设，用重组Tsp-1或DWLPK(SEQIDNO：2)Psap肽处理LLC细胞，并且使用MTT测定测量细胞增殖。发现Tsp-1能够降低细胞增殖，而Psap肽不影响细胞增殖(图1A)。这支持了Tsp-1可直接作用于癌细胞的假设，因为该测定是在不存在任何血管的情况下体外进行的。这些结果还表明，单独Psap肽不表现出对癌细胞增殖的影响，支持了Psap肽可通过上调Tsp-1间接治疗癌症的假设。示出LLC细胞表达CD36(Tsp-1的受体)，表明Tsp-1可通过CD36直接作用于癌细胞(图1B)。

在另一些细胞系中测量CD36水平，以观察另外的癌症类型是否也表达CD36。通过western印迹分析测量乳腺癌(MDA-231、MCF-7)、卵巢癌(ID8)、黑素瘤(B16)、前列腺癌(PC3和LNCaP)以及肺癌(LLC)细胞系中的CD36水平。发现在所有测试细胞系中均可检测到CD36蛋白，其中在MDA-231、MCF-7、PC3和LLC细胞系中可检测到特别高的CD36水平(图2)。之前已示出MDA-231、ID8、B16、PC3和LLC细胞响应于体内Psap肽治疗。

还检查了胰腺细胞系AsPc1，并且发现其表达CD36。

还在来源于具有腹水之患者的原发性卵巢癌细胞中测量了CD36水平。在所有测试的原发性卵巢癌细胞中均可检测到CD36蛋白(图3)。

实施例2

方法

小鼠和细胞系

所有动物工作根据InstitutionalAnimalCareandUseCommittee批准的方案进行。野生型C57BL/6J和GFP转基因C57BL/6-Tg(ACTB-EGFP)1Osb/J获自TheJacksonLaboratory(BarHarbor，Maine)。CB-17SCID小鼠获自CharlesRiver(Wilmington，MA)。

先前描述了细胞系PC3和PC3M-LN4(14)。先前描述了人乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-LM2(Ryu等PLoSone，6，2011)。将稳定表达RFP和萤火虫萤光素酶的鼠Lewis肺癌细胞系LLCs/D122(由LeaEisenbach提供，WiesmannInstituteofScience，Rehovot，Israel)培养在补充有10％胎牛血清的DMEM中(GuptaGP，MassagueJ.Cancermetastasis：buildingaframework.Cell.2006；127：679-95；GaoD，NolanDJ，MellickAS，BambinoK，McDonnellK，MittalV.Endothelialprogenitorcellscontroltheangiogenicswitchinmouselungmetastasis.Science.2008；319：195-8；以及JoyceJA，PollardJW.Microenvironmentalregulationofmetastasis.NatRevCancer.2009；9：239-52)。

组织微阵列和免疫组织化学

从DepartmentofPathology，TheGadeInstitute，HaukelandUniversityHospital的文件中取得存档试样(前列腺根除术试样或转移瘤的活检物)。将福尔马林固定的前列腺切除术试样用石蜡包埋并且以5mm间隔的整体封片步骤进行研究。在每种情况下，从最高肿瘤级别的区域选择三个组织核心(0.6mm直径)构建组织微阵列(TMA)。

将来自TMA石蜡块的薄石蜡切片(5μm)用二甲苯/乙醇脱蜡，然后在柠檬酸盐缓冲液(pH6.0)中进行热诱导的微波表位恢复20分钟，与CD36抗体在室温下孵育60分钟。用EnVision链聚合物方法(DakoCytomation，Copenhagen，Denmark)作为检测系统在DAKO自动染色机上进行免疫染色。使用DAB二氨基联苯胺过氧化物酶反应用苏木精复染实现抗原定位。

半定量地估计免疫染色，并且计算作为染色强度(0-3)与免疫阳性肿瘤细胞的比例(＜10％＝1，10-50％＝2，＞50％＝3)的乘积获得的染色指数(SI)。染色指数(范围0-9)是分类量表，其中预期了每个类别中的一些变化。

肿瘤细胞中CD36的敲减

使用编码靶向CD36的miRNA或shRNA的逆转录病毒或慢病毒载体使癌细胞系中的CD36水平降低。使用qPCR分析测试敲减效率。使用PicoPureRNA提取试剂盒(Arcturus)根据制造商的方案进行总RNA的提取。使用qScript^TMcDNAsupermix(Quantabiosciences)将RNA转化成cDNA。用引物和iQTMSYBERGreenmastermix(Biorad，Hercule，CA)进行qPCR。在偶联有Bio-Rad-CFXManager软件的BioRadCFX96RealTimeSystem(BioRad)上进行以下标准方案：初始变性95℃10分钟，95℃10秒、60℃30秒和72℃30秒40个循环，然后是72℃5分钟的最终延伸，并且进行溶解曲线分析。使用Δ-Ct法计算每一转录物与对照相比的相对丰度。

体外细胞增殖测定

使用MTT(3-{4，5-二甲基噻唑-2-基}-2，5-二苯基四唑溴盐，Sigma-Aldrich)测定测量细胞增殖。将细胞接种到96孔培养板中的50μL生长培养基中，并且允许附着过夜。然后添加50μL生长培养基以及二倍浓度的处理试剂。在每个处理时间点之后，向每个孔添加10μL的5％MTT溶液(在PBS中缓冲)。将板在37℃下再孵育4小时以使得MTT在细胞线粒体中代谢转化成甲晶体。通过向每个微板的孔添加100μl50％N-N-二甲基甲酰胺中的10％十二烷基硫酸钠来使所述甲晶体最终溶解。使用比色法微板读取器测量550nm和680nm(分别对应于甲盐和参照波长)下的吸光度。使用仅含完全培养基的孔作为对照。每个实验进行两次，每个药物浓度使用6次重复。

转移瘤测定、生物法光成像和分析

对于实验的转移瘤，通过尾静脉向7周大的C57BL/6小鼠注射1×10⁵萤光素酶标记的LLC细胞。对于原位乳腺癌细胞注射，将5×10⁶MDA-MB-231或其转移瘤变体MDA-MB-LM2细胞以0.1ml的体积注射到CB-17SCID小鼠脂肪垫中。每周一次通过活动物生物发光成像(Xenogen)监测肿瘤生长和肺转移瘤(切除原发性肺瘤后)。对于原位前列腺癌细胞注射，将2×10⁶活的LN4或细胞注射到小鼠的前列腺中。

对于体内确定转移瘤负荷，将小鼠麻醉并且腹膜内注射75mg/kg的D-萤光素(100μL，在PBS中30mg/mL)。在D-萤光素注射后5分钟，在仰卧位的小鼠中用与LivingImageacquisition和分析软件(Xenogen)偶联的XenogenIVIS系统使用生物发光监测转移瘤随时间的生长。对于BLI图，通过使用包围小鼠胸的目的相同圆形区域计算每只小鼠的光子通量。

施用Psap肽

用在PBS中稀释的Psap肽(例如，DWLPK(SEQIDNO：2)、DWLP(SEQIDNO：3)或其修饰形式)通过腹膜内注射以30mg/kg/天的剂量处理8周大的小鼠达2周。

结果

测量来自患有癌症之人对象的组织样品中的CD36水平。

将癌细胞系中的CD36水平敲减并且用这些具有降低的CD36的细胞系注射小鼠。然后向小鼠施用Psap肽。监测肿瘤生长和转移瘤负荷。预计敲减癌细胞中的CD36将降低体内Psap肽的抗癌活性。

实施例3

方法

除非另有说明，否则实施例3中使用的方法与实施例1和2中使用的方法相同。测试CD36表达的细胞系是胰腺癌(AsPC1)、卵巢癌(DF-14和ID-8)、乳腺癌(MDA-MB231和LM2)、前列腺癌(PC3、PC3-M-LN4、LN-CAP和LN-CAP-LN3)、黑素瘤((B16-B16)和肺癌(LLC)细胞系。所有这些细胞系是本领域中已知的和/或市售的。

用对照或血小板反应蛋白(Tsp-1，100ng、500ng或1000ng)处理表达CD36的卵巢癌细胞，并且在0小时或48小时测量存活细胞的百分比。

对于卵巢癌小鼠模型，腹膜内注射1百万个表达萤光素酶的卵巢癌细胞。17天后开始用顺铂(4mg/kgQOD)、Psap肽dWlP(SEQIDNO：47，40mg/kgQD)、顺铂和psap肽的组合或PBSQD处理。从约17天开始在数天测量萤光素酶强度，并且随时间测量。

对于胰腺癌小鼠模型，将1×10⁶AsPc1人胰腺细胞注射到SCID小鼠的胰腺中。用对照或用Psap肽dWlP(SEQIDNO：47，20mg/kg/天或40/mg/kg/天)处理小鼠。在第25天开始处理并每天继续，持续21天。然后对小鼠进行安乐死，并且测量原发性肿瘤块。还测量腹水是否存在。

对于黑素瘤小鼠模型，将B16-B16细胞注射到小鼠中。用psap肽dWlP(SEQIDNO：47，10或40/mg/kg)或对照处理小鼠。随时间测量肿瘤体积，直到细胞注射后约20-25天。

结果

测试了多个癌细胞系的CD36表达。发现在所有测试的细胞系中均可检测到CD36蛋白，其中在AsPC1、DF-14、MDA-MB231和PC3细胞系中可检测到特别高的CD36水平(图5)。

已示出表达CD36的卵巢细胞以剂量依赖的方式对Tsp-1介导的细胞杀伤敏感(图6)。

将两个“高”CD36细胞系(卵巢癌细胞和AsPC胰腺癌细胞)和一个“低”CD36细胞系(B16-B6癌细胞)注射到小鼠中以研究psap肽对肿瘤生长和转移的影响。发现“高”CD36癌症模型响应于Psap肽治疗而消退(图5和7)。卵巢癌模型也示出转移性疾病的消退(图5)。胰腺癌模型也示出对转移的抑制，因为19只用psap肽处理的小鼠中只有1只形成了腹水，而10只用对照处理的小鼠中有4只形成了腹水。在“低”CD36黑素瘤模型中，发现Psap肽治疗抑制了原发性肿瘤生长，但是不引起肿瘤消退(图8)。这些结果表明，“高”CD36癌症更可能强烈响应于Psap肽治疗(例如，原发性肿瘤和/或转移的消退)，而“低”CD36癌症更可能具有较弱响应(例如，原发性肿瘤的抑制而非消退)。

无需进一步详述，相信基于以上描述，本领域技术人员能够最大程度利用本公开内容。因此，具体实施方案应解释为仅是说明性的，而无论如何不以任何方式限制本公开内容的其余部分。为了本文所述目的或主题，本文引用的所有出版物均通过引用并入。

本文在说明书和权利要求书中使用的未用数量词限定的名词应理解为意指“至少一个/种”，除非明确指出相反情况。

通过以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本公开内容的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可对本公开内容进行多种改变和修改以使其适用于多种用途和条件。因此，其他实施方案也在权利要求的范围内。

Claims

1.用于评估对象对Psap肽治疗的响应性的方法，所述方法包括：

确定从患有癌症之对象获得的样品中的CD36水平，其中与对照水平相比所述样品中升高的CD36水平指示所述对象对Psap肽治疗有响应或可能有响应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中通过进行测定来确定所述样品中的CD36水平。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法还包括：

鉴定在所述样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平的对象为对Psap肽治疗有响应或可能有响应。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括：

向被鉴定为对Psap肽治疗有响应或可能有响应的所述对象施用有效量的Psap肽以治疗癌症。

5.用于治疗患有癌症之对象的方法，所述方法包括：

向患有癌症之对象施用有效量的Psap肽以治疗癌症，所述患有癌症之对象的特征在于与对照水平相比样品中升高的CD36水平。

6.用于治疗患有癌症之对象的方法，所述方法包括：

(a)基于已知对象在样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平来选择患有癌症的对象，以及

(b)因为所述对象在所述样品中具有与对照水平相比升高的CD36水平，所以向所述对象施用有效量的Psap肽。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述对照水平是从所述患有癌症之对象获得的非癌细胞或组织中的CD36水平。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述对照水平是从健康对象或健康对象群体获得的细胞或组织中的CD36水平。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述对照水平是预定的水平。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述CD36水平是CD36蛋白水平。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤或黑素瘤。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述Psap肽包含氨基酸序列CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)，或者其氨基酸替换变体，其中所述氨基酸替换是：

a)酪氨酸(Y)替换色氨酸(W)；

c)精氨酸(R)替换赖氨酸(K)；

e)色氨酸(W)的D-异构体替换色氨酸(W)的L-异构体和/或脯氨酸(P)的D-异构体替换脯氨酸(P)的L-异构体；或者其组合。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述Psap肽的长度为50个氨基酸或更少。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述Psap肽的长度为30个氨基酸或更少。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述Psap肽的长度为15个氨基酸或更少。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述Psap肽的长度为6个氨基酸或更少。

17.根据权利要求12所述的方法，其中所述Psap肽为环肽。

18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述类似大小的非标准氨基酸为甲基缬氨酸、甲基亮氨酸或肌氨酸。

19.用于治疗患有癌症之对象的组合物，所述患有癌症之对象的特征在于与对照水平相比样品中升高的CD36水平，所述组合物包含Psap肽。

20.组合物在制造用于治疗患有癌症之对象的药物中的用途，所述患有癌症之对象的特征在于与对照水平相比样品中升高的CD36水平，所述组合物包含Psap肽。

21.根据权利要求19或20所述的组合物或用途，其中所述对照水平是从所述患有癌症之对象获得的非癌细胞或组织中的CD36水平。

22.根据权利要求19或20所述的组合物或用途，其中所述对照水平是从健康对象或健康对象群体获得的细胞或组织中的CD36水平。

23.根据权利要求19或20所述的组合物或用途，其中所述对照水平是预定的水平。

24.根据权利要求19至23中任一项所述的组合物或用途，其中所述CD36水平是CD36蛋白水平。

25.根据权利要求19至24中任一项所述的组合物或用途，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤或黑素瘤。

26.根据权利要求19至25中任一项所述的组合物或用途，其中所述Psap肽包含氨基酸序列CDWLPK(SEQIDNO：1)、DWLPK(SEQIDNO：2)或DWLP(SEQIDNO：3)，或者其氨基酸替换变体，其中所述氨基酸替换是：

a)酪氨酸(Y)替换色氨酸(W)；

c)精氨酸(R)替换赖氨酸(K)；

27.根据权利要求26所述的组合物或用途，其中所述Psap肽的长度为50个氨基酸或更少。

28.根据权利要求27所述的组合物或用途，其中所述Psap肽的长度为30个氨基酸或更少。

29.根据权利要求28所述的组合物或用途，其中所述Psap肽的长度为15个氨基酸或更少。

30.根据权利要求29所述的组合物或用途，其中所述Psap肽的长度为6个氨基酸或更少。

31.根据权利要求26所述的组合物或用途，其中所述Psap肽为环肽。

32.根据权利要求26至31中任一项所述的组合物或用途，其中所述类似大小的非标准氨基酸为甲基缬氨酸、甲基亮氨酸或肌氨酸。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法、用途或组合物，其中所述样品是肿瘤样品。