JP2024041860A - 膵臓がんおよびその他のがんに対する免疫療法において使用するための新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ - Google Patents
膵臓がんおよびその他のがんに対する免疫療法において使用するための新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
【課題】本発明は、免疫療法において使用するためのペプチド、タンパク質、核酸、および細胞に関する。特に、本発明は、がんの免疫療法に関する。【解決手段】単独のまたはその他の腫瘍関連ペプチドと組み合わされた、腫瘍関連T細胞ペプチドエピトープにさらに関し、それは、例えば、抗腫瘍免疫応答を刺激し、または生体外でT細胞を刺激して患者に移入する、ワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。ペプチドは、主要組織適合性複合体(MHC)の分子と結合し、またはペプチドそれ自体が、抗体、可溶性T細胞受容体、およびその他の結合分子の標的にもなり得る。【選択図】なし
Description
本発明は、免疫療法において使用するためのペプチド、タンパク質、核酸、および細胞に関する。特に、本発明は、がんの免疫療法に関する。本発明は、単独のまたはその他の腫瘍関連ペプチドと組み合わされた、腫瘍関連T細胞ペプチドエピトープにさらに関し、それは、例えば、抗腫瘍免疫応答を刺激し、または生体外でT細胞を刺激して患者に移入する、ワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。ペプチドは、主要組織適合性複合体(MHC)の分子と結合し、またはペプチドそれ自体が、抗体、可溶性T細胞受容体、およびその他の結合分子の標的にもなり得る。
本発明は、ヒト腫瘍細胞のHLAクラスI分子に由来する、いくつかの新規ペプチド配列およびそれらの変異型に関し、それらは抗腫瘍免疫応答を引き起こすためのワクチン組成物中で、または薬理的/免疫学的活性化合物および細胞の開発のための標的として、使用され得る。
膵臓がんは、世界的に最も侵襲性で致死性のがんの1つである。2012年には、それは世界的に、男性では178,000症例で12番目に頻度が高いがんであり、女性では160,000症例で11番目に頻度の高いがんであった。同年、33万人の死亡が報告され、膵臓がんは、がんによる死亡の7番目に頻度が高い原因となった(World Cancer Report,2014)。
膵臓がんは、単一のがん実体でなく、いくつかの異なるサブタイプが区別されなくてはならない。外分泌腫瘍は全ての膵臓がんのおよそ95%を占め、導管および腺房(acinary)腺がん、膵管内乳頭粘液性新生物(IPMN)、固形偽乳頭新生物、粘液性嚢腺腫、および漿液性嚢胞腺腫が含まれる。全ての膵臓がんの残る5%は、膵臓の神経内分泌腫瘍のサブグループに属する(World Cancer Report,2014)。
浸潤管腺がんは、最も侵襲性の形態の膵臓がんに相当し、その高い発生頻度(全膵臓がんの90%)のために、疫学データは主にこの特定のサブタイプを反映する(World Cancer Report,2014)。
2012年には、全ての新規症例の68%が先進国で発生し、発生率は、中欧および東欧、北米、アルゼンチン、ウルグアイ、オーストラリアで最も高かった。対照的に、アフリカや東アジアのほとんどの国は低発生率を示す。世界的に、発生率は、男女共に経時的にかなり安定しているように見える(World Cancer Report,2014)。
特異的な症状が欠如するために、膵臓がんは、典型的に、進行した、往々にして既に転移性の病期に診断される。診断時の予後は非常に不良であり、5年生存率は5%で発生対死亡率は0.98である。(World Cancer Report,2014)。
大部分の患者が診断時に65才を超えることから、高齢、そして米国では黒人人口が白人人口と比較して1.5倍高いリスクを有することから、人種などをはじめとする、膵臓がんを発生するリスクを増大させるいくつかの要素が報告されている。さらなるリスク因子は、喫煙、体脂肪率、糖尿病、非0型AB0血液型、膵炎、および膵臓がんの家族歴である(World Cancer Report,2014)。
全ての膵臓がん症例の最大10%が、家族性に起こると考えられる。以下の遺伝子における生殖系列変異は、膵臓がんを発症するリスクの増大と関連する:p16/CDKN2A、BRCA2、PALB2、PRSS1、STK11、ATM、およびDNAミスマッチ修復遺伝子。さらに、膵臓がんの散発性症例は、異なるがん遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の変異によっても特徴付けられる。管腺がんにおける最も一般的な変異は、発がん遺伝子KRAS(95%)およびAIB1(最大60%)、および腫瘍抑制遺伝子TP53(75%)、p16/CDKN2A(95%)、およびSMAD4(55%)内で発生する(World Cancer Report,2014)。
膵臓がん患者のための治療の選択肢は、非常に限られている。効果的治療のための1つの大きな問題は、診断時における典型的に進行した腫瘍病期である。さらに、膵臓がんは化学療法薬に対してかなり抵抗性であり、それは、緻密で乏血管性の線維形成性腫瘍間質によって引き起こされるかもしれない。
German Cancer Society、German Cancer Aid、およびAssociation of the Scientific Medical Societies in Germanyによって発表された指針によれば、腫瘍の切除が唯一の利用可能な根治的治療選択肢である。腫瘍が膵臓に限定されている、または転移が隣接する臓器に限定されている場合は、切除術が推奨される。腫瘍が遠位部位に広がっている場合は、切除術は推奨されない。切除術には、6ヶ月間にわたる、ゲムシタビンまたは5-フルオロウラシル+/-ロイコボリンによるアジュバント化学療法が続く(S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom,2013)。
進行した段階の手術不能な腫瘍がある患者は、化学療法と放射線化学療法との併用で治療され得る(S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom,2013)。
緩和的化学療法の標準レジメンは、単独療法としての、またはEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤エルロチニブと組み合わされた、ゲムシタビンである。代案の選択肢は、FOLFIRINOXプロトコルとしてもまた知られている、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチンの併用、あるいはMPACT試験においてゲムシタビン単剤療法と比較して、優れた効果が示されたゲムシタビンとnab-パクリタキセルとの併用である。(Von Hoff et al.,2013;S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom,2013)。
高い発生対死亡率は、膵臓がんにおいて、より有効な治療ストラテジーを実行することの差し迫った必要性を反映する。
いくつかのその他のがん実体において、効力のあることが既に示されている標的療法は、興味深い選択肢に相当する。したがって、進行した膵臓がんにおける標的療法の恩恵を評価するために、いくつかの研究が行われているが、不運にも成功は非常に非常に限られている。(Walker and Ko,2014)。それでもなお、膵臓がんの遺伝的多様性は個別化治療法の可能性を提供するかもしれず、BRCA2またはPALB2の二重不活性化がある浸潤性管腺がんは、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ阻害物質およびマイトマイシンC療法に対して、より感受性であるであることが示された(World Cancer Report,2014)。
腫瘍間質を標的とすることは、膵臓がんの新療法を開発するための代替アプローチを構成する。典型的に高密度で乏血管性の間質は、化学療法薬の障壁として機能し、腫瘍の増殖、浸潤、およびがん幹細胞の維持を促進するシグナルを伝達することが示された。したがって、間質枯渇および不活性化の影響が分析するために、種々の前臨床および臨床研究が設計された(Rucki and Zheng,2014)。
ワクチン接種ストラテジーは、膵臓がんの治療のためのさらに革新的で有望な代案として研究されている。KRAS変異体、反応性テロメラーゼ、ガストリン、サバイビン、CEA、およびMUC1を標的とするペプチドベースのワクチンが、臨床試験で既に評価されてある程度有望な結果が得られている。さらに、膵臓がん患者における、樹状細胞ベースのワクチン、同種異系GM-CSF分泌ワクチン、およびアルゲンパンツセル-Lの臨床試験もまた、免疫療法の有益な効果を明らかにした。異なるワクチン接種プロトコルの効率をさらに調べるための追加的な臨床試験が、現在進行中である(Salman et al.,2013)。
がんの治療に伴う重度の副作用および費用を考慮すると、がん全般、そして特に肝臓がんの治療に使用し得る要素を同定する必要がある。がんのより良い診断、予後の評価、および治療成功の予測につながる、がん全般、特に膵臓がんのためのバイオマーカーに相当する要素を同定する必要性もまたある。
がんの免疫療法は、がん細胞を特異的に標的化しながら副作用を最小化する選択肢に相当する。がん免疫療法は、腫瘍関連抗原の存在を利用する。
腫瘍関連抗原(TAA)の現行の分類は、次の主要群を含んでなる: a)がん精巣抗原:T細胞によって認識され得る、これまでに同定された最初のTAAは、このクラスに属し、元々はがん精巣(CT)抗原と称されたが、それは、そのメンバーが組織学的に異なるヒト腫瘍において発現し、正常組織中では精巣の精母細胞/精原細胞のみに存在し、時として胎盤に存在するためであった。精巣の細胞は、クラスIおよびII HLA分子を発現しないので、これらの抗原は正常組織のT細胞によって認識され得ず、したがって免疫学的に腫瘍特異的と見なされる。CT抗原の周知の例は、MAGEファミリーメンバーおよびNY-ESO-1である。 b)分化抗原:これらのTAAは、腫瘍と、それから腫瘍が生じる正常組織との間で共有される。既知の分化抗原のほとんどは、メラノーマおよび正常メラノサイトに見られる。これらのメラノサイト系関連タンパク質の多くは、メラニン生合成に関与し、したがって腫瘍特異的でないが、それでもなおがん免疫療法のために広く利用されている。例としては、メラノーマに対するチロシナーゼとMelan-A/MART-1、または前立腺がんに対するPSAが挙げられるが、これに限定されるものではない。 c)過剰発現TAA:広範に発現されるTAAをエンコードする遺伝子は、組織学的に異なる型の腫瘍において検出され、多数の正常組織においても、概してより低い発現レベルで検出されている。正常組織によってプロセスされて潜在的に提示され得るエピトープの多くは、T細胞認識の閾値レベル未満であり得る一方で、腫瘍細胞におけるそれらの過剰発現は、先に確立された免疫寛容の破壊による抗がん応答を始動し得る。このクラスのTAAの顕著な例は、Her-2/neu、サバイビン、テロメラーゼまたはWT1である。 d)腫瘍特異的抗原:これらのユニークなTAAは、正常な遺伝子(β-カテニン、CDK4など)の変異から生じる。これらの分子変化のいくつかは、腫瘍性形質転換および/または進行と関連する。腫瘍特異的抗原は、通常、正常組織に対する自己免疫反応のリスクなしに、強力な免疫応答を誘導できる。他方、これらのTAAは、ほとんどの場合、その上でそれらが同定されたまさにその腫瘍のみと関係があり、通常は、多くの個々の腫瘍間で共有されない。腫瘍特異的(関連)イソ型があるタンパク質では、ペプチドの腫瘍特異性(または関連性)はまた、ペプチドが腫瘍(関連)エクソンに由来する場合に生じてもよい。 e)異常な翻訳後修飾から生じるTAA:このようなTAAは、特異的でなく腫瘍において過剰発現もされないタンパク質から生じてもよいが、それでもなお、腫瘍において主に活性である翻訳後プロセスによって腫瘍関連になる。このクラスの例は、腫瘍にMUC1のような新規エピトープをもたらす改変グリコシル化パターン、または腫瘍特異的であってもなくてもよい分解中のタンパク質スプライシングのような事象から生じる。 f)オンコウイルスタンパク質:これらのTAAはウイルスタンパク質であり、それらは発がん過程において重要な役割を果たしてもよく、外来性である(ヒト由来でない)ため、それらはT細胞応答を誘起し得る。この
ようなタンパク質の例は、子宮頸がんにおいて発現されるヒト乳頭腫16型ウイルスタンパク質E6およびE7である。
ようなタンパク質の例は、子宮頸がんにおいて発現されるヒト乳頭腫16型ウイルスタンパク質E6およびE7である。
T細胞ベースの免疫療法は、主要組織適合性複合体(MHC)の分子によって提示される、腫瘍関連または腫瘍特異的タンパク質由来ペプチドエピトープを標的とする。腫瘍特異的Tリンパ球によって認識される抗原、すなわちそれらのエピトープは、酵素、受容体、転写因子などの全てのタンパク質クラスに由来する分子であり得て、それはそれぞれの腫瘍細胞において発現されて、同一起源の非改変細胞と比較して、通常、上方制御される。
MHC分子には、MHCクラスIおよびMHCクラスIIの2つのクラスがある。MHCクラスI分子はα重鎖およびβ2ミクログロブリンから構成され、MHCクラスII分子はαおよびβ鎖から構成される。それらの三次元立体構造は、ペプチドとの非共有結合相互作用のために使用される、結合溝をもたらす。
MHCクラスI分子は、ほとんどの有核細胞上に見られる。それらは、主に内因性タンパク質、欠陥リボソーム産物(DRIP)、およびより大型のペプチドのタンパク質切断から得られる、ペプチドを提示する。しかし、エンドソームコンパートメントまたは外因性起源に由来するペプチドもまた、MHCクラスI分子上に頻繁に見られる。この非古典的様式のクラスI提示は、文献中で交差提示と称される(Brossart and Bevan,1997;Rock et al.,1990)。MHCクラスII分子は、主にプロフェッショナル抗原提示細胞(APC)上に見られ、例えば、エンドサイトーシス中にAPCに取り込まれて引き続きプロセシングされる、外因性または膜貫通タンパク質のペプチドを主に提示する。
ペプチドとMHCクラスIの複合体が、適切なT細胞受容体(TCR)を有するCD8陽性T細胞によって認識される一方で、ペプチドとMHCクラスII分子の複合体は、適切なTCRを有するCD4陽性ヘルパーT細胞によって認識される。その結果、TCR、ペプチド、およびMHCは、化学量論的に1:1:1の量で存在することが良く知られている。
CD4陽性ヘルパーT細胞は、CD8陽性細胞傷害性T細胞による、効果的な応答の誘導と維持において重要な役割を果たす。腫瘍関連抗原(TAA)に由来するCD4陽性T細胞エピトープの同定は、抗腫瘍免疫応答を始動させる医薬品の開発に非常に重要である(Gnjatic et al.,2003)。腫瘍部位では、Tヘルパー細胞が、細胞毒性T細胞(CTL)親和的サイトカイン環境を維持して(Mortara et al.,2006)、例えば、CTL、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、および顆粒球などのエフェクター細胞を引きつける(Hwang et al.,2007)。
炎症不在下では、MHCクラスII分子の発現は、免疫系細胞、特に、例えば、単球、単球由来細胞、マクロファージ、樹状細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞(APC)に主に限定される。がん患者においては、腫瘍細胞がMHCクラスII分子を発現することが判明している(Dengjel et al.,2006)。
伸長された(より長い)本発明のペプチドは、MHCクラスII活性エピトープとして作用し得る。
MHCクラスIIエピトープによって活性化されたTヘルパー細胞は、抗腫瘍免疫におけるCTLのエフェクター機能を統合する上で、重要な役割を果たす。TH1型のTヘルパー細胞応答を始動するTヘルパー細胞エピトープは、し、それらの細胞表面に腫瘍関連ペプチド/MHC複合体を提示する腫瘍細胞に向けられた、細胞傷害機能をはじめとする、CD8陽性キラーT細胞のエフェクター機能を支持する。このようにして腫瘍関連Tヘルパー細胞ペプチドエピトープは、単独で、またはその他の腫瘍関連ペプチドとの組み合わせで、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。
例えば、マウスなどの哺乳類動物モデルにおいて、CD8陽性Tリンパ球の不在下であっても、インターフェロンγ(IFNγ)の分泌による血管新生阻害を通じて腫瘍発現を阻害するには、CD4陽性T細胞で十分であることが示された(Beatty and Paterson,2001;Mumberg et al.,1999)。CD4 T細胞が、直接抗腫瘍エフェクターであるという証拠がある(Braumuller et al.,2013;Tran et al.,2014)。
HLAクラスII分子の構成的発現は、通常、免疫細胞に限定されるので、原発性腫瘍からクラスIIペプチドを直接単離する可能性があり得るとは、これまで考えられなかった。しかし、Dengjel et al.は、いくつかのMHCクラスIIエピトープを腫瘍から直接成功裏に同定した(国際公開第2007/028574号パンフレット、欧州特許第1760088B1号明細書)。
CD8およびCD4依存性の双方のタイプの応答は、抗腫瘍効果に共同して相乗的に寄与するので、CD8+T細胞(リガンド:MHCクラスI分子+ペプチドエピトープ)、またはCD4陽性Tヘルパー細胞(リガンド:MHCクラスII分子+ペプチドエピトープ)のどちらかによって認識される、腫瘍関連抗原の同定および特性解析は、腫瘍ワクチンの開発にとって重要である。
MHCクラスIペプチドが、細胞性免疫応答を始動(惹起)するためには、それはまた、MHC分子に結合しなくてはならない。この過程は、MHC分子の対立遺伝子と、ペプチドのアミノ酸配列の特定の多形性とに依存する。MHCクラスI結合ペプチドは、通常は8~12アミノ酸残基長であり、通常は、MHC分子の対応する結合溝と相互作用するそれらの配列中に、2つの保存残基(「アンカー」)を含有する。このようにして、各MHC対立遺伝子は、どのペプチドが結合溝と特異的に結合し得るかを決定する、「結合モチーフ」を有する。
MHCクラスI依存免疫反応においては、ペプチドは腫瘍細胞によって発現される特定のMHCクラスI分子に結合できるだけでなく、それらはまた、引き続いて特異的T細胞受容体(TCR)を有するT細胞によって認識されなくてはならない。
タンパク質が、Tリンパ球によって腫瘍特異的または腫瘍関連抗原として認識され、治療で利用されるためには、特定の必要条件が満たされなくてはならない。抗原は、主に腫瘍細胞によって発現され、健常組織によって発現されず、または比較的少量発現されるべきである。好ましい実施形態では、ペプチドは、腫瘍細胞によって、健常組織と比較して過剰提示されるべきである。それぞれの抗原は、ある種の腫瘍に存在するだけでなく、高い濃度(すなわち、それぞれのペプチド細胞あたりのコピー数)で存在することもさらに望ましい。腫瘍特異的および腫瘍関連抗原は、例えば、細胞周期制御またはアポトーシス抑制における機能のために、正常細胞から腫瘍細胞への形質転換に直接関与するタンパク質に、由来することが多い。さらに、形質転換の直接原因となるタンパク質の下流標的が、上方制御されてもよく、(und)したがって間接的に腫瘍関連であってもよい。このような間接的腫瘍関連抗原もまた、ワクチン接種アプローチの標的であってもよい(Singh-Jasuja et al.,2004)。このようなペプチド(「免疫原性ペプチド」)が、腫瘍関連抗原に由来して、生体外または生体内T細胞応答をもたらすことを確実にするためには、抗原のアミノ酸配列中にエピトープが存在することが必須である。
基本的に、MHC分子に結合できるあらゆるペプチドが、T細胞エピトープとして機能してもよい。生体外または生体内T細胞応答誘導のための必要条件は、対応するTCRを有するT細胞の存在、およびこの特定のエピトープに対する免疫寛容の不在である。
したがって、TAAは、腫瘍ワクチンをはじめとするが、これに限定されるものではない、T細胞ベースの治療法開発の出発点である。TAAを同定し特性決定する方法は、通常は、患者または健常人から単離され得るT細胞の使用に基づき、またはそれらは、腫瘍および正常組織間の示差的転写プロファイル、または示差的ペプチド発現パターンの生成に基づく。しかし、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞株において過剰発現され、またはこのような組織または細胞株において選択的に発現される遺伝子の同定は、免疫療法においてこれらの遺伝子から転写される抗原の使用に関する、正確な情報を提供しない。これは、これらの抗原のエピトープの個々の亜集団のみが、このような用途に適するためであり、その理由は、対応するTCRがあるT細胞が存在しなくてはならず、この特定のエピトープに対する免疫寛容が不在または最小でなくてはならないからである。したがって本発明の非常に好ましい実施形態では、それに対する機能性および/または増殖性T細胞がある、過剰にまたは選択的に提示されるペプチドのみを選択することが、重要である。このような機能性T細胞は、特異的抗原による刺激時にクローン増殖され得て、エフェクター機能を果たすことができるT細胞と定義される(「エフェクターT細胞」)。
本発明による特異的TCR(例えば、可溶性TCR)および抗体またはその他の結合分子(スキャフォールド)によってペプチドMHCを標的化する場合、基礎となるペプチドの免疫原性は二次的である。これらの場合には、提示が決定要因である。
本発明の第1の態様では、本発明は、配列番号1~配列番号67、または配列番号1~配列番号67と少なくとも77%、好ましくは少なくとも88%相同的な(好ましくは少なくとも77%または少なくとも88%同一の)その変異配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドに関し、その中で前記変異体は、MHCと結合し、および/またはT細胞と前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩との交差反応を誘導し、その中で前記ペプチドは、基礎となる完全長ポリペプチドでない。
本発明は、配列番号1~配列番号67、または配列番号1~配列番号67と少なくとも77%、好ましくは少なくとも88%相同的な(好ましくは少なくとも77%または少なくとも88%同一の)その変異体からなる群から選択される配列を含んでなる、本発明のペプチドにさらに関し、前記ペプチドまたはその変異型は、8~100、好ましくは8~30、最も好ましくは8~14アミノ酸の全長を有する。
続く表は、本発明によるペプチド、それらの各配列番号、およびそれらのペプチドの予測される起源(基礎)遺伝子を示す。表1および表2の全てのペプチドは、HLA-A*02に結合する。表2のペプチドは、高い誤り率があるまたはアルゴリズムを使用して計算された、ハイスループットスクリーニングの結果としての大きなリスト中で以前開示されているが、これまでがんとは全く関連付けられていなかった。表3のペプチドは、本発明のその他のペプチドとの組み合わせで有用であってもよい、追加的なペプチドである。表4および4-2のペプチドは、それぞれの基礎ポリペプチドの過剰発現または過剰提示を伴う様々なその他の悪性腫瘍の診断および/または治療においてさらに有用である。
本発明は、さらに、例えば、肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、肝臓がん、前立腺がん、メラノーマ、および白血病などの増殖性疾患の治療において使用するための本発明のペプチドに一般に関する。
特に好ましいのは、配列番号1~配列番号67からなる群から選択される、本発明による単独のまたは組み合わされたペプチドである。より好ましいのは、配列番号1~配列番号34(表1を参照されたい)からなる群から選択される単独のまたは組み合わされたペプチド、そして膵臓がん、肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、肝臓がん、前立腺がん、メラノーマおよび白血病、好ましくは膵臓がんの免疫療法におけるそれらの使用である。以下の表4および4-2に示されるように、本発明によるペプチドの多くは、その他の腫瘍型上にもまた見られ、したがって、その他の適応症のための免疫療法においても使用され得る。図1および実施例1もまた、参照されたい。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、肺がんの併用療法のための、配列番号3、4、9、10、11、12、14、15、21、23、24、30、36、40、41、42、43、44、50、53、58、60、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、81、82、83、8485、および86から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、腎臓がんの併用療法のための、から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。配列番号3、4、5、15、30、45、50、58、60、65、66、68、73、74、75、76、77、78、79、および86
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、脳がんの併用療法のための、配列番号3、5、15、30、36、39、47、55、67、73、74、79、81、82、86、および87から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、結腸がんの併用療法のための、配列番号3、9、11、42、43、44、50、55、60、65、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、81、82、83、84、および86から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、直腸がんの併用療法のための、配列番号3、9、11、42、43、44、50、55、60、65、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、81、82、83、84、および86から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、食道がんの併用療法のための、配列番号3、8、9、12、15、41、42、43、51、65、69、70、71、7273、74、75、77、81、83、84、および85から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、メラノーマの併用療法のための、配列番号4、5、15、44、66、72、78、および86から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、卵巣がんの併用療法のための、配列番号5、15、24、30、41、55、65、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、83、および84から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、乳がんの併用療法のための、配列番号9、10、11、12、41、43、60、71、72、73、78、83、および84から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、肝臓がんの併用療法のための、配列番号530、44、55、58、65、67、68、69、71、72、73、74、76、79、81、82、85、および86から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、胃がんの併用療法のための、配列番号10、15、24、30、34、44、45、50、68、70、71、72、73、74、78、81、84、および86から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、前立腺がんの併用療法のための、配列番号23、39、64、69、73、78、81、および82から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、白血球がんの併用療法のための、配列番号16、30、66、および74から選択される、本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
本発明は、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子に結合する能力、または長さ変異体などの伸長形態ではMHCクラスIIに結合する能力を有する、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは(それぞれ)配列番号1~配列番号67に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、修飾され、および/または非ペプチド結合を含む。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、特にHLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端アミノ酸に融合した、または例えば樹状細胞に対して特異的な抗体などの抗体(またはその配列中)に融合した、融合タンパク質の一部である。
本発明は、本発明によるペプチドをエンコードする核酸にさらに関する。本発明は、DNA、cDNA、PNA、RNA、またはそれらの組み合わせである、本発明による核酸にさらに関する。
本発明は、本発明による核酸を発現でき、および/または発現する発現ベクターにさらに関する。
本発明は、疾患の治療においてそして医療において、特にがんの治療において使用するための本発明によるペプチド、本発明による核酸または本発明による発現ベクターにさらに関する。
本発明は、本発明によるペプチドに特異的に対抗する抗体、または前記本発明によるペプチドとMHCの複合体、およびこれらを製造する方法にさらに関する。
本発明は、自己由来または同種異系T細胞に組み込まれた、T細胞受容体(TCR)、特に可溶性TCR(sTCR)、およびクローン化TCR、そしてこれらを製造する方法、ならびに前記TCRを有するまたは前記TCRと交差反応する、NK細胞またはその他の細胞を製造する方法にさらに関する。
抗体およびTCRは、本発明によるペプチドの免疫療法用途の追加的な実施形態である。
本発明は、前述のような本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。本発明は、抗原提示細胞であり、好ましくは樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。
本発明は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、本発明によるペプチドを製造する方法にさらに関する。
本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞または人工抗原提示細胞の表面に発現されるクラスIまたはII MHC分子上に抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、抗原提示細胞が、配列番号1~配列番号67を含有する、好ましくは配列番号1~配列番号34または変異アミノ酸配列を含有する、前記ペプチドを発現する能力がありまたは発現する、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、本発明による方法によって製造される活性化T細胞にさらに関し、前記T細胞は、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを発現する細胞を選択的に認識する。
本発明は、本発明によって製造されるT細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、患者において、本発明による任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する標的細胞を死滅させる方法にさらに関する。
本発明は、薬剤としてのまたは薬剤の製造における、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、本発明による活性化Tリンパ球、T細胞受容体または抗体またはその他のペプチド-および/またはペプチド-MHC-結合分子の使用にさらに関する。好ましくは、前記薬剤は、がんに対して有効である。
好ましくは、前記薬剤は、細胞療法、ワクチン、タンパク質のためのものであり、または可溶性TCRまたは抗体に基づく。
本発明は、本発明による使用にさらに関し、前記がん細胞は、膵臓がん、肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、肝臓がん、前立腺がん、メラノーマおよび白血病、好ましくは膵臓がん
細胞である。
細胞である。
本発明は、がん、好ましくは膵臓がんの診断において使用され得る、本明細書で「標的」と称される、本発明によるペプチドをベースとするバイオマーカーにさらに関する。マーカーは、ペプチドそれ自体の過剰提示、または対応遺伝子の過剰発現であり得る。マーカーはまた、好ましくは免疫療法、最も好ましくはバイオマーカーによって同定されるのと同じ標的を標的とする免疫療法である、治療の成功確率を予測するのに、使用されてもよい。例えば、抗体または可溶性TCRを使用して腫瘍切片が染色され、MHCと複合体形成する目的ペプチドの存在が検出され得る。
任意選択的に、抗体は、免疫刺激ドメインまたは毒素などのさらなるエフェクター機能を保有する。
本発明はまた、がん治療の文脈におけるこれらの新規標的の使用に関する。
追加的ながん性疾患に対する治療的および診断的使用の双方が、本発明によるペプチドの基本的発現産物(ポリペプチド)に関する、以下のより詳細な説明で開示される。
ACAT2の遺伝子は、脂質代謝に関与するチオラーゼである、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ2をコードする。ACAT2発現は、肝細胞がんにおいて上方制御される(Song et al.,2006)。ACAT2発現は、膵臓がん細胞株の放射線抵抗性と関連する(Souchek et al.,2014)。
ACTA1の遺伝子は、細胞の運動性、構造、および完全性において役割を果たす、高度に保存されたタンパク質であるアクチンタンパク質ファミリーのメンバーである、骨格筋αアクチンをコードする。古典的な筋上皮マーカーであるACTA1は、膀胱がん、口腔扁平上皮がん、浸潤性乳がん、胃がん、胆管がん、および転移性肝臓がんにおけるがん関連線維芽細胞において高度に発現され、上皮間葉転換、腫瘍間質形成、および線維症に寄与することが示された古典的な筋上皮マーカーである(Schulte et al.,2012;Franz et al.,2010;Kuroda et al.,2005;Nakayama et al.,2002;Terada et al.,1996)。
ACTA2の遺伝子は、細胞の運動性、構造、および完全性において役割を果たす、高度に保存されたタンパク質であるアクチンタンパク質ファミリーのメンバーである、平滑筋αアクチンをコードする。(RefSeq,2002)。ACTA2の一塩基多型またはコピー数変動が、慢性リンパ球性白血病、非小細胞肺がんの脳転移、および転移性メラノーマ由来の細胞株において同定されている(Berndt et al.,2013;Lee et al.,2012;Dutton-Regester et al.,2012)。機能的には、ACTA2の高発現レベルは、腫瘍細胞浸潤および転移形成の増強と関連するように見える(Kojima et al.,2014;Lee et al.,2013b;Tatenhorst et al.,2004)。
ACTBの遺伝子は、収縮装置の主要構成物であって2つの非筋細胞骨格アクチンの1つである、βアクチンをコードする(RefSeq,2002)。ACTBは、肝臓がん、メラノーマ、腎臓のがん、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、食道がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、およびリンパ腫において、脱調節されることが示された。ACTBの異常な発現および重合そして、その結果生じる細胞骨格の変化は、がんの浸潤性および転移と関連するようである(Guo et al.,2013)。
ACTBL2の遺伝子は、細胞の運動性、構造、および完全性において役割を果たす、高度に保存されたタンパク質であるアクチンタンパク質ファミリーのメンバーである、κアクチンをコードする。(RefSeq,2002)。ACTBL2の発現増大は、肝細胞がんおよび肝腫瘍細胞において観察され、細胞増殖特性を変化させて術後予後不良に寄与した(Chang et al.,2006;Chang et al.,2011)。
CTC1の遺伝子は、心筋細胞における収縮装置の主要構成要素である、心筋αアアクチン1をコードする(RefSeq,2002)。ACTC1の発現変化が、膀胱がん、パクリタキセルで治療された非小細胞肺がん細胞、および化学療法抵抗性卵巣がんにおいて報告された(Zaravinos et al.,2011;Che et al.,2013;Pan et al.,2009)。さらに、ACTC1は、前立腺がんおよび横紋筋肉腫の有用な診断用マーカーであるかもしれない(Huang et al.,2010;Clement et al.,2003)。
ACTG1の遺伝子は、内部細胞運動性の媒介物の役割を果たす、非筋肉細胞に見られる細胞質アクチンであるアクチンγ1をコードする(RefSeq,2002)。ACTG1は、小細胞肺がんおよび骨肉腫において過剰発現され、上皮性卵巣がんにおいて下方制御されることが示された(Li et al.,2010;Jeong et al.,2011;Chow et al.,2010)。ACTG1レベルの変化は、異なる型のがん細胞において、浸潤および転移形成を促進することが報告されている。結腸がん細胞および肝細胞がん細胞においては、ACTG1の過剰発現が移動および浸潤を促進する一方で、メラノーマ細胞および唾液腺腺がん細胞においては、ACTG1の下方制御がこの表現型と関連する(Simiczyjew et al.,2014;Luo et al.,2014;Zhang et al.,2006;Gutgemann et al.,2001;Suzuki et al.,1998)。
ACTG2の遺伝子は、内部細胞の運動性を媒介する、腸内組織に見られる平滑筋アクチンであるアクチンガンマ2をコードする(RefSeq,2002)。ACTG2は、前立腺がん診断のための可能なバイオマーカーとして考察され、分化転換した前立腺間質細胞において上方制御されることが示された(Fillmore et al.,2014;Untergasser et al.,2005)。化学療法に関して、ACTG2は、喉頭がん細胞のパクリタキセル処置に際して上方制御され、乳がん細胞におけるシスプラチン耐性に関与しているようであり、FOLFOX4投薬計画レジメンに対する、肝転移を伴う結腸直腸がんの感受性と正の相関があることが示された(Xu et al.,2013;Watson et al.,2007;Lu et al.,2013b)。
ADAM8の遺伝子は、細胞-細胞および細胞-マトリックス相互作用に関与するディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメインファミリーのメンバーである、ADAMメタロペプチダーゼドメイン8をコードする。(RefSeq,2002)。膵臓がんにおけるADAM8の過剰発現は、膵管腺がん細胞の移動および侵襲性の増大と関連する(Schlomann et al.,2015)。ADAM8は、肺がん、腎細胞がん、および脳がんにおける腫瘍細胞の移動および浸潤に関与する(Mochizuki and Okada,2007)。
AEBP1の遺伝子は、脂肪生成および平滑筋細胞分化にとって重要な転写共抑制因子として機能してもよいカルボキシペプチダーゼAである、脂肪細胞エンハンサー結合タンパク質1をコードする(RefSeq,2002)。AEBP1はメラノーマにおいて上方制御され、変異体V-rafマウス肉腫ウイルス発がん遺伝子ホモログB1(BRAF)阻害に対する獲得耐性に寄与する(Hu et al.,2013)。AEBP1は、大部分の原発性神経膠芽腫において上方制御される(Reddy et al.,2008)。
AHNAK2の遺伝子は、スキャフォールドタンパク質AHNAK核タンパク質2をコードする(Marg et al.,2010)。AHNAK2は、線維芽細胞成長因子1(FGF1)の非古典的分泌経路の重要な要素であり、腫瘍増殖および浸潤に関与する因子である(Kirov et al.,2015)。
ANKHの遺伝子は、ピロリン酸レベルを調節する複数回膜貫通タンパク質である、強直症、進行性ホモログ(マウス)/ANKH無機ピロリン酸輸送レギュレーターをコードする(RefSeq,2002)。
ANO1の遺伝子は、小腸肉腫および口腔がんと関連するカルシウム活性化塩素イオンチャネルである、アノクタミン1をコードする(RefSeq,2002)。ANO1は、食道扁平細胞がん(ESCC)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部扁上皮がん(HNSCC)、膵臓がん、および乳がんにおいて増幅される(Qu et al.,2014)。
APOBの遺伝子は、乳状脂粒および低密度リポタンパク(LDH)の主要アポリポタンパク質である、アポリポタンパク質Bをコードする(RefSeq,2002)。α-フェトプロテイン陰性HBV関連HCCにおいては、APOBは、HCC進行と関連し得る14個の示差的に発現されるタンパク質の1つであることが判明した(He et al.,2014)。進行した乳がんにおいては、APOBは、患者のネオアジュバント化学療法に対する応答性および再発なしの生存期間を予測し得る、6個の示差的に発現されるタンパク質の1つであることが判明した(Hyung et al.,2011)。
ASPHD1の遺伝子は、アスパラギン酸β-ヒドロキシラーゼドメイン含有1をコードする。ASPHD1は、染色体16p11.2上に位置する(RefSeq,2002)。
ATMの遺伝子は、PI3/PI4-キナーゼファミリーメンバーであって、DNA損傷に対する細胞応答およびゲノム安定性に必要な細胞周期チェックポイントシグナル伝達経路のマスターコントローラーである、運動失調毛細血管拡張症変異型をコードする(RefSeq,2002)。ATMは、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、および造血器がんをはじめとする広範なヒトがんにおいて、頻繁に変異する腫瘍抑制因子である(Weber and Ryan,2014)。
ATP5Bの遺伝子は、ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF1複合体、βポリペプチド、ミトコンドリアATPシンターゼの触媒コアのβサブユニットをコードする(RefSeq,2002)。ATP5B遺伝子発現は、健常組織と比較して、結腸直腸がん組織において有意により高かった(Geyik et al.,2014)。腫瘍組織におけるATP5B下方制御は、胆嚢がんの転移、浸潤、および予後不良と密接に関連している(Sun et al.,2015b)。
ATP5Lの遺伝子は、プロトンチャネルを含んでなる、ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアFo複合体、ミトコンドリアATPシンターゼの膜貫通成分のサブユニットGをコードする(RefSeq,2002)。
ATP5L2の遺伝子は、プロトンチャネルを含んでなる、ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアFo複合体、ミトコンドリアATPシンターゼの膜貫通成分のサブユニットG2をコードする(RefSeq,2002)。
BACE2の遺伝子は、膜内在性糖タンパク質およびアスパラギン酸プロテアーゼである、β-部位APP開裂酵素2をコードする。BACE2は、アミロイド前駆体タンパク質をアミロイドβペプチドに切断する(RefSeq,2002)。BACE2は、膵臓β細胞機能に関与する(Vassar et al.,2014)。
CCNB1の遺伝子は、有糸分裂に関与する制御タンパク質である、サイクリンB1をコードする(RefSeq,2002)。CCNB1は十分に説明された腫瘍抗原であり、CCNB1の過剰発現が、乳がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、および肝臓がんについて
記載されている(Egloff et al.,2006)。
記載されている(Egloff et al.,2006)。
CEACAM6の遺伝子は、腫瘍マーカーのCEACAMファミリーのメンバーである、がん胎児性抗原関連細胞接着分子6(非特異的交差反応抗原)をコードする(RefSeq,2002)。CEACAM6は、胃がんにおいて上方制御される(Yasui et al.,2004)。CEACAM6は、候補乳腺腫抗原である(Sood,2010)。
CLTAの遺伝子は、調節機能がある被覆ピットの構成要素である、クラスリン軽鎖Aをコードする(RefSeq,2002)。CLTA遺伝子は、神経膠腫の選択的スプライスパターンを示す(Cheung et al.,2008)。
CLTBの遺伝子は、調節機能がある被覆ピットの構成要素である、クラスリン軽鎖Bをコードする(RefSeq,2002)。
CLUの遺伝子は、細胞死、腫瘍進行、および神経変性疾患などのいくつかの基本的な生物学的事象に関与するかもしれない、分泌シャペロンをコードする(RefSeq,2002)。腫瘍形成におけるその役割は、正常細胞におけるのと同じく相反するようであり、発がんの初期段階においては、CLUは、腫瘍進行を阻害することもある一方で、進行した新生物においては、それは多数の治療ストレッサーを抑制し、転移を促進することで、腫瘍に顕著な延命効果を提供してもよい。CLUは、前立腺がん発病において重要な役割を果たし、ERK1/2シグナル伝達およびMMP-9発現調節を通じて、ヒト腎細胞がん明細胞の侵襲性挙動を制御し、肺がんの進行した段階において治療に対する抵抗性を与えることが示されている(Trougakos,2013;Panico et al.,2009;Takeuchi et al.,2014;Wang et al.,2014b)。
COL12A1の遺伝子は、FACIT(中断三重らせんがある原線維関連コラーゲン)コラーゲンファミリーのメンバーであって細胞外マトリックス(ECM)の一部である、XII型コラーゲンのα鎖をコードする(RefSeq,2002)。COL12A1は、卵巣がん細胞株の薬剤耐性変異株において過剰発現される(Januchowski et al.,2014)。結腸直腸がんにおいては、COL12A1は、線維形成性間質および周囲のがん関連線維芽細胞において、ならびに浸潤前面を覆うがん細胞において過剰発現される(Karagiannis et al.,2012)。
COL6A3の遺伝子は、ほとんどの結合組織に見られてマトリックス要素の組織化において重要な役割を果たす、数珠状フィラメントコラーゲンである、VI型コラーゲンのα3鎖をコードする(RefSeq,2002)。COL6A3発現は、膵臓がん、結腸がん、胃がん、粘液性類表皮腫、および卵巣がんにおいて増大することが報告された。エクソン3、4、および6をはじめとするがん関連転写変異体が、結腸がん、膀胱がん、前立腺がん、および膵臓がんにおいて検出された(Arafat et al.,2011;Smith et al.,2009;Yang et al.,2007;Xie et al.,2014;Leivo et al.,2005;Sherman-Baust et al.,2003;Gardina et al.,2006;Thorsen et al.,2008)。卵巣がんにおいては、COL6A3レベルはより高い腫瘍悪性度と相関し、膵臓がんにおいては、COL6A3は適切な診断血清バイオマーカーに相当することが示された(Sherman-Baust et al.,2003;Kang et al.,2014)。
DCBLD2の遺伝子は、膜貫通共受容体タンパク質であって、内皮および平滑筋細胞誘導ニューロピリン様タンパク質とも称される、ジスコイジン、CUBおよびLCCLドメイン含有タンパク質2をコードする(RefSeq,2002)。DCBLD2は、膠芽細胞腫および頭頸部がん(HNC)において上方制御され、EGFR刺激腫瘍形成に必要である(Feng et al.,2014)。さらに、DCBLD2は高度に転移性お肺がん亜系および組織サンプルにおいて、上方制御される(Koshikawa et al.,2002)。対照的に、DCBLD2の発現は、胃がんにおいてそのプロモーターの過剰メチル化によって停止される(Kim et al.,2008)。
DUSP14、二重特異性ホスファターゼ14の遺伝子は、チロシンならびにセリン/スレオニン残基を脱リン酸化し得て、MAPキナーゼシグナル伝達の不活性化において役割を果たす(RefSeq,2002)。DUSP14遺伝子における一塩基多型は、メラノーマリスクの変化と関連する(Yang et al.,2014a;Liu et al.,2013a)。
EEF1A1の遺伝子は、アミノアシルtRNAのリボソームへの酵素的送達に関与する、伸長因子-1複合体のαサブユニットのイソ型をコードする(RefSeq,2002)。EEF1A1は、結腸直腸がん、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、神経膠芽腫、および扁平上皮がんをはじめとする多様ながん実体において上方制御されることがが示され、前立腺がんの可能な血清バイオマーカーとして記載された(Matassa et al.,2013;Vui-Kee et al.,2012;Lim et al.,2011;Kuramitsu et al.,2010;Kido et al.,2010;Scrideli et al.,2008;Qi et al.,2005;Rehman et al.,2012)。機構的に、EEF1A1は、p53およびp73との相互作用を通じてアポトーシスを阻害して、細胞周期インヒビターp21の転写を抑制することで増殖を促進し、上皮間葉転換の制御に関与する(Blanch et al.,2013;Choi et al.,2009;Hussey et al.,2011)。
EEF1A1P5の遺伝子は、真核生物翻訳伸長因子1α1偽遺伝子5をコードして、染色体9q34.13に位置する(RefSeq,2002)。
FAMC3の遺伝子は、配列類似性3(FAM3)ファミリーがあるファミリーのメンバーであり、GGドメインがある分泌タンパク質をコードする。このタンパク質の発現の変化は、膵臓がん由来細胞において注目されている。(RefSeq,2002)。メラノーマにおいては、FAMC3は、重要な腫瘍細胞生存機序である自食作用の候補バイオマーカーとして同定されている(Zou et al.,2002;Kraya et al.,2015)。FAMC3は、上皮間葉移行において重要な役割を果たし、それは、特に、肝細胞がん、結腸直腸がん、肺がん、および乳がんにおける攻撃性、腫瘍の転移性進行、および不良生存と相関する(Csiszar et al.,2014;Gao et al.,2014c;Song et al.,2014;Chaudhury et al.,2010;Lahsnig et al.,2009)。
FAPの遺伝子は、上皮がん(がん関連線維芽細胞またはCAF)の反応性間質線維芽細胞、治癒創傷の肉芽組織、および骨および軟部組織肉腫の悪性細胞において選択的に発現される、膜貫通セリンプロテアーゼをコードする(RefSeq,2002)。FAPは、細胞の接着、移動プロセス、および細胞外マトリックス(ECM)再構築への関与を通じて、がんの増殖および転移において重要な役割を果たす(Jacob et al.,2012)。FAPの過剰発現は、結腸がん、食道(esophageas)扁平上皮がん、膵臓腺がん、膠芽細胞腫、骨肉腫、卵巣がん、および乳がんなどの様々ながんにおける、予後不良、進行した腫瘍進行度分類、転移形成、および浸潤能と相関する(Wikberg et al.,2013;Kashyap et al.,2009;Cohen et al.,2008;Mentlein et al.,2011;Yuan et al.,2013;Zhang et al.,2011;Ariga et al.,2001)。
FKBP10の遺伝子は、FKBP型ペプチジル-プロリルシス/トランスイソメラーゼファミリーに属する、FK506結合タンパク質10をコードする。FKBP10遺伝子産物は、小胞体に局在して、分子シャペロンの役割を果たす(RefSeq,2002)。FKBP10は、白血病細胞におけるアドリアマイシン耐性表現型の獲得および維持に関与する、新規遺伝子として同定される(Sun et al.,2014)。FKBP10は、その上方制御を通じて、結腸直腸がんと関連付けられている(Olesen et al.,2005)。対照的に、FKBP10の低発現は上皮性卵巣がんに特徴的であった(Quinn et al.,2013)。
FLNAの遺伝子は、アクチンフィラメントを架橋してアクチンフィラメントを膜糖タンパク質に連結する、アクチン結合タンパク質であるフィラミンAをコードする。コードされたタンパク質は、細胞の形状および移動の変化を誘導し、インテグリン、膜貫通受容体複合体、および二次メッセンジャーと相互作用する、細胞骨格の再構築に関与する(RefSeq,2002)。その細胞内局在次第で、フィラミンAはがんにおいて二重の役割を果たす:フィラミンAは、様々な増殖シグナル伝達経路において機能するのに加えて、細胞質においては細胞移動および接着経路に関与する。したがって、その過剰発現は腫瘍促進効果を有する。完全長フィラミンAとは対照的に、タンパク質のタンパク質分解時に放出されるC末端破片は、核に局在し、そこで転写因子と相互作用し、それによって腫瘍増殖および転移を抑制する(Savoy and Ghosh,2013)。
GGA1の遺伝子は、ゴルジ局在性γアダプチンear含有ARF結合(GGA)タンパク質ファミリーのメンバーをコードする。このファミリーのメンバーは、トランスゴルジネットワークとリソソームの間のタンパク質輸送を制御する、遍在性コートタンパク質である(RefSeq,2002)。
HBBの遺伝子は、赤血球中の鉄含有酸素輸送金属タンパク質である、ヒトヘモグロビンのβ鎖をコードする(RefSeq,2002)。乳がんが骨および内臓転移を生じる能力は、転移が骨に限定されている乳がん症例と比較して、臨床転帰不良であることの明確な指標となる。骨転移におけるHBBの発現増大は、その他の臓器に迅速に拡散するそれらの能力と相関した(Capulli et al.,2012)。HBBは、子宮頸部がん組織において過剰発現されることが示された。子宮頸がん細胞におけるHBBの異所性発現は、酸化ストレスを抑制し細胞生存率を改善した(Li et al.,2013)。
HBDの遺伝子は、赤血球中の鉄含有酸素輸送金属タンパク質である、ヒトヘモグロビンのδ鎖をコードする2つのα鎖に加えて2つのδ鎖は、ヘモグロビンA2を構成し、それはHbFと共に成人ヘモグロビンの3%を占める(RefSeq,2002)。
HKDC1の遺伝子は、生体外でヘキソキナーゼ活性を示す、ヘキソキナーゼドメイン含有1をコードする(Guo et al.,2015)。異種起源データから可能な治療標的を同定する新規方法を使用して、その他の周知の治療標的の中で、特にHKDC1が、肺がんのための新しい可能な治療標的として発見された(Li and Huang,2014)。
HSPD1の遺伝子は、ミトコンドリアに新たに移入されたタンパク質の折り畳みおよび構築に必須であっって自然免疫系におけるシグナル伝達分子として機能してもよい、シャペロニンファミリーのメンバーである、ミトコンドリア熱ショック60kDaタンパク質1をコードする(RefSeq,2002)。HSPD1は、ミトコンドリア
内タンパク質と考えられているが、細胞質ゾル、細胞膜、小胞、細胞表面、細胞外空間、および血液で発見されている。細胞質ゾルHSPD1レベルは、様々な臓器において発がん中に徐々に増大または低下するので、HSPD1は、新生物発生前および新生物病変の診断および予後のためのバイオマーカーとして使用され得る。さらに、いくらかの新たに同定されたHSPD1の機能は、発がんと、特に腫瘍細胞生存率および増殖と関連しており、それは、抗腫瘍治療の有望な標的として集中的に考察されている(Pace et al.,2013;Nakamura and Minegishi,2013;Cappello et al.,2013;Cappello et al.,2011;Cappello et al.,2008)。
内タンパク質と考えられているが、細胞質ゾル、細胞膜、小胞、細胞表面、細胞外空間、および血液で発見されている。細胞質ゾルHSPD1レベルは、様々な臓器において発がん中に徐々に増大または低下するので、HSPD1は、新生物発生前および新生物病変の診断および予後のためのバイオマーカーとして使用され得る。さらに、いくらかの新たに同定されたHSPD1の機能は、発がんと、特に腫瘍細胞生存率および増殖と関連しており、それは、抗腫瘍治療の有望な標的として集中的に考察されている(Pace et al.,2013;Nakamura and Minegishi,2013;Cappello et al.,2013;Cappello et al.,2011;Cappello et al.,2008)。
HYOU1の遺伝子は、熱ショックタンパク質70ファミリーに属して170kDaのグルコース調節タンパク質(GRP170)としてより良く知られている、低酸素上方制御1タンパク質をコードする。HYOU1の発現は、低酸素条件下でストレス依存様式で誘導され、小胞体(ER)におけるタンパク質の蓄積をもたらす。HYOU1によってコードされるタンパク質は、ERにおけるタンパク質の折り畳みおよび分泌において、重要な役割を果たすと考えられる(RefSeq,2002)。細胞内HYOU1タンパク質の活性は、腫瘍の進行または転移中のがん細胞における生存利益を提供することが示されている。細胞外HYOU1タンパク質は、それらの交差提示のための腫瘍抗原の送達を促進することで、抗腫瘍免疫応答の発生において重要な役割を果たす(Fu and Lee,2006;Wang et al.,2014a)。HYOU1タンパク質は、がん免疫療法に導入されており、陽性免疫調節効果を示した(Yu et al.,2013;Chen et al.,2013a;Yuan et al.,2012;Wang and Subjeck,2013)。前立腺がん細胞において、HYOU1の抑制は抗腫瘍効果を示した(Miyagi et al.,2001)。
IFT88の遺伝子は、テトラトリコペプチド反復(TPR)ファミリーのメンバーをコードする(RefSeq,2002)。有糸分裂において、IFT88はダイニン1駆動複合体の一部であり、これは、末梢微小管クラスターを紡錘体に輸送して、適切な紡錘体の軸方向を確実にする。IFT88枯渇は、ヒト培養細胞における有糸分裂欠陥を誘導する(Delaval et al.,2011)。IFT88(Tg737とも称される)遺伝子発現の喪失は、肝臓幹細胞(卵形細胞)の増殖をもたらし、したがって肝臓新生物腫瘍抑制遺伝子である(Isfort et al.,1997)。2012には、変異が、ヒトにおける新規形態の繊毛関連疾患および無嗅覚症の原因であり、マウスにおいてアデノウイルス媒介遺伝子治療によって、矯正できることが判明した(McIntyre et al.,2012)。
IGF2BP3の遺伝子は、インスリン様成長因子IIの翻訳を抑制するがん胎児性タンパク質である、インスリン様成長因子II mRNA結合タンパク質3をコードする(RefSeq,2002)。いくつかの研究は、IGF2BP3が、細胞極性化、移動、形態、代謝、増殖、および分化などの細胞機能の様々な重要な側面で、機能することを示した。生体外実験は、IGF2BP3が、腫瘍細胞増殖、付着、および浸潤を促進することを示した。さらに、IGF2BP3は、侵襲性の進行したがんと関連することが示されている(Bell et al.,2013;Gong et al.,2014)。IGF2BP3過剰発現は、多数の腫瘍型で記載され、例えば、神経芽細胞腫、結腸直腸がん、肝臓内胆管細胞がん、肝細胞がん、前立腺がん、および腎細胞がんなどにおいて、予後不良、進行した腫瘍病期および転移と相関する(Bell et al.,2013;Findeis-Hosey and Xu,2012;Hu et al.,2014;Szarvas et al.,2014;Jeng et al.,2009;Chen et al.,2011;Chen et al.,2013b;Hoffmann et al.,2008;Lin et al.,2013b;Yuan et al.,2009)。
ITGB4の遺伝子は、インテグリンファミリーのタンパク質をコードする。インテグリンは、膜貫通糖タンパク質受容体に非共有結合している、αおよびβサブユニットから構成されるヘテロ二量体である。それらは、細胞-マトリックスまたは細胞-細胞接着を媒介し、遺伝子発現および細胞増殖を制御するシグナルを伝達する(RefSeq,2002)。ITGB4(CD104とも称される)は、α6サブユニットと結合する傾向があり、食道扁平上皮がん、膀胱がん、および卵巣がんなどのいくつかの浸潤性がんの生物学において、中心的役割を果たす可能性が高い(Kwon et al.,2013;Pereira et al.,2014;Chen et al.,2014b)。ITGB4における一塩基多型は、腫瘍の攻撃性および生存に影響を与えるようであり、乳がん患者にとって、予後的重要性を有してもよい(Brendle et al.,2008)。
KCNK6の遺伝子は、2つの細孔形成Pドメインを含有する、カリウムチャネルタンパク質のスーパーファミリーのメンバーの1つをコードする。このチャネルタンパク質はオープン整流器と見なされて、広範に発現される。それはアラキドン酸によって刺激され、内部酸性化および揮発性麻酔薬によって阻害される(RefSeq,2002)。KCNK6(K2P6.1とも称される)は、K2P1.1、K2P3.1、K2P5.1、K2P6.1、K2P7.1、およびK2P10.1と共に、オンラインがんマイクロアレイデータベース、Oncomine(www.oncomine.org)を使用して調べられたがん型全体にわたり、有意な発現低下を示した(Williams et al.,2013)。
KCNN3の遺伝子は、カリウムチャネルのKCNNファミリーに属する。それは内在性膜タンパク質をコードして、それは、過分極後のシナプスの遅延成分に寄与することでニューロンの興奮性を調節すると考えられる、電圧非依存性のカルシウム活性化チャネルを形成する(RefSeq,2002)。KCNN3(TASK-1とも称される)発現は、マウス神経芽細胞腫N2A細胞において17β-エストラジオールによって下方制御され、細胞増殖を改善した(Hao et al.,2014)。KCNN3発現は、生理学的および超生理学的濃度の1,25ジヒドロキシビタミンD(3)に対する、乳がん器官型培養物の曝露によって上方制御された(Milani et al.,2013)。KCNN3(K2P3.1とも称される)は、K2P1.1およびK2P12.1と共に、オンラインがんマイクロアレイデータベース、Oncomine(www.oncomine.org)を使用して調べられた、一連のがんにおいて過剰発現された(Williams et al.,2013)。
KDM1A(LSD1とも称される)の遺伝子は、SWIRMドメイン、FAD結合モチーフ、およびアミンオキシダーゼドメインを含有する核タンパク質をコードする。このタンパク質は、いくつかのヒストンデアセチラーゼ複合体の構成要素であるが、ヒストンデメチラーゼとして機能することで、遺伝子を発現停止する(RefSeq,2002)。KDM1Aの過剰発現は、腫瘍細胞の増殖、移動、および浸潤を促進し、NSCLCおよびHCCにおける予後不良と関連した(Lv et al.,2012;Zhao et al.,2013)。KDM1Aの発現の上昇は、前立腺がんの再発およびVEGF-A発現増大と相関する(Kashyap et al.,2013)。トリコスタチンA(TSA)および5-アザ-2’-デオキシシチジン(デシタビン)の併用によるKDM1Aの阻害は、卵巣がん腹水細胞株SKOV3の腫瘍形成を抑制する(Meng et al.,2013)。
KIF26Bの遺伝子は、腎臓発生に必須であるキネシンスーパーファミリータンパク質(KIF)のメンバーをコードする。KIF26Bの発現は後腎間充織間葉に限定され、その転写はジンクフィンガー転写調節因子Sall1によって制御される(Terabayashi et al.,2012)。乳がんにおけるKIF26Bの高度発現は、予後不良と関連がある(Wang et al.,2013b)。KIF26B上方制御は、CRC腫瘍組織および対合する隣接正常粘膜を分析して、腫瘍サイズと有意に相関した。KIF26Bは、結腸直腸発がんにおいて重要な役割を果たし、CRCの新規予後指標および可能な治療標的として機能する(Wang et al.,2015)。
KRT19の遺伝子は、ケラチンファミリーのメンバーをコードする。ケラチンは、上皮細胞の構造的完全性に関与する中間径フィラメントタンパク質であり、サイトケラチンおよび毛髪ケラチンに細分化される。KRT19は、発生中の表皮を包む一過性の表面層である周皮において、特異的に発現される(RefSeq,2002)。腫瘍細胞におけるKRT19発現は、乳がん、肺がん、卵巣がん、および肝細胞がんなどのいくつかの腫瘍実体の予後マーカーである(Skondra et al.,2014;Gao et al.,2014b;Liu et al.,2013b;Lee et al.,2013a)。KRT19は、膵臓神経内分泌腫瘍、特にインスリン陰性腫瘍の独立予後因子であることが示されている。KRT19陽性腫瘍は、サイズ、有糸分裂、リンパ管浸潤、および壊死などのなどの確立された病理学的パラメータに関わりなく、転帰不良と関連する(Jain et al.,2010)。
KRT7の遺伝子は、ケラチン遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。II型サイトケラチンは、単層および重層上皮組織の分化中に同時に発現される異型ケラチン鎖対に配置される、塩基性または中性タンパク質からなる。このII型サイトケラチンは、内臓器官腔を覆う単層上皮において、および腺管および血管において、特異的に発現される(RefSeq,2002)。KRT7は、いくつかの表現型を識別するために、そして腎細胞がん、卵巣がん、上皮性皮膚腫瘍などの特定のがん予後のためのバイオマーカーとして、免疫組織化学検査において使用される。(Kuroda et al.,2013;McCluggage and Young,2005;Alhumaidi,2012)。
LAMC2の遺伝子は、細胞外マトリックス糖タンパク質のファミリーである、ラミニンファミリーに属する。ラミニンは、基底膜の主要非膠原性構成要素である。それらは、細胞接着、分化、移動、シグナル伝達、神経突起伸長、および転移をはじめとする、多種多様な生物学的過程に関与するとされている。LAMC2は、いくつかの胎児組織において発現され、皮膚、肺、および腎臓の上皮細胞に特異的に局在する、タンパク質をコードする(RefSeq,2002)。LAMC2は未分化甲状腺がんにおいて高度に発現され、EGFRのシグナル伝達を調節することで、腫瘍の進行、移動、および浸潤と関連する(Garg et al.,2014)。LAMC2発現は、第II期結腸直腸がん患者におけるより芳しくない予後を予測した(Kevans et al.,2011)。LAMC2発現は、3つのその他のバイオマーカーと共に、口腔扁平上皮がん患者におけるLN転移の存在と有意に関連することが判明した(Zanaruddin et al.,2013)。
LUMの遺伝子は、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、エピフィファンおよびオステオグリシンをはじめとする、ロイシンに富むプロテオグリカン(SLRP)ファミリーのメ
ンバーをコードする。ルミカンは、角膜の主要ケラタン硫酸プロテオグリカンであるが、体全体の間質内膠原性マトリックスにもまた分布する。ルミカンは、コラーゲン原線維の組織化と円周方向成長、角膜透明性、および上皮細胞の移動と組織修復を制御してもよい(RefSeq,2002)。LUMタンパク質は、正常組織と比較して、乳がん、結腸直腸がん、および膵臓がんなどの大多数腫瘍組織において上方制御され、より高い腫瘍悪性度および転帰不良と関連する。しかし、細胞外ルミカンは、膵臓がん細胞の増殖を阻害して、手術後の生存期間の延長と関連する(Leygue et al.,1998;Seya et al.,2006;Ishiwata et al.,2007;Li et al.,2014)。LUM、および細胞外マトリックス完全性に関連する他の遺伝子(DCNおよびDPT)は、示差的に発現されて、転移性および再発性の骨巨細胞腫のバイオマーカーの役割を果たしてもよい(Lieveld et al.,2014)。LUMは、A2780卵巣がん細胞株のシスプラチン、ドキソルビシン、トポテカン、およびパクリタキセル耐性変異体において下方制御される(Januchowski et al.,2014)。
ンバーをコードする。ルミカンは、角膜の主要ケラタン硫酸プロテオグリカンであるが、体全体の間質内膠原性マトリックスにもまた分布する。ルミカンは、コラーゲン原線維の組織化と円周方向成長、角膜透明性、および上皮細胞の移動と組織修復を制御してもよい(RefSeq,2002)。LUMタンパク質は、正常組織と比較して、乳がん、結腸直腸がん、および膵臓がんなどの大多数腫瘍組織において上方制御され、より高い腫瘍悪性度および転帰不良と関連する。しかし、細胞外ルミカンは、膵臓がん細胞の増殖を阻害して、手術後の生存期間の延長と関連する(Leygue et al.,1998;Seya et al.,2006;Ishiwata et al.,2007;Li et al.,2014)。LUM、および細胞外マトリックス完全性に関連する他の遺伝子(DCNおよびDPT)は、示差的に発現されて、転移性および再発性の骨巨細胞腫のバイオマーカーの役割を果たしてもよい(Lieveld et al.,2014)。LUMは、A2780卵巣がん細胞株のシスプラチン、ドキソルビシン、トポテカン、およびパクリタキセル耐性変異体において下方制御される(Januchowski et al.,2014)。
MAP4の遺伝子は、微小管集合を促進し、間期微小管カタストロフィ促進の不安定化を抑制する、主要な非神経細胞微小管関連タンパク質をコードする。このタンパク質のリン酸化は、微小管の特性および細胞周期の進行に影響を及ぼす(RefSeq,2002)。高レベルのMAP4は、膀胱がん等級と正の相関があることが示された一方で、タンパク質キナーゼAによるタンパク質のリン酸化は、膀胱がん細胞の移動および浸潤を低下させる(Ou et al.,2014)。非小細胞肺がん患者における研究では、正常サンプルと比較して、腫瘍サンプルにおいてスタスミンmRNAに対するMAP4の比率が増大することが示され、この比率が非小細胞肺がんのバイオマーカーの役割を果たし得ることが示唆された(Cucchiarelli et al.,2008)。腫瘍抑制因子p53によって負に制御されるMAP4レベルは、微小管標的薬の有効性に影響を及ぼす。高いレベルは、微小管安定化薬(タキサン)の効果を増大させる一方で、微小管不安定化薬(ビンカアルカロイド)の効果を低下させるが、低いMAP4レベルは、反対の効果を有する(Hait and Yang,2006;Galmarini et al.,2003;Zhang et al.,1999)。
MMP7の遺伝子は、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、およびカゼインを分解する酵素をコードし、保存されたC末端タンパク質ドメインを欠くことで、ほとんどのMMPファミリーメンバーと異なる。マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)ファミリーのタンパク質は、胚発生、繁殖、および組織再構築などの正常な生理学的過程における、ならびに関節炎および転移などの疾患過程における、細胞外マトリックスの分解に関与する。(RefSeq,2002)。MMP7は、結腸直腸がん、転移性肺がん、および胃がんをはじめとするヒトがん組織において頻繁に過剰発現され、がんの進行および転移形成と関連する(Ii et al.,2006;Sun et al.,2015a;Han et al.,2015;Long et al.,2014)。MMP7は、細胞外マトリックスタンパク質分解、インスリン様成長因子およびヘパリン結合上皮成長因子の生物学的利用能を増大させることによる腫瘍細胞増殖活性化、および膜結合Fasリガンドを切断することによる腫瘍隣接する細胞におけるアポトーシス誘導のような、重要な腫瘍促進の役割を果たすことが示されている(Ii et al.,2006)。
C8orf73としてもまた知られているMROH6の遺伝子は、染色体8q24.3上に位置する(RefSeq,2002)。
MX1の遺伝子は、I型およびII型インターフェロンによって誘導されて細胞抗ウイルス応答に関与する、グアノシン三リン酸(GTP)代謝タンパク質をコードする(RefSeq,2002)。がんにおけるMX1の役割は、依然として完全に解明されていない。一方で、MX1発現は前立腺がんと逆相関し、転移形成を低下させ、ドセタキセル(docletaxel)に対する感受性を高める。さらに、過剰メチル化によるMX1のエピジェネティックなサイレンシングが、頭頸部扁平上皮がんにおいて検出されており、MX1の発現は、前立腺がんおよびメラノーマ細胞株の細胞運動性および浸潤を低下させ、全てMX1の腫瘍抑制作用に有利である(Brown et al.,2015;Calmon et al.,2009;Mushinski et al.,2009)。他方では、MX1遺伝子内の一塩基多型が前立腺がんと関連し、MX1の高発現は結腸直腸がんにおけるリンパ節転移と関連しており、これはMX1の発がん特性を示唆する(Croner et al.,2014;Glymph et al.,2013)。
MXRA5の遺伝子は、パールカンに関連する、7個のロイシン富化反復配列と12個の免疫グロブリン様C2型ドメインとを含有する、マトリックス再構築関連タンパク質の1つをコードする(RefSeq,2002)。中国の試験は、MXRA5を非小細胞肺がんにおいて2番目に頻繁に変異する遺伝子として同定した(Xiong et al.,2012)。結腸がんにおいては、MXRA5は、過剰発現することが示され、早期診断および大網転移のバイオマーカーの役割を果たすかもしれない(Zou et al.,2002;Wang et al.,2013a)。
MYH9の遺伝子は、細胞質分裂、細胞運動性、および細胞形状維持をはじめとする、いくつかの重要な機能に関与する、IQドメインおよびミオシンヘッド様ドメインを含む、従来の非筋ミオシンIIA重鎖をコードする(RefSeq,2002)。MYH9の高度発現は食道扁平上皮がんにおける予後不良と関連することが示され、アネキシンIIおよびキンドリング-2との組み合わせで、この疾患における総合的および無病生存期間の予測バイオマーカーの役割を果たすかもしれない(Xia et al.,2012;Cao et al.,2014)。MYH9遺伝子内の変異がヒト乳がんサンプルにおいて同定されており、それは大腸がんにおいて示差的に発現される(Ellis et al.,2012;Mu et al.,2013)。生体外および異種移植研究は、MYH9が、乳がんおよび非小細胞肺がん細胞をはじめとする種々の腫瘍細胞株の腫瘍細胞増殖および浸潤を促進することを示す(Robinson et al.,2013;Lin et al.,2013a;Lund et al.,2012;Derycke et al.,2011;Medjkane et al.,2009)。
MYL12Aの遺伝子は、平滑筋および非筋細胞の収縮を制御する、非肉腫ミオシン制御軽鎖をコードする(Amatschek et al.,2004;RefSeq,2002)。MYL12Aのリン酸化は、生体外および動物モデルにおいて、腫瘍細胞の運動性および浸潤を促進することが報告された(Manning,Jr.et al.,2000;Kaneko et al.,2002;Khuon et al.,2010)。さらに、MYL12Aは、転写調節因子アポトーシス拮抗転写因子を隔離することで、DNA損傷修復およびp53誘導性アポトーシスを制御するようである(Hopker et al.,2012a;Hopker et al.,2012b)。
MYL12Bの遺伝子は、非筋ミオシンII(MYH9)の制御軽鎖をコードする。MYL12Bのリン酸化は、より高いMgATPアーゼ活性およびミオシンIIフィラメントの集合をもたらす(RefSeq,2002)。タンパク質は、等級3の卵巣がんにおいて上方制御されることが示され、MYL12Bのリン酸化または活性化の薬理学的ブロックは、生体外で腫瘍細胞の移動および浸潤を低下させ、乳がんの動物モデルにおいて転移形成を低下させた。これらのデータは、MYL12Bの転移促進の役割を示唆する(Lim et al.,2011;Menhofer et al.,2014;Zhang et al.,2013;Patel et al.,2012)。
PARD3Bの遺伝子は、上皮細胞の密着接合部に局在して細胞極性の確立に関与するタンパク質をコードする(Izaki et al.,2005)。PARD3B遺伝子内の一塩基多型は、急性リンパ芽球性白血病またはリンパ芽球性リンパ腫がある小児における、重度の治療関連肝毒性と有意に関連することが示された(Horinouchi et al.,2010)。
PDIA6(ERp5とも称される)の遺伝子は、タンパク質中のジスルフィド結合の形成、還元、および異性化を触媒してジスルフィド結合タンパク質の折り畳みにおいて役割を果たすと考えられる、小胞体(ER)常在タンパク質であるタンパク質ジスルフィドイソメラーゼをコードする(RefSeq,2002)。PDIA6の前立腺組織マイクロアレイの免疫染色は、非悪性上皮と比較して前悪性病変において(P<0.0001、マン・ホイットニーU検定)、そして低悪性(2~3)がんとの対比で高度グリーソン等級(4~5)において(P<0.05)、有意により高い免疫反応性を示した(Glen et al.,2010)。高いERp5/ADAM10発現は、ホジキンリンパ腫におけるリンパ節微小環境内のMICA脱落およびNKG2Dリガンド認識障害をもたらす。これは、CD8 T細胞上のNKG2D表面発現の抑制的調節および非効率的な抗腫瘍応答をもたらす(Zocchi et al.,2012)。タンパク質ジスルフィドイソメラーゼPDIA4およびPDIA6は、肺腺がんにおけるシスプラチン誘導細胞死に対する抵抗性を媒介する(Horibe et al.,2014)。
PIK3IP1の遺伝子は、PI3Kインヒビターであるホスホイノシチド-3-キナーゼ相互作用タンパク質1をコードする(RefSeq,2002)。PIK3IP1の下方制御は、ヒトT細胞リンパ芽球性リンパ腫細胞における腫瘍増殖の増大をもたらす(Wong et al.,2014)。PIK3IP1は肝細胞がん(HCC)において下方制御され、PIK3IP1はHCCの発生を抑制する(He et al.,2008)。
PLECの遺伝子は、細胞骨格および接着複合体の架橋および組織化に関与するタンパク質である、プラキンファミリーメンバープレクチンをコードする(Bouameur et al.,2014)。PLECは、結腸直腸腺がん、頭頸部扁平上皮がん、および膵臓がんにおいて過剰発現される(Lee et al.,2004;Katada et al.,2012;Bausch et al.,2011)。
POTEEの遺伝子は、POTE遺伝子ファミリーに属する13のパラログの1つである、POTEアンキリンドメインファミリー、メンバーEをコードする。POTE遺伝子は、がん精巣抗原の新しいファミリーに相当する考えられる。POTE遺伝子ファミリーの生物学的機能は依然として完全に解明されていないが、いくつかの証拠はアポトーシス促進の役割を示唆する(Liu et al.,2009;Bera et al.,2006)。POTEEは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんにおいて、主に発現される(Bera et al.,2006)。一研究は、トランスクリプトミクスおよびプロテオミクスの併用アプローチを使用して、POTEEが乳がんと密接に関連していることを記述した(Cine et al.,2014)。
POTEFの遺伝子は、POTE遺伝子ファミリーに属する13のパラログの1つであ
る、POTEアンキリンドメインファミリー、メンバーJをコードする。POTE遺伝子は、がん精巣抗原の新しいファミリーに相当する考えられる。POTE遺伝子ファミリーの生物学的機能は依然として完全に解明されていないが、いくつかの証拠はアポトーシス促進の役割を示唆する(Liu et al.,2009;Bera et al.,2006)。POTEFは、ミトコンドリア経路を通じて、Hela細胞におけるアポトーシスを誘導することが示された(Liu et al.,2009)。POTEFは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんにおいて、主に発現される(Bera et al.,2006)。
る、POTEアンキリンドメインファミリー、メンバーJをコードする。POTE遺伝子は、がん精巣抗原の新しいファミリーに相当する考えられる。POTE遺伝子ファミリーの生物学的機能は依然として完全に解明されていないが、いくつかの証拠はアポトーシス促進の役割を示唆する(Liu et al.,2009;Bera et al.,2006)。POTEFは、ミトコンドリア経路を通じて、Hela細胞におけるアポトーシスを誘導することが示された(Liu et al.,2009)。POTEFは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんにおいて、主に発現される(Bera et al.,2006)。
POTEIの遺伝子は染色体2q21.1上に位置して、POTE遺伝子ファミリーに属する13のパラログの1つであるPOTEアンキリンドメインファミリー、メンバーIをコードする。POTE遺伝子は、がん精巣抗原の新しいファミリーに相当する考えられる。POTE遺伝子ファミリーの生物学的機能は依然として完全に解明されていないが、いくつかの証拠はアポトーシス促進の役割を示唆する(Liu et al.,2009;Bera et al.,2006)。POTEIは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんにおいて、主に発現される(Bera et al.,2006)。
POTEJの遺伝子は、POTE遺伝子ファミリーに属する13のパラログの1つである、POTEアンキリンドメインファミリー、メンバーJをコードする。POTE遺伝子は、がん精巣抗原の新しいファミリーに相当する考えられる。POTE遺伝子ファミリーの生物学的機能は依然として完全に解明されていないが、いくつかの証拠はアポトーシス促進の役割を示唆する(Liu et al.,2009;Bera et al.,2006)。POTEJは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんにおいて、主に発現される(Bera et al.,2006)。
POTEKPの遺伝子は、偽遺伝子であるPOTEアンキリンドメインファミリー、メンバーKをコードして、染色体2q21.1上に位置する(RefSeq,2002)。
POTEJPOTEMの遺伝子は、POTE遺伝子ファミリーに属する13のパラログの1つである、POTEアンキリンドメインファミリー、メンバーMをコードする。POTE遺伝子は、がん精巣抗原の新しいファミリーに相当する考えられる。POTE遺伝子ファミリーの生物学的機能は依然として完全に解明されていないが、いくつかの証拠はアポトーシス促進の役割を示唆する(Liu et al.,2009;Bera et al.,2006)。POTEMは、正常および悪性の前立腺組織の特異的転写物として同定された(Stolk et al.,2004)。
PTRFの遺伝子は、転写複合体の解離および新生rRNA転写物上のポリメラーゼIの再開始を促進するrRNA転写の制御因子である、ポリメラーゼIおよび転写物放出因子をコードする(RefSeq,2002)。PTRFは、乳がん細胞株および乳房腫瘍組織において下方制御される(Bai et al.,2012)。PTRFは、非小細胞肺がんのバイオマーカーである(Gamez-Pozo et al.,2012)。PTRFの発現は前立腺がんにおいて下方制御され、前立腺がん細胞におけるPTRFの不在は、がん細胞の血管新生能を促進することで、腫瘍進行および転移に顕著に寄与する(Nassar et al.,2013)。
PUS7Lの遺伝子は、可能なプソイドウリジンシンターゼ作用があるタンパク質である、プソイドウリジル酸シンターゼ7ホモログ(S.セレビシエ(S.cerevisiae)様をコードする。PUS7L遺伝子は、染色体12q12に位置する(RefSeq,2002)。
RANの遺伝子は、DNA合成および細胞周期の進行調節において、微小管ネットワークの形成および組織化において、そしてアンドロゲン受容体の活性化において、核膜孔複合体を通じたRNAおよびタンパク質の移行に関与する小型GTP結合タンパク質である、RAN、メンバーRAS発がん遺伝子ファミリーをコードする。(RefSeq,2002)。RANは、がんの転移性進行における重要なタンパク質である。RANは、乳房および腎臓などの様々な腫瘍において過剰発現される(Matchett et al.,2014)。
RANP1の遺伝子は、染色体6p21.33上に位置する偽遺伝子である、RAN、メンバーRAS発がん遺伝子ファミリー偽遺伝子1をコードする(RefSeq,2002)。
RASA4の遺伝子は、Ca(2+)に応答してRas-MAPK経路をスイッチオフする、Ca(2+)依存性Ras GTPアーゼ活性化タンパク質である、RAS p21タンパク質アクチベーター4をコードする(RefSeq,2002)。RASA4は、原発性滲出液リンパ腫で顕著に増幅される(Roy et al.,2011)。RASA4は、正常子宮内膜と比較して、子宮内膜腺がんにおいて示差的に発現される(Jeda et al.,2014)。
RASA4Bの遺伝子は、Ras-MAPK経路の制御に可能な関与があるCa(2+)-依存性Ras GTPアーゼ活性化タンパク質である、RASp21タンパク質アクチベーター4Bをコードする(RefSeq,2002)。
RCN1の遺伝子は、小胞体の内腔に位置するカルシウム結合タンパク質である、レティキュロカルビン1をコードする。RCN1は、ヒト内皮細胞および前立腺がん細胞株において、原形質膜に局在する(RefSeq,2002)。RCN1は、乳がんにおいて過剰発現される(Amatschek et al.,2004)。
RGS4の遺伝子は、ヘテロ三量体Gタンパク質のGαサブユニットのGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)である、Gタンパク質シグナル伝達4のレギュレーターをコードする(RefSeq,2002)。RGS4は、原発性膵腫瘍と比較して、肝転移において、そして腫瘍侵襲面で、統計的に有意な下方制御を見せた(Niedergethmann et al.,2007)。RGS4は正常ヒト組織においては発現されないが、甲状腺がんにおいては非常に一般的に過剰発現される(Nikolova et al.,2008)。RGS4転写物は、卵巣がん細胞株におけるその発現レベルよりも数千倍高いレベルで、非がん性の不死化卵巣表面上皮細胞において検出された(Hurst et al.,2009)。
RPS6の遺伝子は、リボソームの40Sサブユニットの構成要素である細胞質内リボソームタンパク質である、リボソームタンパク質S6をコードする。RPS6は、特定のmRNAクラスの選択的翻訳を通じて、細胞の成長および増殖の調節に寄与してもよい(RefSeq,2002)。RPS6は、mTORの下流標的であり、複数の生理学的および病態生理学的機能と関連することが判明している(Chen et al.,2014a)。RPS6のリン酸化は、膵臓がん発症時のDNA損傷および腫瘍抑制を軽減する(Khalaileh et al.,2013)。
RPS8の遺伝子は、リボソームの40Sサブユニットの構成要素である細胞質内リボソームタンパク質である、リボソームタンパク質S8をコードする。RPS8発現は、マッチさせた正常な結腸粘膜と比較して、結腸直腸腫瘍および結腸ポリープにおいて増大される(RefSeq,2002)。膵管腺がん患者におけるRPS8上方制御は、短かい生存期間短いと相関している(Chen et al.,2015)。
RPS8P10の遺伝子は、染色体15q11.2上に位置する偽遺伝子である、リボソームタンパク質S8偽遺伝子10をコードする(RefSeq,2002)。
SCG5の遺伝子は、神経内分泌タンパク質である、セクレトグラニンV(7B2タンパク質)をコードする(Portela-Gomes et al.,2008)。SCG5遺伝子の3’末端およびGREM1遺伝子座の上流領域に及ぶ重複は、結腸直腸がんを発症するリスクを増大させてもよい(Jaeger et al.,2012;Yang et al.,2014b)。
SERPINB2の遺伝子は、細胞外プロテアーゼウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターおよび組織プラスミノーゲンアクチベーターのインヒビターである、セルピンペプチダーゼインヒビター、分岐群B(卵白アルブミン)、メンバー2をコードする(Schroder et al.,2014)。SERPINB2は、いくつかの異なる腫瘍において発現される。SERPINB2の発現は、乳がんおよび膵臓がんにおける良好な予後と関連しているが、子宮内膜がん、卵巣がん、および結腸直腸がんにおいては予後不良と関連する(Schroder et al.,2014)。
SERPINB3の遺伝子は、プロテアーゼインヒビターセルピンペプチダーゼインヒビター、分岐群B(卵白アルブミン)、メンバー3をコードする(RefSeq,2002)。SERPINB3は、Ras関連サイトカイン生成および腫瘍形成において重要な役割を果たすRas応答因子である(Catanzaro et al.,2014)。SERPINB3発現は、肝細胞がんにおいて上方制御される(Pontisso,2014)。SERPINB3は、卵巣がんの発症と関連する(Lim and Song,2013)。
SERPINB4の遺伝子は、プロテアーゼインヒビターセルピンペプチダーゼインヒビター、分岐群B(卵白アルブミン)、メンバー4をコードする(RefSeq,2002)。SERPINB4は、Ras関連サイトカイン生成および腫瘍形成において重要な役割を果たすRas応答因子である(Catanzaro et al.,2014)。SERPINB4発現は、肝細胞がんにおいて上方制御される(Pontisso,2014)。
SERPINH1の遺伝子は、セリンプロテイナーゼインヒビターである、セルピンペプチダーゼインヒビター、分岐群H(熱ショックタンパク質47)、メンバー1、(コラーゲン結合タンパク質1)をコードするSERPINH1は、小胞体においてコラーゲン特異的分子シャペロンとして機能する(RefSeq,2002)。SERPINH1は、胃がん、肺がん、膵管腺がん、神経膠腫、および潰瘍性大腸炎関連がんをはじめとする、多くのヒトがんにおいて過剰発現される(Zhao et al.,2014)。
SEZ6Lの遺伝子は、タンパク質-タンパク質相互作用およびシグナルトランスダクションに関与する、複数ドメインがある膜貫通タンパク質である、発作関連6ホモログ(マウス)様をコードする(Nishioka et al.,2000)。SEZ6Lは、胃がんにおいて過剰メチル化される(Kang et al.,2008)。SEZ6L発現は、正常肺組織と比較して、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん細胞株において、ならびに原発性腫瘍サンプルにおいて上方制御される(Gorlov et al.,2007)。
SLC16A3の遺伝子は、プロトン結合モノカルボン酸輸送体である、溶質輸送体ファミリー16メンバー3をコードする(RefSeq,2002)。ほとんどの固形腫瘍は、エネルギー産生を解糖に依存していることが知られている。高速の解糖は、臨床転帰不良、および腫瘍の成長および進行への直接的寄与と関連付けられている、乳酸産生の増大をもたらす。SLC16A3は、がん細胞において乳酸の搬入を促進する、少数のモノカルボン酸輸送体の1つである(Dhup et al.,2012;Draoui and Feron,2011)。SLC16A3発現は、肝細胞がん患者における予後不良と関連付けられており、細胞株実験
において、細胞増殖、移動、および浸潤を増大させた(Gao et al.,2014a)。腫瘍形成におけるSLC16A3の機能的関与が、膵臓がんのサブセットにおいて示された(Baek et al.,2014)。
において、細胞増殖、移動、および浸潤を増大させた(Gao et al.,2014a)。腫瘍形成におけるSLC16A3の機能的関与が、膵臓がんのサブセットにおいて示された(Baek et al.,2014)。
MTCL1の遺伝子は、微小管架橋因子1をコードする。MTCL1は、極性依存性微小管再構築に関与し、その微小管架橋活性を通じて、非中心体微小管の上皮細胞特異的再構成を媒介することが示された(Sato et al.,2013)。
SSTの遺伝子は、ホルモンであるソマトスタチンのプレプロタンパク質をコードする。ソマトスタチンは体全体で発現されて、多数の二次ホルモンの放出を阻害する。このホルモンは、下垂体成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、および胃腸管の大部分のホルモンとの相互作用を通じた、内分泌系の重要な調節因子である。ソマトスタチンはまた、中枢神経系における神経伝達速度と、正常細胞および腫瘍形成細胞の双方の増殖とに影響を及ぼす(RefSeq,2002)。SST類似体は成功裏に使用されて、胃腸膵臓神経内分泌(カルチノイド)腫瘍、肝細胞がん、および乳がんの治療における治療アプローチとしてさらに研究されている(Pivonello et al.,2014;Culler,2011;Appetecchia and Baldelli,2010;Modlin et al.,2010;Watt et al.,2008)。
THY1の遺伝子は、抗侵襲活性を有する、鼻咽頭がんにおける候補腫瘍抑制因子遺伝子である(Lung et al.,2010)。
TSC22D4の遺伝子は、ロイシンジッパー転写レギュレーターのTSC22ドメインファミリーのメンバーである、タンパク質をコードする(RefSeq,2002)。TSC22D4の肝臓レベルは、がん悪液質で増大した(Jones et al.,2013)。
TUBA1Aの遺伝子は、チューブリンα1aをコードする。TUBA1Aの発現は、形態学的に分化した神経細胞において主に見られる。この遺伝子の変異は、小頭症、精神遅滞、および早発性てんかんによって特徴付けられ、欠陥神経細胞移動によって引き起こされる、神経学的病状である滑脳症3型(LIS3)を引き起こす(RefSeq,2002)。放射線形質転換および腫瘍形成性乳房細胞株における染色体再配置によって引き起こされる、TUBA1Aおよびいくつかのその他の遺伝子の脱調節発現は、乳がんの発がんにおける早期分子事象を反映するかもしれない(Unger et al.,2010)。進行した漿液性上皮卵巣がんの比較プロテオミクス分析を使用して、TUBA1Aが、化学療法抵抗性の1つの可能な予測因子として同定された(Kim et al.,2011)。
TUBA1Bの遺伝子は、チューブリン、α1bをコードする(RefSeq,2002)。いくつかのその他の遺伝子の発現と組み合わされたTUBA1Bの示差的発現は、マントル細胞リンパ腫の予後、第II期結腸直腸がん患者の再発の予測、および引き続いて転移したぶどう膜メラノーマと未転移のものとの区別と関連した(Blenk et al.,2008;Agesen et al.,2012;Linge et al.,2012)。TUBA1B発現は、肝細胞がん組織および増殖する肝細胞がん細胞において上方制御された。TUBA1B発現の増大は、肝細胞がん患者の芳しくない全生存率およびパクリタキセル耐性と関連した(Lu et al.,2013a)。卵巣がん細胞においては、TUBA1Bの発現低下はオキサリプラチン耐性と関連した(Tummala et al.,2009)。
TUBA1Cの遺伝子はチューブリン、α1cをコードする(RefSeq,2002)。TUBA1Cの発現は、骨肉腫およびHCV関連肝細胞がんにおいて上方制御されたことが示され、骨肉腫腫瘍形成または十分に分化したHCV関連肝細胞がんの可能なバイオマーカーであってもよい(Kuramitsu et al.,2011;Li et al.,2010)。
TUBA3Cの遺伝子はチューブリン、α3cをコードする(RefSeq,2002)。TUBA3Dの遺伝子は、チューブリン、α3dをコードする(RefSeq,2002)。TUBA4Aの遺伝子は、チューブリン、α4aをコードする。(RefSeq,2002)。食道扁平上皮がん(ESCC)の比較プロテオミクス分析は、TUBA4Aの発現増大を示した(Qi et al.,2005)。
TUBA8の遺伝子は、チューブリン、α8をコードする。TUBA8の変異は、多小脳回症多および視神経形成不全と関連する(RefSeq,2002)。マウス肝臓においては、TUBA8は、非遺伝毒性の発がん物質であるフェノバルビタールによる処置後に誘導された。肝細胞がん細胞株においては、TUBA8の過剰発現は、細胞増殖、増殖、および移動に影響を及ぼすことが示された(Kamino et al.,2011)。
UCN3の遺伝子は、ソーバジン/コルチコトロピン放出因子/ウロテンシンIファミリーのメンバーである。それは、構造的にコルチコトロピン放出因子(CRF)遺伝子に関連し、コードされる生成物は、CRF2型受容体の内因性リガンドである。脳において、これは食欲に対するストレスの影響に関与してもよい(RefSeq,2002)。Ucn3は、正常な副腎および副腎腫瘍(副腎皮質腫瘍および褐色細胞腫の双方)において産生され、正常な副腎および副腎腫瘍における自己分泌たは傍分泌パラクリンの制御因子の役割を果たす(Takahashi et al.,2006)。ウロコルチン3は、AMPKおよびAKT経路を活性化し、ラット骨格筋におけるグルコース処理を促進する(Roustit et al.,2014)。
VCANの遺伝子は、アグリカン/バーシカンプロテオグリカンファミリーのメンバーである。コードされたタンパク質は、大型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンであり、細胞外基質の主要構成要素である。このタンパク質は、細胞接着、増殖、遊走、および血管新生に関与して、組織形態形成および維持において中心的役割を果たす。(RefSeq,2002)。VCAN発現は、TGF-β受容体II型およびSMADシグナル伝達を通じて、がん関連線維芽細胞において調節された上方制御されたVCANは、NF-κBシグナル伝達経路を活性化することで、そしてCD44、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9、およびヒアルロナン媒介性運動受容体の発現を上方制御することで、卵巣がん細胞の運動性および浸潤を促進した(Yeung et al.,2013)。TGF-βシグナル伝達によって制御されるVCANをはじめとする、コラーゲン再構築遺伝子シグネチャーは、漿液性卵巣がんにおける転移および低生存率と関連する(Cheon et al.,2014)。VCANは、53人の患者の健常結腸粘膜と腫瘍組織の対合サンプルを比較して、CRCにおいて有意に上方制御される(Pitule et al.,2013)。
WNT16、Wingless型MMTV組み込み部位ファミリー、メンバー16の遺伝子は、発がんと、胚形成中の細胞運命およびパターン形成の制御をはじめとするいくつかの成長過程とに関与するとされる、分泌シグナル伝達タンパク質をコードする(RefSeq,2002)。WNT16の発現は、t(1、19)染色体転座含有急性リンパ芽球性白血病(ALL)において上方制御され、白血病発生において重要な役割を果たすことが示された(Casagrande et al.,2006;Mazieres et al.,2005)。ALLがある患者に由来するALL細胞株およびサンプルの研究は、WNT16およびその他のいくつかのWnt標的遺伝子の上方制御が、Wntインヒビターのメチル化によって引き起こされ、それが10年無病生存率および全生存率の有意な低下と、さらに関連することが示された(Roman-Gomez et al.,2007)。
WNT5Aの遺伝子は、分泌シグナル伝達タンパク質をコードする構造的に関連した遺伝子からなる、WNT遺伝子ファミリーに属する。これらのタンパク質は、発がんに、そして胚形成中の細胞運命およびパターン形成の制御をはじめとするいくつかの発達過程に、関与するとされている。WNT5A遺伝子は、正順および非正順WNT経路の双方を通じてシグナル伝達する、WNTファミリーのメンバーをコードする。このタンパク質は、7回膜貫通受容体frizzled-5およびチロシンキナーゼオーファン受容体2のリガンドである。このタンパク質は、胚形成中に発生経路を制御する上で重要な役割を果たす。このタンパク質はまた、発がんにおいて役割を果たしてもよい(RefSeq,2002)。WNT5AはCRCで過剰発現され、原発腫瘍と転移部位との一致率は76%であった(Lee et al.,2014)。WNT5Aは上方制御され、ヒト胃がん細胞、鼻咽頭がん、および膵臓がんにおける、上皮-間葉移行および転移の重要な制御因子である(Kanzawa et al.,2013;Zhu et al.,2014;Bo et al.,2013)。
免疫応答の刺激は、宿主免疫系によって外来性として認識された抗原の存在に依存する。腫瘍関連抗原の存在の発見は、宿主の免疫系を用いて腫瘍成長に介入する可能性を高めた。免疫系の体液性および細胞性アームの双方を活用する様々な機構が、がん免疫療法のために目下探求されている。
細胞性免疫応答の特定の要素は、腫瘍細胞を特異的に認識して破壊できる。腫瘍浸潤性細胞集団からの、または末梢血からのT細胞の単離は、がんに対する自然免疫防御において、このような細胞が重要な役割を果たすことを示唆する。特に、細胞質ゾル内に位置するタンパク質または欠陥リボソーム産物(DRIPS)に由来する、通常は8~10アミノ酸残基の主要組織適合性複合体(MHC)保有ペプチドのクラスI分子を認識するCD8陽性T細胞が、この応答において重要な役割を果たす。ヒトのMHC分子はまた、ヒト白血球抗原(HLA)とも称される。
本明細書の用法では、別段の記載がない限り、全ての用語は下述のとおり定義される。
「T細胞応答」という用語は、生体外または生体内でペプチドによって誘導される、エフェクター機能の特異的増殖および活性化を意味する。MHCクラスI限定細胞毒性T細胞では、エフェクター機能は、ペプチドパルスされた、ペプチド前駆体パルスされたまたは天然ペプチド提示標的細胞の溶解;好ましくはペプチドによって誘導されるインターフェロン-γ、TNF-α、またはIL-2であるサイトカインの分泌;好ましくはペプチドによって誘導されるグランザイムまたはパーフォリンであるエフェクター分子の分泌;または脱顆粒であってもよい。
「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書において使用される。ペプチドは、好ましくは9アミノ酸長であるが、8アミノ酸長程度に短くあり得て、10、11、12、13または14以上に長くあり得て、MHCクラスIIペプチド(本発明のペプチドの伸長された変種)の場合、それらは15、16、17、18、19または20以上のアミノ酸長程度に長くあり得る。
さらに「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基の塩を含むものとする。好ましくは、塩は、例えば、塩化物または酢酸塩(トリフルオロ酢酸塩)などの、ペプチドの薬学的に許容可能な塩である。ペプチドは生体内で塩ではないので、本発明によるペプチドの塩は、それらの生体内の状態がペプチドと実質的に異なることに
留意すべきである。
留意すべきである。
「ペプチド」という用語は、「オリゴペプチド」もまた含むものとする。「オリゴペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書において使用される。その中で正しいエピトープまたはエピトープが保持されれば、オリゴペプチドの長さは本発明には重要でない。オリゴペプチドは、典型的に、約30アミノ酸残基長未満であり、約15アミノ酸長を超える。
「ポリペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノおよびカルボニル基の間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を指す。正しいエピトープが保持されれば、ポリペプチドの長さは本発明には重要でない。ペプチドまたはオリゴペプチドという用語とは対照的に、ポリペプチドという用語は、約30を超えるアミノ酸残基を含有する分子を指すことが意図される。
ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質またはこのような分子をコードするポリヌクレオチドは、免疫応答を誘導できれば「免疫原性」である(したがって本発明における「免疫原」である)。本発明では、免疫原性は、より具体的には、T細胞応答を誘導する能力と定義される。したがって「免疫原」は、免疫応答を誘導できる分子であり、本発明では、T細胞応答を誘導できる分子である。別の態様では、免疫原は、それに対する特異的抗体またはTCRを生じさせるのに使用される、ペプチド、ペプチドとMHCの複合体、オリゴペプチド、および/またはタンパク質であり得る。
クラスI T細胞「エピトープ」は、クラスI MHC受容体に結合する短いペプチドを必要とし、三成分複合体(MHCクラスIα鎖、β-2-ミクログロブリン、およびペプチド)を形成し、それは、適切な親和性でMHC/ペプチド複合体に結合する適合T細胞受容体を保有するT細胞によって、認識され得る。MHCクラスI分子に結合するペプチドは、典型的に8~14アミノ酸長であり、最も典型的には9アミノ酸長である。
ヒトにおいては、MHCクラスI分子(ヒト白血球抗原(HLA)ともまた称されるヒトのMHC分子)をコードする、3つの異なる遺伝子座、HLA-A、HLA-B、およびHLA-Cがある。HLA-A*01、HLA-A*02、およびHLA-B*07は、これらの遺伝子座から発現され得る、異なるMHCクラスI対立遺伝子の例である。
本発明のペプチドは、好ましくは、本明細書に記載される本発明のワクチンに包含される場合、A*02に結合する。ワクチンはまた、汎結合MHCクラスIIペプチドを含んでもよい。したがって、本発明のワクチンを使用して、A*02陽性の患者においてがんが治療され得る一方で、これらのペプチドの汎結合特性のために、MHCクラスIIアロタイプを選択する必要はない。
本発明のA*02ペプチドが、例えばA*24などの別の対立遺伝子に結合するペプチドと組み合わされると、どちらかのMHCクラスI対立遺伝子単独による対処と比較して、任意の患者集団のより高い割合が治療され得る。大多数の母集団では、対立遺伝子のいずれか単独によって、50%未満の患者が対処され得る一方で、HLA-A*24およびHLA-A*02エピトープを含んでなるワクチンは、任意の妥当な母集団で少なくとも60%の患者を治療し得る。具体的には、様々な地域において、以下の百分率の患者が、これらの対立遺伝子の少なくとも1つについて陽性である:USA61%、西ヨーロッパ62%、中国75%、韓国77%、日本86%(www.allelefrequencies.netから計算された)。
好ましい実施形態では、「ヌクレオチド配列」という用語は、デオキシリボヌクレオチドのヘテロ重合体を指す。
特定のペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、天然起源であってもよく、またはそれらは合成的に構築されてもよい。一般に、本発明のペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質をエンコードするDNA断片は、cDNAフラグメントと短いオリゴヌクレオチドリンカーとから構築され、または一連のオリゴヌクレオチドを形成して(from a series)、微生物またはウイルスオペロンに由来する調節因子を含んでなる組換え転写単位において発現されることができる、合成遺伝子を提供する。
本明細書の用法では「ペプチドをコーディング(またはコード)するヌクレオチド」という用語は、配列が、例えば、TCRの製造に有用な樹状細胞または別の細胞株によって発現される生体系と適合性である、人工(人造)開始および停止コドンを含むペプチドをコードする、ヌクレオチド配列を指す。
本明細書の用法では、核酸配列への言及は、一本鎖および二本鎖の核酸の双方を含む。したがって、例えば、特異的配列は、文脈上明らかに別の意味が示唆されない限り、このような配列の一本鎖DNA、このような配列とその補体との二本鎖(二本鎖DNA)、およびこのような配列の補体を指す。
「コード領域」という用語は、その天然ゲノム環境内で、遺伝子の発現産物を天然にまたは正常にコードする遺伝子の部分、すなわち、遺伝子の天然発現産物を生体内でコードする領域を指す。
コード領域は、非変異(「正常」)、変異または改変遺伝子に由来し得て、またはDNA合成技術の当業者に周知の方法を使用して実験室で完全に合成された、DNA配列または遺伝子にさえ由来し得る。
「発現産物」という用語は、遺伝子の、そして遺伝コード縮重に起因する同等物をコードし、したがって同一アミノ酸をコードする任意の核酸配列の天然翻訳産物である、ポリペプチドまたはタンパク質を意味する。
コード配列に言及する場合、「フラグメント」という用語は、その発現産物が、完全コード領域の発現産物と本質的に同一の生物学的機能または活性を保つ、完全未満のコード領域を含んでなるDNAの部分を意味する。
「DNA断片」という用語は、別々のフラグメントの形態の、またはより大型のDNAコンストラクトの構成要素としての、DNAポリマーを指し、それは、実質的に純粋な、すなわち、混入内因性物質を含まない形態で、例えばクローニングベクターを使用する標準生化学的方法によって、断片およびその構成ヌクレオチド配列が同定、操作、および回収できる量または濃度で、少なくとも1回単離されたDNAに由来する。このような断片は、典型的に真核生物遺伝子内に存在する内部非翻訳配列またはイントロンによって中断されていない、読み取り枠の形態で提供される。非翻訳DNA配列は、それがコード領域の操作または発現を妨げない、読み取り枠下流に存在してもよい。
「プライマー」という用語は、短い核酸配列を意味し、それはDNAの1本鎖と対合し得て、DNAポリメラーゼがそこでデオキシリボヌクレオチド鎖合成を開始する、遊離3’-OH末端を提供する。
「プロモーター」という用語は、転写を開始するためのRNAポリメラーゼ結合に関与する、DNAの領域を意味する。
「単離」という用語は、物質が、その元の環境(例えば、それが天然起源であれば天然環境)から取り出されることを意味する。例えば、生きている動物に存在する天然ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、天然システムで共存する物質の一部または全部から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得て、および/またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、このようなベクターまたは組成物がその天然環境の一部でないと言う意味では、なおも単離されている。
本発明によって開示されるポリヌクレオチド、および組換えまたは免疫原性ポリペプチドは、「精製」形態であってもよい。「精製」という用語は、完全に純粋である必要はなく;むしろ、それは相対的定義であることが意図されて、これらの用語が当業者によって理解されるように、高度に精製された調製物、または部分的にのみ精製された調製物を含み得る。例えば、cDNAライブラリーから単離された個々のクローンは、電気泳動的に均一に、従来法で精製されている。少なくとも1桁、好ましくは2または3桁、より好ましくは4または5桁までの、出発原料または天然物質の精製が明示的に検討される。さらに、重量基準で、好ましくは99.999%、または少なくとも99.99%または99.9%;さらに望ましくは99%以上の純度を有する、特許請求されるポリペプチドが明示的に包含される。
本発明によって開示される核酸およびポリペプチド発現産物、ならびにこのような核酸および/またはこのようなポリペプチドを含有する発現ベクターは、「富化形態」であってもよい。本明細書の用法では、「富化」という用語は、物質濃度が、(例えば)その天然濃度の少なくとも約2、5、10、100、または1000倍であることを意味し、有利には重量基準で0.01%、好ましくは重量基準で少なくとも約0.1%である。重量基準で約0.5%、1%、5%、10%、および20%の富化調製物もまた、検討される。本発明を構成する、配列、コンストラクト、ベクター、クローン、およびその他の物質は、有利には、富化または単離形態であり得る。「活性フラグメント」という用語は、通常は、単独で、または任意選択的に適切なアジュバントと共に、またはベクター中で、例えば、ウサギまたはマウスのようなそしてまたヒトをはじめとする哺乳類などの動物に投与すると免疫応答を生じる(すなわち、免疫原性を有する)ペプチド、ポリペプチドまたは核酸配列のフラグメントを意味し、このような免疫応答は、ヒトなどのレシピエント動物においてT細胞応答を刺激する形態を取る。代案としては、「活性フラグメント」はまた、生体外T細胞応答を誘導するのに使用されてもよい。
本明細書の用法では、ポリペプチドとの関連で使用される場合、「部分」、「断片」、および「フラグメント」という用語は、アミノ酸残基などの連続する残基の配列を指し、その配列は、より大型の配列の部分集合を形成する。例えば、ポリペプチドが、トリプシンまたはキモトリプシンなどの一般的エンドペプチダーゼのいずれかによって処理されれば、このような処理から得られるオリゴペプチドは、出発ポリペプチドの部分、断片またはフラグメントに相当するであろう。ポリヌクレオチドに関して使用される場合、これらの用語は、いずれかのエンドヌクレアーゼによる前記ポリヌクレオチドの処理によって生じる生成物を指す。
本発明によると、配列に言及する場合、「同一性百分率」または「パーセント同一」という用語は、比較される配列(「比較配列」)と、記載されまたは特許請求される配列(「参照配列」)とのアライメント後に、配列が、特許請求されまたは記載される配列と比較されることを意味する。次に同一性百分率は、次式に従って判定される:同一性百分率=100[1-(C/R)]式中、Cは、参照配列と比較される配列との間のアライメント長にわたる、参照配列と比較配列の間の差異の数であり、(i)比較配列中に対応する整列塩基またはア
ミノ酸を有しない、参照配列中の各塩基またはアミノ酸、および(ii)参照配列中の各ギャップ、および(iii)比較配列中の整列塩基またはアミノ酸と異なる、参照配列中の各整列塩基またはアミノ酸が差異を構成して、(iiii)アライメントは、整合配列の1位から開始しなくてはならず;Rは、比較配列とのアライメント長にわたる参照配列中の塩基またはアミノ酸の数であり、参照配列中に生じる任意のギャップもまた、塩基またはアミノ酸として数えられる。
ミノ酸を有しない、参照配列中の各塩基またはアミノ酸、および(ii)参照配列中の各ギャップ、および(iii)比較配列中の整列塩基またはアミノ酸と異なる、参照配列中の各整列塩基またはアミノ酸が差異を構成して、(iiii)アライメントは、整合配列の1位から開始しなくてはならず;Rは、比較配列とのアライメント長にわたる参照配列中の塩基またはアミノ酸の数であり、参照配列中に生じる任意のギャップもまた、塩基またはアミノ酸として数えられる。
比較配列と、それに対して同一性百分率が上のように計算される参照配列との間に、特定の最小同一性百分率とほぼ同じまたはそれ以上のアライメントが存在すれば、その中に、上記のように計算された同一性百分率が特定の同一性百分率未満であるアライメントが存在したとしても、比較配列は、参照配列との特定の最小同一性百分率を有する。
したがって上述したように、本発明は、配列番号1~配列番号67、または配列番号1~配列番号67と88%相同的であるその変異体、またはT細胞を前記ペプチドと交差反応させるその変異体からなる群から選択される配列を含んでなる、ペプチドを提供する。本発明のペプチドは、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子または前記ペプチドの伸長バージョンをクラスIIに結合する能力を有する。
本発明では、「相同的」という用語は、2つのアミノ酸配列、すなわちペプチドまたはポリペプチド配列の配列間の同一性の程度を指す(上の同一性百分率を参照されたい)。前述の「相同性」は、比較される配列にわたり、最適条件下でアライメントされた2つの配列を比較することで判定される。このような配列相同性は、例えばClustalWアルゴリズムを使用してアライメントを作成することで、計算され得る。一般に利用できる配列解析ソフトウェア、より具体的には、Vector NTI、GENETYXまたはその他のツールが、公共データベースによって提供される。
当業者は、特定のペプチドの変異体によって誘導されるT細胞が、ペプチドそれ自体と交差反応できるかどうかを評価できるであろう(Appay et al.,2006;Colombetti et al.,2006;Fong et al.,2001;Zaremba et al.,1997)。
所与のアミノ酸配列の「変異型」によって、本発明者らは、ペプチドが、配列番号1~配列番号67からなる所与のアミノ酸配列からなるペプチドと実質的に同様に、HLA分子となおも結合できるように、(例えば、それらを別の天然アミノ酸残基の側鎖で、またはその他の側鎖で置換することにより)例えば、アミノ酸の1つまたは2つの残基の側鎖が変化することを意味する。例えば、ペプチドは、それがHLA-A*02または-DRなどの適切なMHC分子の結合溝と相互作用して結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持するように修飾されてもよく、このようにしてそれは、活性化CTLのTCRに結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持する。
これらのT細胞は、引き続いて細胞と交差反応して、本発明の態様で定義される同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞を殺滅し得る。学術文献およびデータベース(Rammensee et al.,1999;Godkin et al.,1997)から演繹され得るように、HLA結合ペプチドの特定の位置は、典型的に残基に固着して結合溝を構成する、ポリペプチド鎖の極性、電気物理的特性、疎水性および空間特性によって定義されるHLA受容体の結合モチーフに適合するコア配列を形成する。したがって、当業者は、既知のアンカー残基を保つことで、配列番号1~配列番号67に記載されるアミノ酸配列を修飾でき、このような変異型がMHCクラスIまたはII分子に結合する能力を維持するかどうかを判定できるであろう。本発明の変異型は、活性化T細胞のTCRに結合する能力を維持し、それは引き続いて、本発明の態様で定義されるような同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞と交差反応して、それを殺滅し得る。
本明細書で開示される元の(未修飾)ペプチドは、特に明記されない場合は、ペプチド鎖内の異なる、おそらくは選択的な部位における、1つまたは複数の残基の置換によって修飾され得る。好ましくはこれらの置換は、アミノ酸鎖の末端に位置する。このような置換は、保存的性質であってもよく、例えば、疎水性アミノ酸が別の疎水性アミノ酸によって置換されるなど、構造および特徴の類似したアミノ酸によってアミノ酸が置換される。さらにより保存的な置換は、ロイシンのイソロイシンによる置換などの、同一または類似サイズおよび化学的性質のアミノ酸の置換である。天然起源相同タンパク質ファミリーの配列多様性の研究では、特定のアミノ酸置換は、他よりも耐容されることが多く、これらは、元のアミノ酸とその置換物の間のサイズ、電荷、極性、および疎水性の類似性との相関を示すことが多く、これが「保存的置換」の定義の基礎である。
保存的置換は、本明細書では、以下の5つのグループの1つの中の交換として定義される:グループ1-小型脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基(Ala、Ser、Thr、Pro、Gly);グループ2-極性の負に帯電した残基およびそれらのアミド(Asp、Asn、Glu、Gln);グループ3-極性の正に帯電した残基(His、Arg、Lys);グループ4-大型脂肪族非極性残基(Met、Leu、Ile、Val、Cys);およびグループ5-大型芳香族残基(Phe、Tyr、Trp)。
より保存的でない置換は、アラニンのイソロイシン残基による置換などの、類似した特徴を有するがサイズがいくらか異なる別のアミノ酸による置換を伴うかもしれない。高度に非保存的な置換は、極性アミノ酸の、または塩基性アミノ酸の酸性アミノ酸による置換を伴うかもしれない。しかし化学効果は完全に予測可能でなく、遊離基置換は単純な化学的原理からは予測できない偶然の効果を生じさせる可能性があるので、このような「遊離基」置換は、潜在的に無効であるとして却下され得ない。
もちろんこのような置換には、通常のL-アミノ酸以外の構造体が関与してもよい。したがってD-アミノ酸が、本発明の抗原性ペプチドに通常見られるL-アミノ酸を置換するかもしれず、依然として本明細書の開示に包含される。さらに、非標準アミノ酸(すなわち、一般的な天然タンパク質新生アミノ酸以外)もまた置換目的で使用して、本発明による免疫原および免疫原性ポリペプチドが製造されてもよい
2つ以上の位置における置換が、以下に定義されるように実質的に同等のまたはそれを超える抗原活性のあるペプチドをもたらすことが発見された場合、これらの置換の組み合わせを試験して、置換の組み合わせが、ペプチドの抗原性に相加または相乗効果をもたらすかどうかが判定される。最大でも、ペプチド内の4つ以上の位置が同時に置換されることはない。
本明細書で示されるようなアミノ酸配列から本質的になるペプチドは、非修飾ペプチドと比較すると、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはII分子に結合する能力が、実質的に変化したり悪影響を受けたりすることなく交換される、1つまたは2つの非アンカーアミノ酸を有し得る(アンカーモチーフについては下記を参照されたい)。別の実施形態では、本明細書で示されるようなアミノ酸配列から本質的になるペプチドにおいては、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはII分子に結合する能力が非修飾ペプチドと比較して実質的に変化したり悪影響を受けることなく、1つまたは2つのアミノ酸が、それらの保存的交換パートナー(以下を参照されたい)で交換され得る。
T細胞受容体との相互作用に実質的に寄与しないアミノ酸残基は、その組み込みが、T細胞反応性に実質的に影響を及ぼさず、関連MHCとの結合を排除しない、その他のアミノ酸での置換によって修飾され得る。したがって与えられた但し書きを除いて、本発明のペプチドは、与えられたようなアミノ酸配列またはそれらの部分または変異体を含む、任意のペプチド(本発明者らは、その用語にオリゴペプチドまたはポリペプチドを含める)であってもよい。
より長い(伸長された)ペプチドもまた、適切であってもよい。MHCクラスIエピトープは、通常は8~11アミノ酸長であるが、実際のエピトープを含むより長いペプチドまたはタンパク質から、ペプチドプロセッシングによって生成することが可能である。実際のエピトープ側面に位置する残基は、プロセッシング中に実際のエピトープを曝露させるのに必要なタンパク質分解切断に、実質的に影響を及ぼさない残基であることが好ましい。
本発明のペプチドは、最大4個のアミノ酸によって伸長させ得て、すなわち4:0~0:4の間のあらゆる組み合わせで、どちらかの末端に1、2、3または4個のアミノ酸が付加され得る。本発明による伸長の組み合わせは、表7にある。
伸長/延長のためのアミノ酸は、元のタンパク質配列のペプチドまたは任意のその他のアミノ酸であり得る。伸長を利用して、ペプチドの安定性または溶解度を高め得る。
したがって本発明のエピトープは、天然起源腫瘍関連または腫瘍特異的エピトープと同一であってもよく、またはそれらが実質的に同一の抗原活性を有しさえすれば、4つ以下の残基が参照ペプチドと異なるエピトープを含んでもよい。
代案の実施形態では、ペプチドは、4つを超えるアミノ酸で、好ましくは最大30アミノ酸の全長まで、片側または両側で伸長される。これは、MHCクラスII結合ペプチドをもたらしてもよい。MHCクラスIIへの結合は、当該技術分野で公知の方法によって試験される得る。
したがって、本発明は、MHCクラスIエピトープのペプチドおよび変異型を提供し、ペプチドまたは変異型は、8~100、好ましくは8~30、最も好ましくは8~14、すなわち8、9、10、11、12、13、14アミノ酸の全長を有し、伸長されたクラスII結合ペプチドの場合、長さはまた、15、16、17、18、19、20、21または22アミノ酸であり得る。
もちろん、本発明によるペプチドまたは変異型は、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIの分子に結合する能力を有する。ペプチドまたは変異体のMHC複合体への結合は、当該技術分野で既知の方法によって試験されてもよい。
好ましくは、本発明によるペプチドに特異的なT細胞を置換ペプチドについて試験する場合、置換ペプチドが背景に対して最大溶解増大の半分を達成するペプチド濃度は、約1mM以下、好ましくは約1μM以下、より好ましくは約1nM以下、さらにより好ましくは約100pM以下、最も好ましくは約10pM以下である。置換ペプチドが、2人以上、少なくとも2人、より好ましくは3人の個人からのT細胞によって認識されることも
また好ましい。
また好ましい。
本発明の特に好ましい実施形態では、ペプチドは、配列番号に1~配列番号67に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる。
「から本質的になる」は、本発明によるペプチドが、配列番号1~配列番号67のいずれかに記載の配列またはその変異体に加えて、MHC分子エピトープのエピトープとして機能するペプチドの一部を必ずしも構成しない、追加的なNおよび/またはC末端に位置するアミノ酸の一連の配列を含有することを意味するものとする。
それでもなお、これらの一連の配列は、本発明によるペプチドの細胞への効率的な導入を提供する上で重要であり得る。本発明の一実施形態では、ペプチドは、例えば、NCBI、GenBank受入番号X00497に由来する、HLA-DR抗原関連不変鎖の80個のN末端アミノ酸を含んでなる、融合タンパク質の一部である(p33、以下の「Ii」)。その他の融合物においては、本発明のペプチドは、本明細書に記載されるような抗体、またはその機能的部分に、特に抗体の配列に、前記抗体によって特異的に標的化されるように融合し得て、または例えば、本明細書に記載されるような樹状細胞に対して特異的な抗体に、またはその中に融合し得る。
さらにペプチドまたは変異型は、より強力な免疫応答を引き起こすために、安定性および/またはMHC分子への結合を改善するようにさらに修飾されてもよい。ペプチド配列のこのような最適化方法は当該技術分野で周知であり、例えば、逆ペプチド結合または非ペプチド結合の導入が挙げられる。
逆ペプチド結合においては、アミノ酸残基はペプチド(-CO-NH-)結合によって連結せず、ペプチド結合が逆転する。このようなレトロ-インベルソペプチド模倣剤は、例えば、参照により本明細書に援用される、Meziere et al(1997)(Meziere et al.,1997)に記載されるものなどの当該技術分野で既知の方法を使用して製造されてもよい。このアプローチは、側鎖の方向でなく主鎖に関与する変化を含有する、擬ペプチドの生成を伴う。Meziere et al.(Meziere et al.,1997)は、MHC結合およびTヘルパー細胞応答のために、これらの擬ペプチドが有用であることを示す。CO-NHペプチド結合の代わりにNH-CO結合を含有するレトロ-インバースペプチドは、タンパク質分解に対してはるかにより高い耐性がある。
非ペプチド結合は、例えば、-CH2-NH、-CH2S-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、および-CH2SO-である。米国特許第4,897,445号明細書は、標準手順によって合成されるポリペプチド、およびNaCNBH3の存在下でアミノアルデヒドとアミノ酸を反応させることで合成される非ペプチド結合が関与する、ポリペプチド鎖中の非ペプチド結合(-CH2-NH)を固相合成する方法を提供する。
上述の配列を含んでなるペプチドは、それらのアミノおよび/またはカルボキシ末端に存在する追加的な化学基と共に合成して、ペプチドの安定性、生物学的利用能、および/または親和性を高めてもよい。例えば、カルボベンゾキシル、ダンシル、またはt-ブチルオキシカルボニル基などの疎水性基が、ペプチドのアミノ末端に付加されてもよい。同様に、アセチル基または9-フルオレニルメトキシ-カルボニル基が、ペプチドのアミノ末端に配置されてもよい。さらに、疎水性基、t-ブチルオキシカルボニル、またはアミド基が、ペプチドのカルボキシ末端に付加されてもよい。
さらに、本発明のペプチドは、それらの立体配置を改変するように合成されてもよい。例えば、通常のL異性体でなく、ペプチドの1つまたは複数のアミノ酸残基のD異性体が使用されてもよい。なおもさらに、本発明のペプチドのアミノ酸残基の少なくとも1つは、周知の非天然起源アミノ酸残基の1つで置換されてもよい。これらのような変化は、本発明のペプチドの安定性、生物学的利用能および/または結合作用の増大に役立ってもよい。
同様に、本発明のペプチドまたは変異体は、ペプチド合成の前または後のどちらかに、特定のアミノ酸を反応させることで化学的に修飾されてもよい。このような修飾の例は、当該技術分野で周知であり、例えば、参照により本明細書に援用される、R.Lundblad,Chemical Reagents for Protein Modification,3rd ed.CRC Press,2004(Lundblad,2004)に要約される。アミノ酸の化学修飾としては、これに限定されるものではないが(although without limitation thereto)、アシル化、アミジン化、リジンのピリドキシル化、還元アルキル化、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)によるアミノ基のトリニトロベンジル化、システインのシステイン酸への過ギ酸酸化によるカルボキシル基のアミド修飾およびスルフヒドリル修飾、水銀誘導体形成、その他のチオール化合物との混合ジスルフィド形成、マレイミドとの反応、ヨード酢酸またはヨードアセトアミドによるカルボキシメチル化、およびアルカリ性pHでのシアネートによるカルバモイル化による修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない(but is not limited to)。この点において、当業者は、タンパク質の化学修飾に関するより詳細な手順について、Current Protocols In Protein Science,Eds.Coligan et al.(John Wiley and Sons NY 1995-2000)(Coligan et al.,1995)の第15章を参照されたい。
簡単に述べると、例えばタンパク質中のアルギニル残基の修飾は、付加体を形成するためのフェニルグリオキサール、2,3-ブタンジオン、および1,2-シクロヘキサンジオンなどの隣接するジカルボニル化合物の反応に基づくことが多い。別の実施例は、メチルグリオキサールとアルギニン残基の反応である。システインは、リジンおよびヒスチジンなどのその他の求核性部位の同時の修飾なしに修飾され得る。その結果、システイン修飾のために多数の試薬が利用可能である。Sigma-Aldrichなどの会社のウェブサイト(http://www.sigma-aldrich.com)が、特定の試薬に関する情報を提供する。
タンパク質中のジスルフィド結合の選択的還元もまた、一般的である。ジスルフィド結合は、生物医薬品の加熱処理中に形成されて酸化され得る。ウッドワード試薬Kを使用して、特定のグルタミン酸残基が修飾されてもよい。N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’-エチルカルボジイミドを利用して、リジン残基とグルタミン酸残基の間に分子内架橋が形成され得る。例えばジエチルピロ炭酸は、タンパク質中のヒスチジル残基修飾のための試薬である。ヒスチジンはまた、4-ヒドロキシ-2-ノネナールを使用して修飾され得る。リジン残基およびその他のα-アミノ基の反応物は、例えば、ペプチドの表面への結合またはタンパク質/ペプチド架橋で有用である。リジンはポリ(エチレン)グリコールの付着部位であり、タンパク質のグリコシル化の主要な修飾部位である。タンパク質中のメチオニン残基は、例えば、ヨードアセトアミド、ブロモエチルアミン、およびクロラミンTによって修飾され得る。
テトラニトロメタンおよびN-アセチルイミダゾールを使用して、チロシル残基が修飾され得る。ジチロシンの形成を通じた架橋は、過酸化水素/銅イオンによって達成され得る。
トリプトファンの修飾に関する最近の研究では、N-ブロモサクシニミド、臭化2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジルまたは3-ブロモ-3-メチル-2-(2-ニトロフェニルメルカプト)-3H-インドール(BPNS-スカトール)が使用されている。
PEGによる治療用タンパク質およびペプチドの成功裏の修飾が、循環半減期の延長と関係することが多い一方で、タンパク質と、グルタルアルデヒド、ポリエチレングリコールジアクリレート、およびホルムアルデヒドとの架橋は、ハイドロゲル調製のために使用される。免疫療法のためのアレルゲンの化学修飾は、カリウムシアネートでのカルバミル化によって達成されることが多い。
ペプチドが修飾されまたは非ペプチド結合を含む、ペプチドまたは変異体は、本発明の好ましい実施形態である。一般に、ペプチドおよび変異体(少なくともアミノ酸残基間にペプチド結合を含有するもの)は、Lukas et al.(Lukas et al.,1981)によって、そしてその中で引用される参考文献によって開示される、Fmoc-ポリアミド様式の固相ペプチド合成によって合成されてもよい。一時的なN-アミノ基保護は、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基によってもたらされる。この高度に塩基不安定性の保護基の反復性切断は、N,N-ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジンを使用して実施される。側鎖官能基は、それらのブチルエーテル(セリン、スレオニン、およびチロシンの場合)、ブチルエステル(グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合)、ブチルオキシカルボニル誘導体(リジンおよびヒスチジンの場合)、トリチル誘導体(システインの場合)、および4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル誘導体(アルギニンの場合)として保護されてもよい。グルタミンまたはアスパラギンが、C末端残基である場合、側鎖アミド官能基を保護するために、4,4’-ジメトキシベンズヒドリル基が活用される。固相担体は、ジメチルアクリルアミド(主鎖単量体)、ビスアクリロイルエチレンジアミン(架橋剤)、およびアクリロイルサルコシンメチルエステル(機能化因子)の3つの単量体から構成される、ポリジメチル-アクリルアミドポリマーをベースとする。使用されるペプチド-対-樹脂の切断可能な結合因子は、酸不安定性4-ヒドロキシメチル-フェノキシ酢酸誘導体である。逆転N,N-ジシクロヘキシル-カルボジイミド/1ヒドロキシベンゾトリアゾール媒介共役手順を使用して付加されるアスパラギンおよびグルタミンを除いて、全てのアミノ酸誘導体は、それらのあらかじめ形成された対称的な無水物誘導体として添加される。全ての共役および脱保護反応は、ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸またはイサチン(isotin)試験手順を使用してモニターされる。合成完了時に、ペプチドは樹脂担体から切断され、同時に、50%スカベンジャー混合物を含有する95%トリフルオロ酢酸での処理によって、側鎖保護基が除去される。一般に使用されるスカベンジャーとしては、エタンジチオール、フェノール、アニソール、および水が挙げられ、正確な選択は、合成されるペプチドの構成アミノ酸に左右される。ペプチドの合成のための固相法と溶液相法の組み合わせもまた、可能である(例えば、(Bruckdorfer et al.,2004)、およびその中で引用される参考文献を参照されたい)。
トリフルオロ酢酸は、真空蒸発によって除去され、引き続くジエチルエーテルを用いた磨砕は、粗製ペプチドをもたらす。存在する任意のスカベンジャーは、単純な抽出手順によって除去され、それは水相の凍結乾燥時に、スカベンジャーを含まない粗製ペプチドを与える。ペプチド合成のための試薬は、通常、例えば、Calbiochem-Novabiochem(Nottingham,UK)から入手できる。
精製は、再結晶化、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、および(通常は)例えばアセトニトリル/水勾配分離を使用した逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術の任
意の1つまたは組み合わせによって実施されてもよい。
意の1つまたは組み合わせによって実施されてもよい。
ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、電気泳動法、特にキャピラリー電気泳動法、固相抽出(CSPE)、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析を使用して、高速原子衝撃(FAB)質量分光分析によって、ならびにMALDIおよびESI-Q-TOF質量分光分析によって、実施されてもよい。
過剰提示ペプチドを選択するために、中央値サンプル提示ならびに反復試験変動を示す、提示プロファイルが計算される。プロファイルは、目的腫瘍実体のサンプルを正常なサンプルのベースラインに並置させる。次に、線形混合効果モデルのp値を計算し(Pinheiro et al.,2015)、誤検出率によって複数試験について補正する(Benjamini and Hochberg,1995)ことで、これらの各プロファイルが過剰提示スコアに統合され得る。
質量分析によるHLAリガンドの同定と相対的定量化のために、衝撃凍結サンプルからのHLA分子が精製されて、HLA関連ペプチドが単離された。単離ペプチドを分離して、オンラインナノエレクトロスプレーイオン化(nanoESI)液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)実験によって、配列が同定された。その結果生じたペプチド配列は、膵臓がんサンプル(N=18A*02陽性サンプル)から記録された天然TUMAPの断片化パターンと、同一配列の対応する合成標準ペプチドの断片化パターンとの比較によって、確認された。ペプチドは、原発性腫瘍のHLA分子のリガンドとして直接、同定されたので、これらの結果は、18人の膵臓がん患者から入手された原発性がん組織上における、同定されたペプチドの天然プロセッシングおよび提示の直接的証拠を提供する。
発見パイプラインXPRESIDENT(登録商標)v2.1(例えば、その内容全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第2013-0096016号明細書を参照されたい)は、いくつかの異なる非がん性組織および臓器と比較した、がん組織上のHLA拘束性ペプチドレベルの直接相対定量化に基づく、妥当な過剰提示ペプチドワクチン候補の同定と選択ができるようにする。これは、独自仕様のデータ解析パイプラインによって処理された獲得LC-MSデータ、配列同定のための組み合わせアルゴリズム、スペクトルクラスタリング、イオン計数、滞留時間アライメント、電荷状態のデコンボリューション、および正規化を使用して、無標識示差定量化の開発によって達成された。
各ペプチドおよびサンプルの誤差推定値を含む、提示レベルが確立された。腫瘍組織上で排他的に提示されるペプチド、および腫瘍において過剰提示されるペプチドが、非がん性の組織および臓器との比較で同定されている。
膵臓がん組織サンプルからのHLAペプチド複合体は精製されてHLA結合ペプチドが単離され、LC-MSによって分析された(実施例を参照されたい)。本出願に含まれる全てのTUMAPは、この原発性膵臓がんサンプルに対するアプローチを用いて同定され、それらの原発性膵臓がん上の提示が確認された。
複数の膵臓がんおよび正常組織上で同定されたTUMAPは、無標識LC-MSデータのイオン計数を使用して定量化された。方法は、ペプチドのLC-MSシグナル面積が、サンプル中のその存在量に相関すると仮定する。様々なLC-MS実験におけるペプチドの全ての定量的シグナルは、中心傾向に基づいて正規化され、サンプルあたりで平均化されて、提示プロファイルと称される棒グラフにマージされた。提示プロファイルは、タンパク質データベース検索、スペクトルクラスタリング、電荷状態デコンボリューション(除電)および滞留時間アライメントおよび正規化のような、異なる解析法を統合する。
本発明は、本発明のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、好ましくは膵臓がんである、がん/腫瘍を治療するのに有用なペプチドを提供するこれらのペプチドは、原発性ヒト膵臓がんサンプル上で、HLA分子によって天然に提示されることが、質量分析法によって示された。
それにペプチドが由来する起源遺伝子/タンパク質(「完全長タンパク質」または「基礎タンパク質」とも称される)の多くは、正常組織と比較してがんにおいて高度に過剰発現されることが示されて、起源遺伝子の高度な腫瘍関連性が実証され、「正常組織」は、本発明との関連で、健康な膵臓細胞またはその他の正常組織細胞のどちらかを意味するものとする(実施例2を参照されたい)。さらに、ペプチド自体は、腫瘍組織上では強く過剰提示されるが、正常組織上では過剰提示されず、「腫瘍組織」は、本発明との関連で、膵臓がんに罹患している患者に由来するサンプルを意味するものとする(実施例1を参照されたい)。
HLA結合ペプチドは、免疫系、特にTリンパ球によって認識され得る。T細胞は、例えば誘導ペプチドを提示する肝臓がん細胞などの、認識されたHLA/ペプチド複合体を提示する細胞を破壊し得る。
本発明のペプチドは、T細胞応答を刺激でき、および/または過剰提示されることが示されおり、したがって本発明による抗体および/または可溶性TCRなどのTCRの製造のために使用され得る(実施例3、実施例4を参照されたい)。さらに、ペプチドは、それぞれのMHCと複合体化した場合に、本発明による抗体および/またはTCR、特にTCR製造のためにも使用され得る。それぞれの方法は当業者に良く知られており、それぞれの参考文献にもまた見られる。したがって本発明のペプチドは、それによって腫瘍細胞が破壊され得る、患者における免疫応答を生じさせるのに有用である。患者における免疫応答は、理想的には免疫原性を増強する薬剤(すなわちアジュバント)との組み合わせで、記載されるペプチド、または適切な前駆体(例えば伸長ペプチド、タンパク質、またはこれらのペプチドをコードする核酸)を患者に直接投与することで、誘導され得る。本発明の標的ペプチドは、正常組織上では同等のコピー数で提示されないので、このような治療的ワクチン接種から生じる免疫応答は、腫瘍細胞に対して高度に特異的であることが予測され得て、患者の正常細胞に対する望まれない自己免疫反応のリスクを防止する。
「医薬組成物」は、医学的状況においてヒトへの投与に適する組成物である。好ましくは、医薬組成物は無菌であり、GMPガイドラインに準拠して製造される。
医薬組成物は、遊離形態または薬学的に許容可能な塩の形態のどちらかのペプチドを含んでなる(上記もまた参照されたい)。本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」は、開示されたペプチドの誘導体を指し、ペプチドは、薬剤の酸性または塩基性塩を生成することで修飾される。例えば、酸性塩は、適切な酸との反応を伴って、遊離塩基から調製される(典型的に、薬剤の中性形態が中性NH2基を有する)。酸性塩を調製するための適切な酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸、ならびに例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸などの無機酸の双方が挙げられる。逆に、ペプチド上に存在してもよい酸部分の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に許容可能な塩基を用いて調製される。
特に好ましい一実施形態では、医薬組成物は、酢酸(酢酸塩)、トリフルオロ酢酸または塩酸(塩化物)の塩としてのペプチドを含んでなる。
好ましくは、本発明の薬剤は、ワクチンなどの免疫療法剤である。それは、患者に直接、罹患臓器に、または全身的に、i.d.、i.m.、s.c.、i.p.、およびi.v.投与され、または生体外で患者またはヒト細胞株に由来する細胞に適用されて、それが引き続いて患者に投与され、または生体外で使用されて患者に由来する免疫細胞の亜集団が選択され、次にそれが患者に再投与されてもよい。核酸が、生体外で細胞に投与される場合、インターロイキン2などの免疫刺激サイトカインを同時発現させるように、細胞を形質移入することが有用であってもよい。ペプチドは、実質的に純粋であり、または免疫刺激アジュバント(下記参照)と組み合わされ、または免疫賦活性サイトカインと組み合わせて使用され、または例えばリポソームなどの適切な送達系によって投与されてもよい。ペプチドはまた、キーホールリンペットヘモシニアン(KLH)またはマンナンなどの適切な担体に共役されてもよい(国際公開第号パンフレット95/18145および(Longenecker et al.,1993を参照されたい)。ペプチドはまた、標識されてもよく、融合タンパク質であってもよく、またはハイブリッド分子であってもよい。その配列が本発明に記載されるペプチドは、CD4またはCD8 T細胞を刺激することが予測される。しかし、CD8 T細胞の刺激は、CD4 Tヘルパー細胞によって提供される援助の存在下で、より効率的である。したがって、CD8 T細胞を刺激するMHCクラスIエピトープでは、ハイブリッド分子の融合パートナーまたはセクションは、適切にはCD4陽性T細胞を刺激するエピトープを提供する。CD4およびCD8刺激エピトープは、当該技術分野で周知であり、本発明で同定されたものが挙げられる。
一態様では、ワクチンは、配列番号1~配列番号67に記載されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのペプチドと、少なくとも1つの追加的なペプチド、好ましくは2~50、より好ましくは2~25、なおもより好ましくは2~20、最も好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18個のペプチドとを含んでなる。ペプチドは、1つまたは複数の特異的TAAから誘導されてもよく、MHCクラスI分子に結合してもよい。
本発明のさらなる態様は、本発明のペプチドまたはペプチド変異体をエンコードする核酸(例えばポリヌクレオチド)を提供する。ポリヌクレオチドは、それがペプチドをコードしさえすれば、例えば、単鎖および/または二本鎖のいずれかのDNA、cDNA、PNA、RNAまたはそれらの組み合わせであってもよく、または例えばホスホロチオエート主鎖があるポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドの未変性または安定化形態であってもよく、それはイントロンを含有してもまたはしなくてもよい。もちろん、天然起源ペプチド結合によって連結する天然アミノ酸残基を含有するペプチドのみが、ポリヌクレオチドによってエンコードされ得る。本発明のなおもさらなる態様は、本発明によるポリペプチドを発現できる発現ベクターを提供する。
例えば相補的付着端を通じて、ポリヌクレオチド、特にDNAをベクターに連結する、多様な方法が開発されている。例えば、ベクターDNAに挿入されるDNA断片に、相補的ホモポリマー配列が付加され得る。次に、相補的ホモポリマー尾部間の水素結合によって、ベクターおよびDNA断片が連結されて組換えDNA分子が形成する。
1つまたは複数の制限酵素認識部位を含有する合成リンカーは、DNA断片をベクターに連結する代替え方法を提供する。多様な制限エンドヌクレアーゼ部位を含有する合成リンカーは、International Biotechnologies Inc.New Haven,CN,USAをはじめとするいくつかの供給元から商業的に入手できる。
本発明のポリペプチドをコードするDNAを修飾する望ましい方法は、Saiki RK,et al.(Saiki et al.,1988)で開示されるようなポリメラーゼ連鎖反応を用いる。この方法は、例えば適切な制限酵素
認識部位を改変することで、DNAを適切なベクターに導入するために使用されてもよく、またはそれは、当該技術分野で既知のその他の有用な様式でDNAを修飾するために使用されてもよい。ウイルスベクターを使用するのであれば、ポックスウイルスまたはアデノウイルスベクターが好ましい。
認識部位を改変することで、DNAを適切なベクターに導入するために使用されてもよく、またはそれは、当該技術分野で既知のその他の有用な様式でDNAを修飾するために使用されてもよい。ウイルスベクターを使用するのであれば、ポックスウイルスまたはアデノウイルスベクターが好ましい。
次にDNA(またはレトロウイルスベクターの場合はRNA)を適切な宿主において発現させ、本発明のペプチドまたは変異体を含んでなるポリペプチドが製造されてもよい。このようにして、本明細書に含まれる教示を考慮して適切に修正された既知の技術に従って、本発明のペプチドまたは変異体をコードするDNAを使用して、発現ベクターが構築されてもよく、次にそれを使用して、本発明のポリペプチドの発現および製造のために、適切な宿主細胞が形質転換される。このような技術としては、例えば、米国特許第4,440,859号明細書、米国特許第4,530,901号明細書、米国特許第4,582,800号明細書、米国特許第4,677,063号明細書、米国特許第4,678,751号明細書、米国特許第4,704,362号明細書、米国特許第4,710,463号明細書、米国特許第4,757,006号明細書、米国特許第4,766,075号明細書、および米国特許第4,810,648号明細書で開示されるものが挙げられる。
本発明の化合物を構成するポリペプチドをエンコードするDNA(またはレトロウイルスベクターの場合はRNA)は、適切な宿主への導入のために、多種多様なその他のDNA配列に連結されてもよい。コンパニオンDNAは、宿主の性質、DNAの宿主への導入様式、およびエピソームの維持または組み込みが所望されるかどうかに左右される。
一般に、DNAは、発現のための適切な方向および正しい読み枠で、プラスミドなどの発現ベクターに挿入される。必要ならば、DNAは、所望の宿主によって認識される適切な転写および翻訳制御調節ヌクレオチド配列に連結されてもよいが、このような調節は、一般に発現ベクター中で利用できる。次に、標準的な技術を通じて、ベクターが宿主に導入される。一般に、全ての宿主がベクターによって形質転換されるわけではない。したがって、形質転換された宿主細胞を選択することが必要になる。一選択技術は、任意の必要な制御要素と共に、形質転換細胞における選択可能な形質、例えば抗生物質耐性をコードするDNA配列を発現ベクターに組み込むことを伴う。
代案としては、このような選択可能な形質の遺伝子は、所望の宿主細胞を同時形質転換するのに使用される、別のベクター上にあり得る。
次に、本明細書で開示される教示を考慮して、当業者に知られている適切な条件下で十分な時間にわたり、本発明の組換えDNAによって形質転換された宿主細胞が培養されてポリペプチドが発現され、次にそれが回収れされ得る。
細菌(例えば大腸菌(E.coli)およびバチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)、酵母(例えばサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、糸状菌(例えばアスペルギルス属(Aspergillus))、植物細胞、動物細胞、および昆虫細胞をはじめとする多数の発現系が知られている。好ましくは、発現系は、ATCC Cell Biology Collectionから入手できるCHO細胞などの哺乳類細胞であり得る。
構成的発現のための典型的な哺乳類細胞ベクタープラスミドは、適切なポリA尾部と、ネオマイシンなどの耐性マーカーとがある、CMVまたはSV40プロモーターを含んでなる。一例は、Pharmacia,Piscataway,NJ,USAから入手できるpSVLである。誘導性哺乳類発現ベクターの一例であるpMSGもまた、Pharmaciaから入手できる。有用な酵母プラスミドベクターは、pRS403-406およびpRS413-416であり、通常、Stratagene Cloning Systems,La Jolla,CA 92037,USAから入手できる。プラスミドpRS403、pRS404、pRS405、およびpRS406は、酵母組み込みプラスミド(YIps)であり、酵母の選択可能なマーカーHIS3、TRP1、LEU2、およびURA3が組み込まれている。プラスミドpRS413-416は、酵母セントロメアプラスミド(Ycps)である。CMVプロモーターベースのベクター(例えばSigma-Aldrich製)は、一過性または安定性発現、細胞質内発現または分泌、およびFRAG、3xFLAG、c-mycまたはMATの様々な組み合わせでのN末端またはC末端標識付けを提供する。これらの融合タンパク質は、組換えタンパク質を検出、精製、および分析できるようにする。二重標識融合物は、検出に融通性を与える。
強力なヒトサイトメガロウイルス(CMV)プロモーター調節領域は、COS細胞において、構成タンパク質発現レベルを1mg/L程度の高さに駆動する。効力がより低い細胞株では、タンパク質レベルは典型的に約0.1mg/Lである。SV40複製起点の存在は、SV40複製許容COS細胞における高レベルのDNA複製をもたらす。CMVベクターは、例えば、細菌細胞におけるpMB1(pBR322の誘導体)複製起点、細菌におけるアンピシリン耐性選択のためのb-ラクタマーゼ遺伝子、hGHポリA、およびf1起点を含有し得る。プレプロトリプシンリーダー(PPT)配列を含有するベクターは、抗FRAG抗体、樹脂、およびプレートを使用する精製のために、培養液中へのFRAG融合タンパク質分泌を誘導し得る。多様な宿主細胞において使用するためのその他のベクターおよび発現系が、当該技術分野で周知である。
別の実施形態では、本発明の2つ以上のペプチドまたはペプチド変異型がコードされ、したがって順次発現される(「数珠玉構造」コンストラクトに類似する)。その際に、ペプチドまたはペプチド変異型は、例えばLLLLLLなどの一続きのリンカーアミノ酸によって、共に連結または融合されてもよく、またはそれらの間のいかなる追加的なペプチドもなしに連結されてもよい。これらのコンストラクトはまた、がん療法のために使用され得て、MHC IとMHC IIの双方が関与する免疫応答を誘導してもよい。
本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドベクターコンストラクトで形質転換された宿主細胞にも関する。宿主細胞は、原核または真核生物のどちらかであり得る。細菌細胞は、いくつかの状況では、好ましい原核宿主細胞であってもよく、典型的には、例えば、Bethesda Research Laboratories Inc.,Bethesda,MD,USAから入手できる大腸菌(E.coli)DH5株、および米国微生物系統保存機関(ATCC)Rockville,MD,USAから入手できるRR1(ATCC番号31343)などの大腸菌(E.coli)株である。好ましい真核宿主細胞としては、酵母、昆虫、および哺乳類細胞、好ましくはマウス、ラット、サルまたはヒト線維芽および結腸細胞株に由来するものなどの脊椎動物細胞が挙げられる。酵母宿主細胞としては、Stratagene Cloning Systems,La Jolla,CA 92037,USAから一般に入手できる、YPH499、YPH500、およびYPH501が挙げられる。好ましい哺乳類宿主細胞としては、ATCCからCCL61として入手できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ATCCからCRL1658として入手できるNIH Swissマウス胚細胞NIH/3T3、ATCCからCRL1650として入手できるサル腎臓由来COS-1細胞、およびヒト胎児由来腎臓細胞である293細胞が挙げられる。好ましい昆虫細胞は、バキュロウイルス発現ベクターで形質移入され得るSf9細胞である。発現のための適切な宿主細胞の選択に関する概説は、例えば、Paulina Balbas and Argelia Lorence”Methods in Molecular Biology Recombinant Gene Expression,Reviews and Protocols,”Part One,Second Edition,ISBN 978-1-58829-262-9の教科書、および当業者に知られているその他の文献にある。
本発明のDNAコンストラクトによる適切な細胞宿主の形質転換は、典型的に使用されるベクターのタイプに左右される周知の方法によって達成される。原核宿主細胞の形質転換に関しては、例えば、Cohen et al.(Cohen et al.,1972)および(Green and Sambrook,2012)を参照されたい。酵母細胞の形質転換は、Sherman et al.(Sherman et al.,1986)に記載される。Beggs(Beggs,1978)の方法もまた有用である 脊椎動物細胞に関しては、このような細胞を形質移入するのに有用な、例えば、リン酸カルシウムおよびDEAE-デキストランまたはリポソーム製剤などの試薬が、Stratagene Cloning Systems,or Life Technologies Inc.,Gaithersburg,MD 20877,USAから入手できる。電気穿孔もまた、細胞を形質転換および/または形質移入するのに有用であり、酵母細胞、細菌細胞、昆虫細胞、および脊椎動物細胞を形質転換する技術分野で周知である。
成功裏に形質転換された細胞、すなわち本発明のDNAコンストラクトを含有する細胞は、PCRなどの周知の技術によって同定され得る。代案としては、抗体を使用して、上清中のタンパク質の存在が検出され得る。
例えば、細菌、酵母、および昆虫細胞などの本発明の特定の宿主細胞は、本発明のペプチドの調製において有用であることが理解されるであろう。しかしその他の宿主細胞が、特定の治療法において有用であってもよい。例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞は、それらが適切なMHC分子内に負荷されてもよいように、本発明のペプチドを発現するために有用に使用されてもよい。したがって、本発明は、本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる宿主細胞を提供する。
好ましい実施形態では、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞または抗原提示細胞である。前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)を含有する組換え融合タンパク質が負荷されたAPCは、無症候性または微小症候性転移性HRPCを治療するために、米国食品医薬品局(FDA)によって2010年4月20日に認可された(シプロイセルT)(Rini et al.,2006;Small et al.,2006)。
本発明のさらなる態様は、宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる。ペプチドまたはその変異型を製造する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明のペプチド、核酸または発現ベクターは、医療において使用される。例えば、ペプチドまたはその変異体は、静脈内(i.v.)注射、皮下(s.c.)注射、皮内(i.d.)注射、腹腔内(i.p.)注射、筋肉内(i.m.)注射のために調合されてもよい。ペプチド注射の好ましい方法としては、s.c.、i.d.、i.p.、i.m.、およびi.v.が挙げられる。DNA注射の好ましい方法としては、i.d.、i.m.、s.c.、i.p.、およびi.v.が挙げられる。例えば、50μg~1.5mg、好ましくは125μg~500μgのペプチドまたはDNAの用量が投与されてもよく、それぞれのペプチドまたはDNAに左右される。この範囲の用量は、以前の治験で成功裏に使用された(Walter et al.,2012)。
活性ワクチン接種のために使用されるポリヌクレオチドは、実質的に純粋であって
もよく、または適切なベクターまたは送達系に含有されてもよい。核酸は、DNA、cDNA、PNA、RNAまたはそれらの組み合わせであってもよい。このような核酸をデザインして導入する方法は、当該技術分野で周知である。概説は、例えば、Teufel et al.(Teufel et al.,2005)によって提供される。ポリヌクレオチドワクチンは調製が容易であるが、免疫応答誘導におけるこれらのベクターの作用機序は、完全には分かっていない。適切なベクターおよび送達系としては、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルス、または2つ以上のウイルスの構成要素を含有するハイブリッドベースのシステムなどのウイルスDNAおよび/またはRNAが挙げられる。非ウイルス送達系としては、カチオン性脂質およびカチオン性ポリマーが挙げられ、DNA送達技術分野において周知である。「遺伝子銃」などを通じた物理的送達もまた、使用されてもよい。核酸によってコードされるペプチド(単数)またはペプチド(複数)は、例えば、上述のように、それぞれの逆CDRのT細胞を刺激する、エピトープとの融合タンパク質であってもよい。
もよく、または適切なベクターまたは送達系に含有されてもよい。核酸は、DNA、cDNA、PNA、RNAまたはそれらの組み合わせであってもよい。このような核酸をデザインして導入する方法は、当該技術分野で周知である。概説は、例えば、Teufel et al.(Teufel et al.,2005)によって提供される。ポリヌクレオチドワクチンは調製が容易であるが、免疫応答誘導におけるこれらのベクターの作用機序は、完全には分かっていない。適切なベクターおよび送達系としては、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルス、または2つ以上のウイルスの構成要素を含有するハイブリッドベースのシステムなどのウイルスDNAおよび/またはRNAが挙げられる。非ウイルス送達系としては、カチオン性脂質およびカチオン性ポリマーが挙げられ、DNA送達技術分野において周知である。「遺伝子銃」などを通じた物理的送達もまた、使用されてもよい。核酸によってコードされるペプチド(単数)またはペプチド(複数)は、例えば、上述のように、それぞれの逆CDRのT細胞を刺激する、エピトープとの融合タンパク質であってもよい。
本発明の薬剤は、1つまたは複数のアジュバントもまた含んでもよい。アジュバントは、免疫応答(例えば、CD8陽性T細胞およびヘルパーT(TH)細胞によって媒介される抗原に対する免疫応答を非特異的に促進または増強する物質であり、したがって本発明の薬剤中で有用であると見なされる。適切なアジュバントとしては、1018 ISS、アルミニウム塩、AMPLIVAX(登録商標)、AS15、BCG、CP-870,893、CpG7909、CyaA、dSLIM、フラジェリンまたはフラジェリン由来TLR5リガンド、FLT3リガンド、GM-CSF、IC30、IC31、イミキモド(ALDARA(登録商標))、レシキモド、ImuFactIMP321、IL-2やIL-13やIL-21としてのインターロイキン、インターフェロン-αまたは-βまたはそれらのPEG化誘導体、IS Patch、ISS、ISCOMATRIX、ISCOMs、JuvImmune(登録商標)、LipoVac、MALP2、MF59、モノホスホリルリピドA、モンタニドIMS1312、モンタニドISA206、モンタニドISA50V、モンタニドISA-51、油中水型および水中油型エマルション、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、OspA、PepTel(登録商標)ベクター系、ポリ(ラクチドコ-グリコリド)[PLG]ベースおよびデキストラン微粒子、タラクトフェリンSRL172、ビロソームおよびその他のウイルス様粒子、YF-17D、VEGF trap、R848、β-グルカン、Pam3Cys、サポニン由来Aquila’s QS21 stimulon、マイコバクテリア抽出物、および合成細菌細胞壁模倣体、そしてRibi’s DetoxまたはQuilまたはSuperfosなどのその他の独自仕様のアジュバントが挙げられるが、これに限定されるものではない。フロイントまたはGM-CSFなどのアジュバントが好ましい。樹状細胞およびそれらの調製物に対して特異的な、いくつかの免疫学的アジュバント(例えばMF59)が、以前記載されている(Allison and Krummel,1995)。サイトカインもまた、使用されてもよい。数種のサイトカインは、樹状細胞のリンパ組織(例えばTNF-)への移動に影響を与えること、Tリンパ球(例えば、GM-CSF、IL-1、およびIL-4)のための効率的な抗原提示細胞への樹状細胞の成熟を加速すること(その内容全体が参照により本明細書に具体的に援用される、米国特許第5,849,589号明細書)、および免疫増強剤(例えば、IL-12、IL-15、IL-23、IL-7、IFN-α、IFN-β)として作用することと、直接関連づけられている(Gabrilovich et al.,1996)。
CpG免疫賦活性オリゴヌクレオチドもまた、ワクチン環境において、アジュバント効果を促進することが報告されている。理論により拘束されることなく、CpGオリゴヌクレオチドは、Toll様受容体(TLR)、主にTLR9を通じた、内在的(非適応性)免疫系の活性化によって作用する。CpG誘導性TLR9活性化は、ペプチドまたはタンパク質抗原、生きたまたは死滅ウイルス、樹状細胞ワクチン、自己細胞ワクチン、そして予防的および治療的ワクチンの双方における多糖コンジュゲートをはじめとする、多種多様な抗原に対する、抗原特異的体液性および細胞性応答を増強する。より重要なことには、それは樹状細胞の成熟と分化を促進し、CD4 T細胞援助の不在下であってさえも、TH1細胞の活性化促進、および強力な細胞傷害性Tリンパ球(CTL)生成をもたらす。TLR9刺激によって誘導されるTH1バイアスは、通常はTH2バイアスを促進するミョウバンまたは不完全フロイントアジュバント(IFA)などのワクチンアジュバント存在下であってさえも、維持される。CpGオリゴヌクレオチドは、その他のアジュバントと調合されまたは同時投与された際に、または微粒子、ナノ粒子、脂質エマルションなどの配合物、または類似配合物中で、なおもより高いアジュバント活性を示し、それは、抗原が比較的弱い場合、強力な応答を誘導するのに特に必要である。それらは免疫応答もまた加速し、いくつかの実験では、CpGなしのワクチン総量と同等の抗体応答で、抗原用量のほぼ2桁分の低減を可能にする(Krieg,2006)。米国特許第6,406,705B1号明細書は、抗原特異的免疫応答を誘導するためのCpGオリゴヌクレオチド、非核酸アジュバント、および抗原の併用を記載する。CpG TLR9拮抗薬は、本発明の医薬組成物の好ましい構成要素である、Mologen(Berlin,Germany)製のdSLIM(二重ステムループ免疫調節剤)である。RNA結合TLR7、TLR8および/またはTLR9などのその他のTLR結合分子もまた、使用されてもよい。
有用なアジュバントその他の例としては、化学修飾CpG(例えば、CpR、Idera);ポリ(I:C)などのdsRNAアナログおよびそれらの誘導体(例えばAmpliGen(登録商標)、Hiltonol(登録商標)、ポリ(ICLC)、ポリ(IC-R)、ポリ(I:C12U)、非CpG細菌DNAまたはRNA;ならびにシクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ(登録商標)、セレブレックス、NCX-4016、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ソラフェニブ、テモゾロマイド、テムシロリムス、XL-999、CP-547632、パゾパニブ、VEGF Trap、ZD2171、AZD2171、抗CTLA4などの免疫活性小型分子および抗体;免疫系の重要な構造体を標的にするその他の抗体(例えば、抗CD40、抗TGFβ、抗TNFα受容体);SC58175が挙げられるが、これに限定されるものではなく、これらは治療的におよび/またはアジュバントとして作用してもよい。本発明の文脈で有用なアジュバントおよび添加剤の量と濃度は、過度の実験を実施することなく、当業者によって容易に判定され得る。
好ましいアジュバントは、抗CD40、イミキモド、レシキモド、GM-CSF、シクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、インターフェロンα、CpGオリゴヌクレオチドおよび誘導体、ポリ(I:C)および誘導体、RNA、シルデナフィル、およびPLGまたはビロソーム微粒子調合物である。
本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、サルグラモスチム)、シクロホスファミド、イミキモド、レシキモド、およびインターフェロンαなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。
本発明による医薬組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、サルグラモスチム)、シクロホスファミド、イミキモド、およびレシキモドなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、シクロホスファミド、イミキモドまたはレシキモドである。なおもより好ましいアジュバントは、Montanide IMS 1312,Montanide ISA 206,Montanide ISA 50V,Montanide ISA-51,ポリICLC(Hiltonol(登録商標))および抗CD40mABまたはそれらの組み合わせである。
この組成物は、皮下、皮内、筋肉内などの非経口投与、または経口投与のために使用される。このためには、ペプチドおよび任意選択的にその他の分子が、薬学的に許容可能な、好ましくは水性担体に溶解され、または懸濁される。さらに組成物は、緩衝液、結合剤、ブラスチング剤、希釈剤、風味、潤滑剤などの賦形剤を含有し得る。ペプチドはまた、サイトカインなどの免疫刺激物質と共に投与され得る。このような組成物中で使用され得る賦形剤の詳細な一覧は、例えば、A.Kibbe,Handbook of Pharmaceutical Excipients(Kibbe,2000)から採用され得る。組成物は、腺腫様またはがん性疾患の阻止、予防法および/または治療法のために使用され得る。例示的調合物は、例えば、欧州特許第2112253号明細書にある。
本発明によるワクチンによって引き起こされる免疫応答は、異なる細胞分裂期および異なる発生段階のがんを攻撃することを理解することが重要である。さらに、異なるがん関連シグナル伝達経路が攻撃される。これは、1つまたは少数の標的のみに対処して、攻撃に対する腫瘍の容易な適応(腫瘍エスケープ)を引き起こすこともある、ワクチンに優る利点である。さらに個々の腫瘍の全てが、同一パターンの抗原を発現するとは限らない。したがって、いくつかの腫瘍関連ペプチドの組み合わせによって、ありとあらゆる腫瘍が標的の少なくとも一部を有することが確実になる。組成物は、それぞれの腫瘍が抗原のいくつかを発現することを予期して設計され、腫瘍の増殖と維持に必要ないくつかの独立した経路をカバーする。したがって、ワクチンは、より大きな患者集団のために、容易に「出来合」で使用され得る。これは、ワクチンで治療される患者の予備選択が、HLAタイピングに限定され得て、抗原発現に関する任意の追加的なバイオマーカーアセスメントを必要としないことを意味するが、いくつかの標的が誘導免疫応答によって同時に攻撃されることはなおも確実であり、これは有効性にとって重要である(Banchereau et al.,2001;Walter et al.,2012)。
本明細書の用法では、「スキャフォールド」という用語は、(例えば、抗原性)決定因子に特異的に結合する分子を指す。一実施形態では、スキャフォールドはまた、それが付着する実体(例えば、(第2の)抗原結合部分)を例えば、抗原決定基(例えば本出願書に記載のペプチドとMHCの複合体)を有する特異的腫瘍細胞または腫瘍間質などの型標的部位に誘導できる。別の実施形態では、キャフォールドは、例えば、T細胞受容体複合体抗原などのその標的抗原を介して、シグナル伝達を活性化できる。スキャフォールドとしては、抗体およびそれらのフラグメント、抗体重鎖可変領域および抗体軽鎖可変領域を含んでなる抗体の抗原結合ドメイン、少なくとも1つのアンキリンリピートモチーフと単一ドメイン抗原結合(SDAB)分子とを含んでなる結合タンパク質、アプタマー、(可溶性)TCR、および同種または自己由来T細胞などの(改変)細胞が挙げられるが、これに限定されるものではない。分子が標的に結合するスキャフォールドであるかどうかを評価するために、結合アッセイが実施され得る。
「特異的」結合は、特異的標的を保有する細胞を
殺滅できる活性分子を装備したスキャフォールドが、特異的標的がないがその他のペプチド-MHC複合体を提示する別の細胞を殺滅できない程度に、スキャフォールドがその他の天然ペプチド-MHC-複合体よりもさらに良好に、目的ペプチド-MHC-複合体に結合することを意味する。交差反応性ペプチド-MHCのペプチドが天然に存在せず、すなわち、ヒトHLA-ペプチドームに由来しない場合、その他のペプチド-MHC複合体への結合は無関係である。標的細胞死滅を評価する試験は、当該技術分野で周知である。それらは、非改変ペプチド-MHC提示がある標的細胞(初代細胞または細胞株)、または天然に存在するペプチド-MHCレベルに達するようにペプチドを負荷された細胞を使用して、実施されるべきである。
殺滅できる活性分子を装備したスキャフォールドが、特異的標的がないがその他のペプチド-MHC複合体を提示する別の細胞を殺滅できない程度に、スキャフォールドがその他の天然ペプチド-MHC-複合体よりもさらに良好に、目的ペプチド-MHC-複合体に結合することを意味する。交差反応性ペプチド-MHCのペプチドが天然に存在せず、すなわち、ヒトHLA-ペプチドームに由来しない場合、その他のペプチド-MHC複合体への結合は無関係である。標的細胞死滅を評価する試験は、当該技術分野で周知である。それらは、非改変ペプチド-MHC提示がある標的細胞(初代細胞または細胞株)、または天然に存在するペプチド-MHCレベルに達するようにペプチドを負荷された細胞を使用して、実施されるべきである。
各スキャフォールドは標識を含んでなり得て、それは、標識によって提供されるシグナルの存在または不在を判定することで、結合スキャフォールドが検出され得ることを提供する。例えば、スキャフォールドは、蛍光染料または任意のその他の適用可能な細胞マーカー分子で標識され得る。このようなマーカー分子は、当該技術分野で周知である。例えば、蛍光染料によって提供される蛍光標識は、蛍光またはレーザー走査顕微鏡またはフローサイトメトリーによる、結合アプタマーの視覚化を提供し得る。
各スキャフォールドは、例えば、IL-21、抗-CD3、および抗-CD28などの第2の活性分子にコンジュゲートされ得る。
ポリペプチドスキャフォールドに関するさらなる情報については、例えば国際公開第2014/071978A1号パンフレットの背景セクション、およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
本発明は、アプタマーにさらに関する。アプタマー(例えば、国際公開第2014/191359号パンフレット、およびその中で引用される文献を参照されたい)は、短い一本鎖核酸分子であり、それは、所定の三次元構造に折り畳まれて、特異的標的構造体を認識し得る。それらは、標的療法を開発するための適切な代案のようであった。アプタマーは、高い親和性および特異性で、多様な複合体標的と選択的に結合することが示されている。
細胞表面に位置する分子を認識するアプタマーは、過去10年内に同定されており、診断および治療的アプローチを開発する手段を提供する。アプタマーは、毒性および免疫原性がほぼ皆無であることが示されているので、それらは生物医学的用途のための有望な候補である。確かに、例えば、前立腺特異的膜抗原認識アプタマーなどのアプタマーは、標的療法のために成功裏に用いられており、異種移植片生体内モデルにおいて機能できることが示されている。さらに、特異的腫瘍細胞株を認識するアプタマーが同定されている。
DNAアプタマーは、様々ながん細胞、特に固形腫瘍に由来するものに対して広域スペクトル認識特性を示す一方で、非腫瘍形成性および主要健常細胞を認識しないように選択され得る。同定されたアプタマーが、特異的腫瘍サブタイプを認識するだけでなく、むしろ一連の腫瘍と相互作用する場合、これは、アプタマーをいわゆる広域スペクトル診断薬および治療薬として応用可能にする。
さらに、フローサイトメトリーによる細胞結合挙動の研究は、アプタマーが、ナノモル濃度範囲内の非常に良好な見かけの親和性を見せたことを示した。
アプタマーは、診断および治療目的で有用である。さらに、アプタマーの一部は腫瘍細胞に取り込まれ、したがって腫瘍細胞中へのsiRNAなどの抗がん剤の標的化送達のための分子ビヒクルとして、機能し得ることが示され得る。
アプタマーは、細胞SELEX(試験管内進化法)技術を使用して、細胞および組織などの複合体標的に対して、および本発明による配列番号1~配列番号67のいずれかに記載の配列とMHC分子とを含んでなり、好ましくはそれからなるペプチド複合体などに対して、選択され得る。
本発明のペプチドを使用して、MHC/ペプチド複合体に対する特異的抗体が生成され、開発され得る。これらは、毒素または放射性物質を患部組織に標的化する治療法のために、使用され得る。これらの抗体の別の用途は、PETなどのイメージング目的の放射性核種の患部組織への標的化であり得る。この用途は、小規模な転移の検出、または病的組織のサイズと正確な位置確認の判定を助け得る。
したがってHLA拘束性抗原と複合体化した、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIと特異的に結合する、組換え抗体を製造する方法を提供することが、本発明のさらなる態様であり、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を前記HLA拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のMHCクラスIまたはII分子によって免疫化するステップと;mRNA分子を前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から単離するステップと;前記mRNA分子によってコードされるタンパク質分子を提示する、ファージディスプレイライブラリーを作成するステップと;少なくとも1つのファージを前記ファージディスプレイライブラリーから単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも1つのファージは、前記HLA拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIと特異的に結合する、前記抗体を提示する。
HLA拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIと特異的に結合する抗体を提供することも、本発明のさらなる態様であり、その中で抗体は、好ましくは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体および/またはキメラ抗体である。
このような抗体および一本鎖クラスI主要組織適合性複合体を製造するそれぞれの方法、ならびにこれらの抗体を製造するためのその他のツールは、本発明の目的で、その内容全体が参照により全て明示的に援用される、国際公開第03/068201号パンフレット、国際公開第2004/084798号パンフレット、国際公開第01/72768号パンフレット、国際公開第03/070752号パンフレット、および刊行物(Cohen et al.,2003a;Cohen et al.,2003b;Denkberg et al.,2003)で開示される。
好ましくは、抗体は、20ナノモル濃度未満、好ましくは10ナノモル濃度未満の結合親和性で複合体に結合し、それは本発明の文脈で「特異的」とも見なされる。
本発明は、配列番号1~配列番号67からなる群から選択される配列、または配列番号1~配列番号67と少なくとも88%相同的な(好ましくは同一の)その変異体を含んでなるペプチド、またはT細胞を前記ペプチドと交差反応させるその変異体に関し、前記ペプチドは、基礎となる完全長ポリペプチドでない。本発明は、配列番号1~配列番号67からなる群から選択される配列、または、配列番号1~配列番号67と少なくとも88%相同的な(好ましくは同一の)その変異体を含んでなるペプチドにさらに関し、前記ペプチドまたは変異体は、8~100、好ましくは8~30、最も好ましくは8~14アミノ酸の全長を有する。
本発明は、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIの分子に結合する能力を有する、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、ペプチドが、配列番号1~配列番号67に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、ペプチドが(化学的に)修飾された、および/または非ペプチド結合を含む、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、ペプチドは、融合タンパク質の一部であり、特にHLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端アミノ酸を含んでなり、またはペプチドは、例えば樹状細胞特異的抗体などの抗体に(またその中に)融合する。
本発明は、本発明によるペプチドをエンコードする核酸にさらに関するが、ただしペプチドは完全(完全長)ヒトタンパク質でない。
本発明は、DNA、cDNA、PNA、RNAまたはそれらの組み合わせである、本発明による核酸にさらに関する。
本発明は、本発明による核酸を発現できる、発現ベクターにさらに関する。
本発明は、医療において、特に膵臓がんの治療において使用される、本発明によるペプチド、本発明による核酸または本発明による発現ベクターにさらに関する。
本発明は、本発明による核酸または本発明による発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。
本発明は、抗原提示細胞、好ましくは樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。
本発明は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、本発明によるペプチドを製造する方法にさらに関する。
本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるクラスIまたはII MHC分子上に、抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、抗原提示細胞が、配列番号1~配列番号67または前記異アミノ酸配列を含有する、前記ペプチドを発現できる、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、本発明による方法によって製造される活性化T細胞にさらに関し、前記T細胞は、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。
本発明は、本発明によるT細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、患者において、本発明による任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する標的細胞を死滅させる方法にさらに関する。
本発明は、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、または本発明による活性化細胞傷害性Tリンパ球の、薬剤としての、または薬剤の製造における、使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。
本発明は、薬剤がワクチンである、本発明による使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。
本発明は、前記がん細胞が、膵臓がん細胞であり、または膵臓がん、脳がん、腎がん、結腸または直腸がん、白血病などのその他の固形または血液学的腫瘍細胞である、本発明による使用にさらに関する。
本発明は、膵臓がんの診断および/または予後診断において使用され得る、本明細書で「標的」と称される、本発明によるペプチドベースの特定の標識タンパク質およびバイオマーカーにさらに関する。本発明はまた、がん治療のためのこれらの新規標的の使用に関する。
「抗体(単数)」または「抗体(複数)」という用語は、本明細書では広義に使用され、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の双方を含む。無処理または「完全」免疫グロブリン分子に加えて、「抗体」という用語には、本発明による所望の特性(例えば、膵臓がんマーカー(ポリ)ペプチドの特異的結合、がんマーカー遺伝子を増大レベルで発現する膵臓がん細胞への毒素の送達、および/または膵臓がんマーカーポリペプチドの活性阻害)のいずれかを示しさえすれば、フラグメント(例えば、CDRs、Fv、Fab、およびFcフラグメント)、またはこれらの免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子ヒト化バージョンのポリマーもまた含まれる。
可能な場合は常に、本発明の抗体は、商業的供給元から購入されてもよい。また本発明の抗体は、周知の方法を使
用して生成されてもよい。当業者は、本発明の抗体を生成するために、完全長膵臓がんマーカーポリペプチドまたはそのフラグメントのどちらを使用してもよいことを理解するであろう。本発明の抗体を生成するために使用されるポリペプチドは、天然原料から部分的にまたは完全に精製されてもよく、または組換えDNA技術を使用して製造されてもよい。
用して生成されてもよい。当業者は、本発明の抗体を生成するために、完全長膵臓がんマーカーポリペプチドまたはそのフラグメントのどちらを使用してもよいことを理解するであろう。本発明の抗体を生成するために使用されるポリペプチドは、天然原料から部分的にまたは完全に精製されてもよく、または組換えDNA技術を使用して製造されてもよい。
例えば、配列番号1~配列番号67ポリペプチドに記載のペプチドなどの本発明によるペプチドをコードするcDNA;またはその変異体またはフラグメントが、原核細胞(例えば、細菌)または真核細胞(例えば、酵母、昆虫、または哺乳類細胞)において発現され得て、その後、組換えタンパク質は精製されて、本発明による抗体を生成するために使用される、膵臓がんマーカーポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナルまたはポリクローナル抗体製剤を生成するために使用され得る。
当業者は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体の2つ以上の異なるセットの生成が、その目的の用途(例えば、ELISA、免疫組織化学的検査、生体内イメージング、免疫毒素療法)に必要な特異性および親和性がある抗体を得る可能性を最大化することを理解するであろう。抗体は、それに対して抗体が使用される目的に従って、既知の方法によりそれらの所望の活性について試験された(例えば、ELISA、免疫組織化学的検査、免疫療法など;抗体の生成および試験のさらなるガイダンスについては、例えば、Greenfield,2014(Greenfield,2014)を参照されたい)。例えば、抗体は、ELISAアッセイ、ウエスタンブロット、ホルマリン固定がんまたは冷凍組織切片の免疫組織化学染色で試験されてもよい。それらの最初の生体外特性解析後、治療または生体内診断用途を意図した抗体が、既知の臨床試験法によって試験される。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書の用法では、実質的に均質な抗体集団から入手される抗体を指し;すなわち、母集団を構成する個々の抗体は、微量で存在してもよい可能な自然発生的変異以外は同一である。本明細書では、「モノクローナル抗体」は、それらが所望の拮抗活性を示しさえすれば、その中で重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来しまたは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する、抗体中の対応する配列と同一または相同的である一方、鎖の残部は、別の種に由来しまたは別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同的である、「キメラ」抗体、ならびにこのような抗体のフラグメントを特に含む(その内容全体が本明細書に援用される、米国特許第4,816,567号明細書)。
本発明のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法を使用して調製されてもよい。ハイブリドーマ法においては、マウスまたはその他の適切な宿主動物が免疫剤によって典型的に免疫化されて、免疫剤と特異的に結合する抗体を産生するまたは産生できるリンパ球を生じさせる。代案としては、リンパ球は、生体外で免疫化されてもよい。
モノクローナル抗体はまた、米国特許第4,816,567号明細書に記載されるものなどの組換えDNA法によって製造されるものであってもよい。本発明のモノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して、容易に単離および配列決定され得る(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合できる、オリゴヌクレオチドプローブの使用によって)。
インビトロ法もまた、一価の抗体を調製するのに適する。抗体フラグメント、特にFabフラグメントを生成するための抗体の消化は、当該技術分野で既知の通例の技術を使用して達成され得る。例えば、消化は、パパインを使用して実施され得る。パパイン消化の例は、国際公開第94/29348号パンフレットおよび米国特許第4,342,566号明細書に記載される。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一抗原結合部位があるFabフラグメントと称される2つの同一の抗原結合フラグメントと、残りのFcフラグメントとを典型的に生じる。ペプシン処理は、F(ab’)2フラグメントおよびpFc’フラグメントをもたらす。
抗体フラグメントは、その他の配列に付着するかどうかに関わりなく、フラグメントの活性が非修飾抗体または抗体フラグメントと比較して顕著に変化せずまたは損なわれないという条件で、特定領域または特定アミノ酸残基の挿入、欠失、置換、またはその他の選択された修飾もまた含み得る。これらの修飾は、ジスルフィド結合できるアミノ酸の除去/付加、そのバイオ寿命増大、その分泌特性改変などのいくつかの追加的な特性を提供し得る。いずれにしても、抗体フラグメントは、結合活性、結合領域における結合調節などの生理活性特性を有しなくてはならない。抗体の機能性または活性領域は、タンパク質の特定領域の変異誘発と、それに続く発現と、発現したポリペプチドの試験によって同定されてもよい。このような方法は、当該技術分野の熟練した実務家には容易に分かり、抗体フラグメントをエンコードする核酸の部位特異的変異誘発を含み得る。
本発明の抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体をさらに含んでなってもよい。非ヒト(例えばマウス)抗体などのヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント(抗体のFv、Fab、Fab’またはその他の抗原結合部分配列など)である。ヒト化抗体としては、その中でレシピエントの相補性決定領域(CDR)からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト生物種(ドナー抗体)のCDRからの残基によって置換される、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が挙げられる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク(FR)残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体または移入CDRまたはフレームワーク配列のどちらにも見られない、残基を含んでなってもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つおよび典型的に2つの可変領域の実質的に全てを含んでなり、その中では、CDR領域の全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである。ヒト化抗体は、至適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部もまた含んでなる。
非ヒト抗体をヒト化する方法は、当該技術分野で周知である。通常、ヒト化抗体は、非ヒト起源から導入された、1つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、「移入」残基と称されることが多く、それは典型的に「移入」可変領域から得られる。ヒト化は、齧歯類CDR(複数)またはCDR(単数)配列を対応するヒト抗体配列によって置換することで、基本的に実施され得る。したがって、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体(米国特許第4,816,567号明細書)であり、その中では、実質的に非損傷ヒト可変領域未満が、非ヒト生物種からの対応する配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は典型的にヒト抗体であり、その中ではいくつかのCDR残基と、おそらくはいくつかのFR残基とが、齧歯類抗体中の類似部位からの残基によって置換される。
免疫化に際して、内因性免疫グロブリン生成不在下で、ヒト抗体の完全レパートリーを産生できる遺伝子組換え動物(例えばマウス)を用い得る。例えば、キメラおよび生殖細胞系変異マウスにおける、抗体重鎖連結領域遺伝子のホモ接合型欠失が、内因性抗体生成の完全阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの転写は、抗原チャレンジに際してヒト抗体の産生をもたらす。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーにおいても産生され得る。
本発明の抗体は、好ましくは薬学的に許容できる担体中で、対象に投与される。典型的に、製剤中で適当量の薬理的に許容可能な塩が使用されて、製剤を等張にする。薬理的に許容可能な担体の例としては、生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のpHは、好ましくは約5~約8、より好ましくは約7~約7.5である。さらなる担体としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス徐放性製剤が挙げられ、そのマトリックスは、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子などの造形品の形態である。当業者には、例えば、投与される抗体の投与経路と濃度次第で、特定の担体がより好ましくあってもよいことが明らかであろう。
抗体は、注射(例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内)によって、またはその有効形態での血流への送達を確実にする輸液などのその他の方法によって、対象、患者、または細胞に投与され得る。抗体はまた、腫瘍内または腫瘍周囲経路によって投与されて、局所性ならびに全身性の治療効果を発揮してもよい。局所注射または静脈注射が好ましい。
抗体を投与するための有効投与量およびスケジュールは、経験的に判定されてもよく、このような測定の実施は、当該技術分野の技術範囲内である。当業者は、投与しなくてはならない抗体用量が、例えば、抗体を投与される対象、投与経路、使用される特定の抗体型、および投与されるその他の薬剤次第で変動することを理解するであろう。単独使用される抗体の典型的な1日量は、上述の要素次第で、1日あたり約1(μg/kg~最大100mg/kg体重またはそれ以上の範囲であるかもしれない。好ましくは膵臓がんを治療するための抗体投与に続いて、治療用抗体の効力が、熟練した実務家に良く知られている様々な方法で評価され得る。例えば、標準腫瘍イメージング技術を使用して、治療を受ける対象におけるがんのサイズ、数、および/または分布がモニターされてもよい。抗体投与不在下で起こるであろう疾患経過と比較して、腫瘍成長を停止させ、腫瘍収縮をもたらし、および/または新規腫瘍の発生を予防する、治療的に投与された抗体は、がん治療のための有効な抗体である。
特異的ペプチド-MHC複合体を認識する可溶性T細胞受容体(sTCR)を製造する方法を提供することもまた、本発明のさらなる態様である。このような可溶性T細胞受容体は、特異的T細胞クローンから生成され得て、それらの親和性は相補性決定領域を標的とする変異誘発によって増大させ得る。T細胞受容体の選択目的で、ファージディスプレイが利用され得る(米国特許第2010/0113300号明細書、(Liddy et al.,2012))。ファージディスプレイ中に、そして薬剤として実用する際に、T細胞受容体を安定化させる目的で、例えば、非天然ジスルフィド結合、その他の共有結合(一本鎖T細胞受容体)、または二量体化ドメインによって、αおよびβ鎖を連結させ得る(Boulter et al.,2003;Card et al.,2004;Willcox et al.,1999)。T細胞受容体は、標的細胞上で特定機能を発揮させるために、毒素、薬剤、サイトカイン(例えば、米国特許第2013/0115191号明細書を参照されたい)、および抗CD3ドメインのようなエフェクター細胞動員ドメインなどに、連結させ得る。さらにそれは、養子免疫伝達のために使用されるT細胞において発現され得る。さらなる情報は、国際公開第2004/033685A1号パンフレットおよび国際公開第2004/074322A1号パンフレットにある。TCRの組み合わせは、国際公開第2012/056407A1号パンフレットに記載される。さらなる製造法は、国際公開第2013/057586A1号パンフレットで開示される。
さらに本発明のペプチドおよび/またはTCRまたは抗体またはその他の結合分子を使用して、病理学者の生検サンプルに基づくがん診断
が確認され得る。
が確認され得る。
抗体またはTCRはまた、生体内診断アッセイのために使用されてもよい。通常、抗体は、免疫シンチグラフィー(immunoscintiography)を使用して腫瘍が位置確認され得るように、放射性ヌクレオチド(111In、99Tc、14C、131I、3H、32Pまたは35Sなど)で標識される。一実施形態では、抗体またはそれらのフラグメントは、上述のタンパク質からなる群から選択されるタンパク質の2つ以上の標的の細胞外ドメインに結合し、親和性(Kd)は1×10μM未満である。
診断用の抗体は、様々なイメージング法による検出に適するプローブで標識されてもよい。プローブの検出方法としては、蛍光、光学、共焦点および電子顕微鏡検査;磁気共鳴画像法および分光法;蛍光透視法、コンピュータ断層撮影および陽電子放射型断層撮影法が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切なプローブとしては、フルオレセイン、ローダミン、エオジンおよびその他のフルオロフォア、放射性同位体、金、ガドリニウムおよびその他のランタニド、常磁性鉄、フッ素18およびその他の陽電子放出放射性核種が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、プローブは二官能価または多官能価であってもよく、列挙される方法の2つ以上によって検出可能であってもよい。これらの抗体は、前記プローブで直接または間接的に標識されてもよい。特に十分に技術分野で承認されている、プローブの抗体への付着としては、プローブの共有結合、プローブの抗体への組み込み、およびプローブ結合のためのキレート化合物の共有結合が挙げられる。免疫組織化学的検査では、疾患組織サンプルは、新鮮または冷凍であってもよく、またはパラフィン包埋されてホルマリンなどの保存料で固定されてもよい。サンプルを含有する固定または包埋切片は、標識一次抗体および二次抗体と接触されて、抗体を使用して原位置タンパク質発現が検出される。
本発明の別の態様は、活性化T細胞を製造するインビトロ法を含み、方法は、生体外T細胞を適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトMHC分子に、T細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり接触させるステップを含んでなり、抗原は本発明によるペプチドである。好ましくは、抗原提示細胞と共に、十分な量の抗原が使用される。
好ましくは、哺乳類細胞は、TAPペプチド輸送体のレベルまたは機能が皆無でありまたは低下している。TAPペプチド輸送体が欠如している適切な細胞としては、T2、RMA-S、およびショウジョウバエ細胞が挙げられる。TAPは、抗原処理と関連する輸送体である。
ヒトペプチド負荷欠損細胞株T2は、12301 Parklawn Drive,Rockville,Maryland 20852,USAの米国微生物系統保存機関からカタログ番号CRL1992の下に入手でき;ショウジョウバエ細胞株Schneider株2は、カタログ番号CRL19863の下にATCCから入手でき;マウスRMA-S細胞株は、Ljunggren et al.(Ljunggren and Karre,1985)に記載される。
好ましくは、移入前に、宿主細胞は、MHCクラスI分子を実質的に発現しない。刺激因子細胞が、B7.1、B7.2、ICAM-1、およびLFA3のいずれかなどのT細胞のための共刺激シグナルを提供する上で、重要な分子を発現することもまた好ましい。多数のMHCクラスI分子および共刺激因子分子の核酸配列は、GenBankおよびEMBLデータベースから公的に入手可能である。
MHCクラスIエピトープが抗原として使用される場合、T細胞はCD8陽性T細胞である。
抗原提示細胞が、このようなエピトープを発現するために形質移入される場合、好ましくは、細胞は、配列番号1~配列番号67またはその変異アミノ酸配列を含有するペプチドを発現できる、発現ベクターを含んでなる。
生体外でT細胞を製造するために、その他のいくつかの方法が使用されてもよい。例えば、自己由来腫瘍浸潤性リンパ球が、CTLを生成するために使用され得る。Plebanski et al.(Plebanski et al.,1995)は、T細胞の調製において、自己由来末梢血リンパ球(PLB)を利用した。さらに、樹状細胞をペプチドまたはポリペプチドでパルス処理する、または組換えウイルスで感染させることによる、自己由来T細胞の製造も可能である。B細胞もまた、自己由来T細胞の製造において使用され得る。さらに、ペプチドまたはポリペプチドでパルス処理された、または組換えウイルスで感染されたマクロファージが、自己CTLの調製において使用されてもよい。S.Walter et al.(Walter et al.,2003)は、人工抗原提示細胞(aAPC)を使用したT細胞の生体外プライミングを記載し、それはまた、選択されたペプチドに対するT細胞を製造するための適切な方法でもある。本発明では、ビオチン:ストレプトアビジン生化学によって、あらかじめ形成されたMHC:ペプチド複合体を表面ポリスチレン粒子(ミクロビーズ)に共役することで、aAPCが生成された。このシステムは、aAPC上のMHC密度正確な調節を可能にし、それは、血液サンプルから高効率で、高または低結合活性の抗原特異的T細胞応答を選択的に引き起こすことを可能にする。MHC:ペプチド複合体の他に、aAPCは、それらの表面に共役する、抗CD28抗体のような共刺激活性があるその他のタンパク質を保有すべきである。さらにこのようなaAPCベースのシステムは、例えばサイトカイン様インターロイキン12などの適切な可溶性因子の付加を要することが多い。
同種異系細胞はまた、T細胞の調製において使用されてもよく、方法は、参照により本明細書に援用される、国際公開第97/26328号パンフレットで詳述される。例えば、ショウジョウバエ細胞およびT2細胞に加えて、その他の細胞を使用して、CHO細胞、バキュロウイルス感染昆虫細胞、細菌、酵母、およびワクシニア感染標的細胞などの抗原が提示されてもよい。さらに植物ウイルスを使用してもよい(例えば、外来性ペプチド提示のための高収率システムとしてのササゲモザイクウイルス開発を記載するPorta et al.(Porta et al.,1994)を参照されたい)。
本発明のペプチドに向けられた活性化T細胞は、治療法において有用である。したがって、本発明のさらなる態様は、前述の本発明の方法によって入手可能な活性化T細胞を提供する。
上記方法によって製造される活性化T細胞は、配列番号1~配列番号67のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する、細胞を選択的に認識する。
好ましくは、T細胞は、そのTCRを通じた、HLA/ペプチド複合体(例えば結合)との相互作用によって、細胞を認識する。T細胞は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法で有用であり、患者には、有効数の活性化T細胞が投与される。患者に投与されるT細胞は、患者に由来して、上述のように活性化されてもよい(すなわち、それらは自己T細胞である)。代案としては、T細胞は、患者でなく別の個人に由来する。もちろん、個人が健常人であれば、それが好ましい。「健常人」によって、本発明者らは、個人が概して健康良好であり、好ましくは有能な免疫系を有して、より好ましくは容易に検査され検出され得る任意の疾患に罹患していないことを意味する。
生体内で、本発明によるCD8陽性T細胞の標的細胞は、(時にMHCクラスIIを発現する)腫瘍細胞であり得て、および/または腫瘍(腫瘍細胞)周囲の間質細胞であり得る(時にMHCクラスIIもまた発現する;(Dengjel et al.,2006))。
本発明のT細胞は、治療用組成物の活性成分として使用されてもよい。したがって、本発明は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法もまた提供し、方法は、上で定義されるようなT細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる。
「異常に発現される」によって、本発明者らは、正常な発現レベルと比較して、ポリペプチドが過剰発現されること、または腫瘍がそれに由来する組織においては遺伝子がサイレントであるが、腫瘍においてはそれが発現されることもまた意味する。「過剰に発現される」によって、本発明者らは、ポリペプチドが、正常組織に存在するレベルの少なくとも1.2倍のレベルで;好ましくは正常組織に存在するレベルの少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも5倍または10倍のレベルで存在することを意味する。
T細胞は、例えば上で記載されるものなどの当該技術分野で公知の方法によって得られてもよい。
T細胞のこのいわゆる養子免疫伝達のためのプロトコルは、当該技術分野で周知である。概説は、Gattioni et al.and Morgan et al.(Gattinoni et al.,2006;Morgan et al.,2006)にある。
本発明の別の態様は、その核酸がクローン化されて、好ましくはT細胞である宿主細胞に導入されるT細胞受容体を生成するための、MHCと複合体形成するペプチドの使用を含む。次に、この遺伝子操作T細胞は、がん治療のために患者に移入され得る。
本発明の任意の分子、すなわちペプチド、核酸、抗体、発現ベクター、細胞、活性化T細胞、T細胞受容体またはそれをエンコードする核酸は、免疫応答を逃れた細胞によって特徴付けられる障害の治療に有用である。したがって本発明の任意の分子は、薬剤として、または薬剤の製造において使用されてもよい。分子は、単独で、または本発明のその他の分子または既知の分子との組み合わで、使用されてもよい。
本発明は、がん、特に膵臓がんおよびその他の悪性腫瘍を治療するのに有用な薬剤をさらに提供する。
本発明は、(a)溶液中のまたは凍結乾燥形態の上述の医薬組成物を含有する容器;(b)任意選択的に、凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第2の容器;および(c)任意選択的に、(i)溶液の使用、または(ii)凍結乾燥製剤の再構成および/または使用のための取扱説明書を含んでなるキットをさらに目的とする。
キットは、(iii)緩衝液、(iv)希釈剤、(V)濾過、(vi)針、または(V)シリンジの1つまたは複数をさらに含んでなってもよい。容器は、好ましくは、ボトル、バイアル、シリンジまたは試験管であり;それは、多回使用容器であってもよい。医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥される。
本発明のキットは、好ましくは、適切な容器内の本発明の凍結乾燥製剤と、その再構成および/または使用のための取扱説明書とを含んでなる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル(例えば二重チャンバーバイアル)、シリンジ(二重チャンバーシリンジなど)、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されてもよい。好ましくは、キットおよび/または容器は、容器上の、または容器に付随する、取扱説明を含み、それは再構成および/または使用上の指示を示す。例えば、ラベルは、凍結乾燥製剤が、上述されるようなペプチド濃度に再構成されることを表示してもよい。ラベルは、製剤が皮下投与に有用であり、または皮下投与用であることをさらに表示してもよい。
製剤を収容する容器は、多回使用バイアルであってもよく、それは再構成製剤の反復投与(例えば2~6回の投与)を可能にする。キットは、適切な希釈剤(例えば、炭酸水素ナトリウム溶液)を含んでなる、第2の容器をさらに含んでなってもよい。
希釈剤と凍結乾燥製剤の混合時に、再構成製剤中の最終ペプチド濃度は、好ましくは少なくとも0.15mg/mL/ペプチド(=75μg)であり、好ましくは3mg/mL/ペプチド(=1500μg)以下である。キットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および取扱説明が掲載されるパッケージインサートをはじめとする、商業的および使用者観点から望ましい、その他の物質をさらに含んでもよい。
本発明のキットは、その他の構成要素(例えば、その他の化合物またはこれらのその他の化合物の医薬組成物)が添加されたまたは添加されない、本発明による医薬組成物製剤を含有する単回容器を有してもよく、または各構成要素のための別個の容器を有してもよい。
好ましくは、本発明のキットは、第2の化合物(アジュバント(例えばGM-CSF)、化学療法剤、天然物、ホルモンまたは拮抗薬、抗血管新生因子または阻害剤、アポトーシス誘導剤またはキレート剤など)またはその医薬組成物の同時投与と合わせて使用するためにパッケージされた、本発明の製剤を含む。キットの構成要素は、あらかじめ混合されてもよく、または各構成要素は、患者への投与前に別個の異なる容器内にあってもよい。キットの構成要素は、1つまたは複数の液体溶液、好ましくは水溶液、より好ましくは無菌水溶液中で、提供されてもよい。またキットの構成要素は、固体として提供されてもよく、それは、好ましくは別の異なる容器内に提供される、適切な溶媒の添加によって液体に変換されてもよい。
治療用キットの容器は、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または固体または液体を封入するその他のあらゆる手段であってもよい。通常、2つ以上の構成要素がある場合、キットは、第2のバイアルまたはその他の容器を含有して、別々の投薬を可能にする。キットは、薬学的に許容可能な液体のための別の容器もまた、含有してもよい。好ましくは、治療用キットは、装置(例えば、1本または複数本の針、シリンジ、点眼器、ピペットなど)を含有して、本キットの構成要素である本発明の作用物質の投与を可能にする。
本製剤は、経口(腸内)、経鼻、眼、皮下、皮内、筋肉内、静脈内または経皮などの任意の許容できる手段によるペプチド投与に適するものである。好ましくは、投与はs.c.であり、最も好ましくはi.d.投与であり、輸液ポンプによってもよい。
本発明のペプチドは膵臓がんから単離されるので、本発明の薬剤は、好ましくは膵臓がんを治療するために使用される。
本発明は、予備スクリーニングTUMAPの貯蔵庫から選択される少なくとも1つのペプチドを含んでなる、医薬組成物を製造するステップを含んでなる、個々の患者のための個別化医薬品を製造する方法にさらに関し、医薬組成物中で使用される少なくとも1つのペプチドは、個々の患者における適切さについて選択される。一実施形態では、医薬組成物はワクチンである。方法はまた、TCR単離などの下流用途、または可溶性抗体、およびその他の治療選択肢のためのT細胞クローンを製造するためにも適応され得る。
「個別化医薬品」は、積極的個別化がんワクチンおよび自己由来患者組織を使用する養子細胞療法をはじめとする、このような個々の患者の治療のためにのみ使用される、1個人の患者のために特に調整された治療法を意味するものとする。
本明細書の用法では、「貯蔵庫」という用語は、特定の腫瘍型における免疫原性および/または過剰提示について予備スクリーニングされている、一群のまたは一組のペプチドを指すものとする。「貯蔵庫」という用語は、ワクチンに含まれる特定のペプチドが、予備製造されて物理的設備内で貯蔵されることを暗示することは意図されないが、その可能性も検討される。ペプチドは、製造される各個別化ワクチンのために新規に製造されてもよく、または予備製造されて貯蔵されてもよいことが、明示的に検討される。貯蔵庫(例えば、データベースの形態)は、様々なHLA-AHLA-BおよびHLA-C対立遺伝子がある膵臓がん患者の腫瘍組織において高度に過剰発現される、腫瘍関連ペプチドから構成される。それは、MHCクラスIおよびMHCクラスIIペプチドまたは伸長MHCクラスIペプチドを含有してもよい。いくつかの膵臓がん組織から採取された腫瘍関連ペプチドに加えて、貯蔵庫は、HLA-A*02およびHLA-A*24標識ペプチドを含有してもよい。これらのペプチドは、TUMAPによって誘導されるT細胞免疫の規模を定量的に比較できるようにし、したがって抗腫瘍応答を引き起こすワクチンの能力について、重要な結論が導かれるようにする。第2に、それらは、患者において、「自己」抗原に由来するTUMAPに対するいかなるワクチン誘導T細胞応答も観察されない症例において、「非自己」抗原に由来する重要な陽性対照ペプチドとして機能する。第3に、それは、患者の免疫能力状態に関する結論が導かれるようにしてもよい。
貯蔵庫のためのTUMAPは、遺伝子発現解析、質量分析、およびT細胞免疫学を組み合わせた、統合ゲノム機能解析アプローチ(XPresident(登録商標))を使用して同定される。アプローチは、高い割合の腫瘍上に真に存在するが、正常組織上では発現されず、または最小限にのみ発現されるTUMAPだけが、さらなる分析のために選択されることを保証する。最初のペプチド選択のために、患者に由来する膵臓がんサンプルおよび健常ドナーに由来する血液は、段階的アプローチで分析された:1.悪性物質からのHLAリガンドが、質量分析法によって同定された。2.ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現解析を使用して、一連の正常器官および組織と比較して、悪性組織(膵臓がん)において過剰発現される遺伝子が同定された。3.同定されたHLAリガンドは、遺伝子発現データと比較された。好ましくは、ステップ2で検出されたような選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、腫瘍組織上で過剰提示されまたは選択的に提示されるペプチドが、多重ペプチドワクチンのための適切なTUMAP候補と見なされた。4.同定されたペプチドのTUMAPとしての妥当性を支持する追加的な証拠を同定するために、文献調査が実施された。5.mRNAレベルでの過剰発現の関連性は、ステップ3からの選択されたTUMAPの腫瘍組織上における再検出と、健常組織における検出の欠如(または希な)検出によって確認された。6.選択されたペプチドによる生体内T細胞応答の誘導が可能かどうかを評価するために、健常ドナーならびに膵臓がん患者からのヒトT細胞を使用して、生体外免疫原性アッセイが実施された。
一態様では、貯蔵庫に含める前に、ペプチドが免疫原性について予備スクリーニングされる。制限を意図しない一例として、貯蔵庫に包含されるペプチドの免疫原性は、ペプチド/MHC複合体および抗CD28抗体が負荷された人工抗原提示細胞による、健常ドナーからのCD8+T細胞の反復刺激を通じた、生体外T細胞プライミングを含んでなる方法によって判定される。
この方法は、稀ながんに、そして稀な発現プロファイルがある患者にとって、好ましい。一定組成がある多重ペプチド混合物とは対照的に、現在開発されている貯蔵庫は、腫瘍における抗原の実際の発現とワクチンとの顕著により高いマッチングを可能にする。多標的アプローチでは、各患者のために、選択された単一のまたは組み合わされた数種の「既製」ペプチドが利用される。理論上は、例えば50個の抗原性ペプチドのライブラリーからの5個の異なる抗原性ペプチドの選択に基づくアプローチは、それだけでおよそ1700万個の可能な医薬品(DP)組成物をもたらす。
一態様では、ペプチドは、本明細書に記載される、または以下のような本発明による方法に基づく、個々の患者に対するそれらの適切さに基づいて、ワクチンへの包含のために選択される。
HLA表現型、トランスクリプトミクスおよびペプチドミクスデータが、患者の腫瘍材料および血液サンプルから収集されて、「貯蔵庫」および患者に特有の(すなわち変異)TUMAPを含有する、各患者に対して最も適切なペプチドが同定される。患者の腫瘍において選択的にまたは過剰発現されて、可能であれば、患者の個々のPBMCと共に試験すると、強力な生体外免疫原性を示すペプチドが選択される。
好ましくは、ワクチンに含まれるペプチドは、(a)個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド(TUMAP)を同定するステップと;(b)(a)で同定されたペプチドを上述のペプチド貯蔵庫と比較するステップと;(c)少なくとも1つのペプチドを患者において同定された腫瘍関連ペプチドと関連がある貯蔵庫(データベース)から選択するステップとを含んでなる方法によって同定される。例えば、腫瘍サンプルによって提示されるTUMAPは、(a1)腫瘍サンプルからの発現データを腫瘍サンプルの組織型に相当する正常組織サンプルからの発現データと比較して、腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと;(a2)発現データを腫瘍サンプル中のMHCクラスIおよび/またはクラスII分子と結合するMHCリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するMHCリガンドを同定するステップとによって同定される。好ましくは、MHCリガンドの配列は、腫瘍サンプルから単離されたMHC分子から結合ペプチドを溶出させて、溶出したリガンドを配列決定することで同定される。好ましくは、腫瘍サンプルおよび正常組織は、同一患者から入手される。
貯蔵庫(データベース)モデルを使用してペプチドを選択するのに加えて、またはその代案として、TUMAPを患者において新規に同定し、次に、ワクチンに含めてもよい。一実施例として、(a1)腫瘍サンプルからの発現データを腫瘍サンプルの組織型に相当する正常組織サンプルからの発現データと比較して、腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと;(a2)発現データを腫瘍サンプル中のMHCクラスIおよび/またはクラスII分子と結合するMHCリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するMHCリガンドを同定するステップとによって、候補TUMAPが患者において同定されてもよい。別の実施例として、個々の患者からの正常な対応組織と比較して、腫瘍サンプルに特有の変異を含有するタンパク質が同定されてもよく、特異的に変異を標的とするTUMAPが同定され得る。例えば、腫瘍のゲノム、および対応する正常組織のゲノムは、全ゲノム配列決定によって配列決定され得る。遺伝子のタンパク質コード領域中の非同義の変異を発見するために、ゲノムDNAおよびRNAが腫瘍組織から抽出され、正常な非変異ゲノム生殖細胞系DNAが末梢血単核細胞(PBMC)から抽出される。適用されたNGSアプローチは、タンパク質コード領域の再配列決定(エクソーム再配列決定)に限定される。この目的で、供給業者が提供する標的富化キットを使用して、ヒトサンプルからのエクソンDNAが捕捉され、例えばHiSeq2000(Illumina)による配列決定がそれに続く。それに加えて、遺伝子発現の直接定量化と、変異遺伝子が患者の腫瘍において発現されることの妥当性評価とのために、腫瘍mRNAが配列決定される。結果として得られる数百万の配列読み取りは、ソフトウェアアルゴリズムを通じて処理される。出力一覧は、変異および遺伝子発現を含有する。PBMC由来生殖細胞系の多様性と比較することで腫瘍特異的体細胞突然変異が判定され、優先順位がつけられる。次に、新規に同定されたペプチドは、貯蔵庫について上述した免疫原性について試験され得て、適切な免疫原性を保持する候補TUMAPが、ワクチンへの包含のた
めに選択される。
めに選択される。
例示的一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、(a)個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド(TUMAP)を上述の方法(方法)によって同定するステップと;(b)a)で同定されたペプチドを対応する正常組織との比較で腫瘍における免疫原性および過剰提示について予備選別されたペプチドの貯蔵庫と比較するステップと;(c)少なくとも1つのペプチドを患者において同定された腫瘍関連ペプチドと関連がある貯蔵庫から選択するステップと;(d)任意選択的に、(a)で新規に同定された少なくとも1つのペプチドを選択して、その免疫原性を確認するステップとによって同定される。
例示的一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、(a)個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド(TUMAP)を同定するステップと;(b)(a)で新規に同定された少なくとも1つのペプチドを選択して、その免疫原性を確認するステップとによって同定される。
ひとたび個別化ペプチドベースのワクチンのためのペプチドが選択されたら、ワクチンが製造される。ワクチンは、好ましくは、約33%DMSOなどの20~40%DMSO、好ましくは約30~35%DMSOに溶解された、個々のペプチドからなる液体製剤である。
製品に包含される各ペプチドは、DMSOに溶解される。単一ペプチド溶液の濃度は、製品に包含されるペプチド数に応じて選択されなくてはならない。単一ペプチドDMSO溶液が等量で混合され、ペプチドあたり約2.5mg/mlの濃度で、製品に包含される全てのペプチドを含有する溶液が得られる。次に、混合溶液は注射用水で1:3に希釈されて、33%DMSO中でペプチドあたり0.826mg/mlの濃度を得る。希釈溶液は、0.22μmの無菌フィルターを通して濾過される。最終バルク溶液が得られる。
最終バルク溶液はバイアルに充填されて、使用時まで-20で保存される。1本のバイアルは、0.578mgの各ペプチドを含有する700μLの溶液を含有する。この内、500μL(ペプチドあたりおよそ400μg)が、皮内注射のために適用される。
がんを治療するために有用であるのに加えて、本発明のペプチドは、診断法としてもまた有用である。ペプチドは膵臓がん細胞から生成されたので、そしてこれらのペプチドは正常組織には存在せずまたはより低レベルで存在すると判定されたので、これらのペプチドを利用してがんの存在を診断し得る。
血液サンプル中の組織生検上における、特許請求されるペプチドの存在は、がん診断において病理学者を補佐し得る。抗体、質量分析法またはその他の当該技術分野で公知の方法の手段による特定のペプチドの検出は、組織サンプルが悪性または炎症性または概して病的であることを病理学者に告げ得て、または膵臓がんのバイオマーカーとして利用され得る。ペプチド基の存在は、病的組織の分類または下位分類を可能にし得る。
患部組織検体上のペプチドの検出は、特にTリンパ球が作用機序に関与することが知られておりまたは予測される場合に、免疫系が関与する治療法の利点を判定できるようにする。MHC発現の喪失は、それによって感染悪性細胞が免疫監視を逃れる、十分に説明された機序である。したがってペプチドの存在は、この機序が、分析した細胞によって活用されていないことを示す。
本発明のペプチドは、ペプチドまたはMHC分子と複合体化したペプチドに対するT細胞応答または抗体応答などの、これらのペプチドに対するリンパ球応答を分析するのに使用されるかもしれない。これらのリンパ球応答は、さらなる治療段階を決定するための予後マーカーとして使用され得る。これらの応答はまた、例えば、タンパク質、核酸、自己材料のワクチン接種や、リンパ球の養子免疫伝達などの異なる手段によるリンパ球応答の誘導を目指す、免疫療法アプローチにおける代理応答マーカーとして使用され得る。遺伝子治療の設定では、副作用の評価において、ペプチドに対するリンパ球応答が考慮され得る。リンパ球応答のモニタリングはまた、例えば移植片対宿主病および宿主対移植片病の検出など、移植治療の経過観察検査のための有益な手段かもしれない。
本発明をここで、その好ましい実施形態を描写する以下の実施例において、添付図面を参照して説明するが、それでもなお、それらには限定されないものとする。本発明の目的で、本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体が参照により援用される。
実施例1:細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの同定および定量化組織サンプル 患者の腫瘍組織は、Asterand(Detroit,USA and Royston,Herts,UK);Geneticist Inc.(Glendale,CA,USA);Hospital of Heidelberg;University Hospital of Tubingenから得られた。正常組織は、Bio-Option
s Inc.(CA,USA);BioServe(Beltsville,MD,USA);Capital BioScience Inc.(Rockville,MD,USA);Geneticist Inc.(Glendale,CA,USA);University Hospital of Geneva;University Hospital of Heidelberg;Kyoto Prefectural University of Medicine(KPUM);University Hospital Munich;ProteoGenex Inc.(Culver City,CA,USA);University Hospital of Tubingenから得られた。全ての患者の告知に基づく同意書が、外科手術または検死解剖前に得られた。組織は切除直後に衝撃凍結されて、TUMAPの単離まで-70℃未満で保存された。
s Inc.(CA,USA);BioServe(Beltsville,MD,USA);Capital BioScience Inc.(Rockville,MD,USA);Geneticist Inc.(Glendale,CA,USA);University Hospital of Geneva;University Hospital of Heidelberg;Kyoto Prefectural University of Medicine(KPUM);University Hospital Munich;ProteoGenex Inc.(Culver City,CA,USA);University Hospital of Tubingenから得られた。全ての患者の告知に基づく同意書が、外科手術または検死解剖前に得られた。組織は切除直後に衝撃凍結されて、TUMAPの単離まで-70℃未満で保存された。
組織サンプルからのHLAペプチドの単離 衝撃凍結組織サンプルからのHLAペプチド貯留は、わずかに修正されたプロトコル(Falk et al.,1991;Seeger et al.,1999)に従って、HLA-A*02-特異的抗体BB7.2、HLA-A、-B、-C特異的抗体W6/32、CNBr活性化セファロース、酸処理、および限外濾過を使用して、免疫沈殿によって固形組織から得られた。
質量分析 得られたHLAペプチド貯留は、逆相クロマトグラフィー(nanoAcquity UPL C system、Waters)によって、それらの疎水性に従って分離され、ESI源を装着したLTQ-velosおよびfusionハイブリッド質量分光計(ThermoElectron)内で溶出ペプチドが分析された。ペプチド貯留は、毎分400nLの流速を適用して、1.7μm C18逆相材料(Waters)で充填された、分析用融合シリカマイクロキャピラリーカラム(75μm内径×250mm)上に直接挿入された。引き続いて、毎分300nLの流速で10%から33%へのBの二段階180分間二成分勾配を用いて、ペプチドが分離された。勾配は、溶媒A(水中の0.1%ギ酸)および溶媒B(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)から構成された。nanoESI源への導入には、金被覆ガラス毛管(PicoTip、New Objective)が使用された。LTQ-Orbitrap質量分光計は、TOP5ストラテジーを使用してデータ依存モードで操作された。手短に述べると、スキャンサイクルは、Orbitrap(R=30000)内の高質量精度の完全スキャンで開始され、これもまたOrbitrap(R=7500)内の5種の最も豊富な前駆イオンのMS/MSスキャンがそれに続き、以前選択されたイオンは動的に除外された。タンデム質量スペクトルは、SEQUESTおよび追加的な手動調節によって解釈された。同定されたペプチド配列は、生成された天然ペプチド断片化パターンと、配列が同一の合成参照ペプチドの断片化パターンとの比較によって確認された。
イオン計数によって、すなわちLC-MS特性の抽出と解析によって、無標識相対LC-MS定量化が実施された(Mueller et al.,2007)。方法は、ペプチドのLC-MSシグナル面積が、サンプル中のその存在量に相関すると仮定する。抽出された特性は、電荷状態デコンボリューションと滞留時間アライメントによって、さらに処理された(Mueller et al.,2008;Sturm et al.,2008)。最終的に、全てのLC-MS特性を配列同定結果と相互参照して、異なるサンプルの定量的データと組織からペプチドへの提示プロファイルとが組み合わされた。定量的データは、技術的および生物学的反復試験内の変動を考慮した中心傾向に従って、二段法で正規化された。このようにして、それぞれの同定されたペプチドが定量的データと関連付けられ、サンプルと組織の間の相対定量化が可能になる。さらに、ペプチド候補について得られた全ての定量的データを手動で検査し、データ整合性を保証して自動解析の確度が確認された。各ペプチドについて、提示プロファイルが計算され、平均サンプル提示ならびに反復試験変動が示された。プロファイルは、膵臓がんサンプルを正常組織サンプルのベースラインに並置する。例示的過剰提示ペプチドの提示プロファイルは、図2に示される。代表的ペプチドの提示スコアは、表8に示される。
実施例2本発明のペプチドをコードする遺伝子発現プロファイリング 正常細胞と比較した腫瘍細胞上のペプチドの過剰提示または特異的提示は、免疫療法におけるその有用性にとって十分であり、いくつかのペプチドは、それらの起源タンパク質が正常組織にもまた存在するにもかかわらず、腫瘍特異的である。それでもなお、mRNA発現プロファイリングは、免疫療法のためのペプチド標的の選択において、安全性のレベルを高めることができる。特に、アフィニティ成熟TCRなどの高い安全性リスクがある治療の選択肢では、理想的な標的ペプチドは、腫瘍に特有で正常組織上には見られないタンパク質に由来する。
RNA起源および調製 外科的に除去された組織標本は、告知に基づく同意書が各患者から入手された後に、上述の通り提供された(実施例1を参照されたい)。腫瘍組織標本は、手術直後にスナップ凍結され、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒を用いて均質化された。全RNAは、TRI試薬(Ambion,Darmstadt,Germany)を使用してこれらのサンプルから調製され、RNeasy(QIAGEN,Hilden,Germany)による精製がそれに続き;どちらの方法も製造業者のプロトコルに従って実施された。
健常ヒト組織からの全RNAは、商業的に入手された(Ambion,Huntingdon,UK;Clontech,Heidelberg,Germany;Stratagene,Amsterdam,Netherlands;BioChain,Hayward,CA,USA)。幾人(2~123人)かの個人からのRNAは、各個人からのRNAが等しく重み付けされるように混合された。
全てのRNAサンプルの品質および量は、RNA 6000 Pico LabChipキット(Agilent)を使用して、Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent,Waldbronn,Germany)上で評価された。
マイクロアレイ実験 全ての腫瘍および正常組織RNAサンプルの遺伝子発現解析は、Affymetrix Human Genome(HG)U133AまたはHG-U133 Plus 2.0オリゴヌクレオチドマイクロアレイ(Affymetrix,Santa Clara,CA,USA)によって実施された。全てのステップは、Affymetrixマニュアルに従って実施された。簡単に述べると、二本鎖cDNAは、マニュアルに記載されるようにして、SuperScript RTII(Invitrogen)およびオリゴdT-T7プライマー(MWG Biotech,Ebersberg,Germany)を使用して、5~8μgの全RNAから合成された。生体外転写は、U133AアレイのためのBioArray High Yield RNA Transcript Labelling Kit(ENZO Diagnostics,Inc.,Farmingdale,NY,USA)を用いて、またはU133 Plus 2.0のためのGeneChip IVT Labelling Kit(Affymetrix)を用いて実施され、cRNA断片化、ハイブリダイゼーション、そしてストレプトアビジン-フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジン抗体(Molecular Probes,Leiden,Netherlands)とを用いた染色がそれに続いた。画像は、Agilent 2500A GeneArray Scanner(U133A)またはAffymetrix Gene-Chip Scanner 3000(U133 Plus 2.0)でスキャンされ、全てのパラメータについてデフォルト設定を使用して、GCOSソフトウェア(Affymetrix)によってデータが解析された。正規化のために、Affymetrixによって提供される100個のハウスキーピング遺伝子が使用された。相対的発現値は、ソフトウェアによって与えられるシグナルlog比から計算され、正常な腎臓サンプルが自由裁量で1.0に設定された。膵臓がんにおいて高度に過剰発現され、または排他的に発現される本発明の起源遺伝子の代表的発現プロファイルは、図1に示される。さらなる例示的遺伝子の発現スコアは、表9に示される。
実施例3MHCクラスI提示ペプチドの生体外免疫原性 本発明のTUMAPの免疫原性に関する情報を得るために、本発明者らは、ペプチド/MHC複合体および抗CD28抗体を負荷した人工抗原提示細胞(aAPC)によるCD8+T細胞の反復刺激に基づく、生体外T細胞プライミングアッセイを用いて研究を実施した。このようにして、本発明者らは、これまでに本発明の22個のHLA-A*0201拘束性TUMAPの免疫原性を示し得て、これらのペプチドが、それに対するCD8+前駆T細胞がヒトに存在する、T細胞エピトープであることを実証した(表10)。
CD8+T細胞の生体外プライミング ペプチドMHC複合体(pMHC)および抗CD28抗体を負荷した、人工抗原提示細胞による生体外刺激を実施するために、本発明者らは、最初に、告知に基づく同意後に、University clinics Mannheim,Germanyから得られた健常ドナーのCD8ミクロビーズ(Miltenyi Biotec,Bergisch-Gladbach,Germany)を使用した正の選択を通じて、新鮮HLA-A*02白血球除去生成物からCD8+T細胞を単離した。
PBMCおよび単離CD8+リンパ球またはPBMCは、10%熱不活性化ヒトAB血清(PAN-Biotech,Aidenbach,Germany)、100U/mlペニシリン/100μg/mlストレプトマイシン(Cambrex,Cologne,Germany)、1mMピルビン酸ナトリウム(CC Pro,Oberdorla,Germany)、20μg/mlゲンタマイシン(Cambrex)を添加した、RPMI-Glutamax(Invitrogen,Karlsruhe,Germany)からなるT細胞培地(TCM)中で、使用時まで培養された。2.5ng/mlのIL-7(PromoCell,Heidelberg,Germany)および10U/mlのIL-2
(Novartis Pharma,Nurnberg,Germany)もまた、この段階でTCMに添加された。
(Novartis Pharma,Nurnberg,Germany)もまた、この段階でTCMに添加された。
pMHC/抗CD28被覆ビーズの生成、T細胞刺激、および読み取りは、高度に定義された生体外システム内で、刺激条件あたり4種の異なるpMHC分子と、読み取り条件あたり8種の異なるpMHC分子を使用して実施された。
製造会社(Perbio,Bonn,Germany)が推奨する通りにスルホ-N-ヒドロキシスクシンイミドビオチンを使用して、精製共刺激マウスIgG2a抗ヒトCD28 Ab9.3(Jung et al.,1987)が化学的にビオチン化された。使用されたビーズは、直径5.6μmのストレプトアビジン被覆ポリスチレン粒子(Bangs Laboratories,Illinois,USA)であった。
陽性および陰性対照刺激のために使用されたpMHCは、それぞれ、A*0201/MLA-001(修飾Melan-A/MART-1に由来するペプチドELAGIGILTV(配列番号88))およびA*0201/DDX5-001(DDX5に由来するYLLPAIVHI(配列番号89))であった。
4×12.5ngの異なるビオチンpMHC存在下で、800,000個のビーズ/200μlが96ウェルプレート内で被覆され、洗浄されて、引き続いて200μlの容量中で、600ngのビオチン抗CD28が添加された。5ng/mlのIL-12(PromoCell)を添加した200μlのTCM中で、1×106のCD8+T細胞を2×85個の洗浄被覆ビーズと、37℃で3日間にわたり同時インキュベートすることで、96ウェルプレート内で刺激が開始された。次に80U/mlのIL-2を添加した新鮮TCMで培地の半分を交換し、37℃で4日間にわたり培養が継続された。この刺激サイクルが、合計3回実施された。条件あたり8種の異なるpMHC分子を使用するpMHC多量体読み取りでは、5種の異なる蛍光色素への共役を包含するわずかな修正を加えて、以前記載されたような(Andersen et al.,2012)二次元コンビナトリアルコーディングアプローチが使用された。最後に、Live/dead近赤外染料(Invitrogen,Karlsruhe,Germany)、CD8-FITC抗体クローンSK1(BD,Heidelberg,Germany)、および蛍光性pMHC多量体による細胞の染色によって多量体解析が実施された。解析では、適切なレーザーおよびフィルターを装着したBD LSRII SORP血球計数器が使用された。ペプチド特異的細胞は、全CD8+細胞の百分率として計算された。多量体解析の評価は、FlowJoソフトウェア(Tree Star,Oregon,USA)を使用して実施された。特異的多量体+CD8+リンパ球の生体外初回刺激は、陰性対照刺激と比較することで検出された。1人の健常ドナーの少なくとも1つの評価可能生体外刺激ウェルが、生体外刺激後に、特異的CD8+T細胞株を含有することが認められれば、所与の抗原の免疫原性が検出された(すなわち、このウェルは、CD8T細胞の中の特異的多量体の少なくとも1%を含有し、特異的多量体細胞の百分率は、陰性対照刺激の中央値の少なくとも10倍であった)。
膵臓がんペプチドの生体外免疫原性 HLAクラスIペプチドを試験するために、ペプチド特異的T細胞株の生成によって生体外免疫原性が実証され得る。本発明の2種のペプチドの、TUMAP特異的多量体染色後の例示的フローサイトメトリー結果は、対応する陰性対照と共に図3に示される。本発明からの2種のペプチドの結果は、表10に要約される。
本発明の7種の追加的なペプチドからの結果は、表10Bに要約される。
実施例4ペプチドの合成 全てのペプチドは、Fmocストラテジーを使用する、標準的な十分に確立された固相ペプチド合成を使用して合成された。個々のペプチドのアイデンティティーおよび純度は、質量分析および分析用RP-HPLCによって判定された。ペプチドは、純度>50%の白色から灰白色の凍結乾燥物(トリフルオロ酢酸塩)として得られた。全てのTUMAPは、好ましくはトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として投与され、その他の塩形態もまた可能である。
実施例5MHC結合アッセイ 本発明によるT細胞ベースの治療法のための候補ペプチドは、それらのMHC結合能力(親和性)についてさらに試験された。個々のペプチド-MHC複合体は、UVリガンド交換によって生成され、UV感受性ペプチドはUV照射に際して切断されて、分析される目的ペプチドで交換された。ペプチド受容性MHC分子と効果的に結合して安定化し得るペプチド候補のみが、MHC複合体の分離を防止する。交換反応の収率を判定するために、安定化MHC複合体の軽鎖(β2m)の検出に基づくELISAが実施された。アッセイは、Rodenko et al.(Rodenko et al.,2006)に一般的に記載されるようにして実施された。
96ウェルMAXISorpプレート(NUNC)が、PBS中の2μg/mlストレプトアビジンにより室温で一晩被覆されて、4回洗浄され、ブロック緩衝液を含有する2%BSA中で37℃で1時間ブロックされた。再折りたたみされたHLA-A*020102:01/MLA-001単量体が、15~500ng/mlの範囲をカバーする標準物質の役割を果たした。UV交換反応のペプチド-MHC単量体は、ブロック緩衝液中で100倍に希釈された。サンプルは、37℃で1時間インキュベートされて、4回洗浄され、2ug/mlのHRP共役結合抗β2mと共に37℃で1時間インキュベートされ、再度洗浄されて、NH2SO4で停止させたTMB溶液で検出された。吸光は、450nmで測定された。抗体またはそれらのフラグメント、および/またはT細胞受容体またはそれらのフラグメントの生成および製造のためには、高い交換収率(好ましくは50%よりも高い、最も好ましくは高い75%よりも)を示す候補ペプチドが、MHC分子に対する十分な結合活性を示してMHC複合体の分離を防止することから、一般に好ましい。
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Z.et al., Int J Clin Exp.Pathol. 6 (2013)Yang, C.Y. et al., J Immunol 192 (2014a)Yang, H.et al., PLoS.One. 9 (2014b)Yang, S.et al., Biochim.Biophys.Acta 1772 (2007)Yasui, W.et al., Cancer Sci. 95 (2004)Yeung, T.L. et al., Cancer Res 73 (2013)Yu, X. etal., Cancer Res 73 (2013)Yuan, B.et al., Immunobiology 217 (2012)Yuan, D.et al., J Surg.Oncol 108 (2013)Yuan, R.H. et al., Ann Surg.Oncol 16 (2009)Zanaruddin,S. N. et al., Hum.Pathol. 44 (2013)Zaravinos,A. et al., PLoS.One. 6 (2011)Zaremba,S. et al., Cance
r Res. 57 (1997)Zhang, C.et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 434 (2013)Zhang, C.C. et al., Cancer Res 59 (1999)Zhang, Y.et al., Zhonghua Gan Zang.Bing.Za Zhi. 14 (2006)Zhang, Y.et al., Cancer Lett. 303 (2011)Zhao, D.et al., J Neurooncol. 118 (2014)Zhao, Z.K. et al., Tumour.Biol. 34 (2013)Zhu, H. H.et al., Asian Pac.J Trop.Med. 7 (2014)Zocchi, M.R. et al., Blood 119 (2012)Zou, T. T.et al., Oncogene 21 (2002)
Claims (21)
- 配列番号10に示されるアミノ酸配列からなる、又は、
配列番号10に示されるアミノ酸配列からなり、MHCクラスI分子に結合する能力を有し、前記MHCクラスI分子に結合すると、CD8T細胞によって認識されることができるようになる、
ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記ペプチドが、非ペプチド結合を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 請求項1又は2に記載のペプチドとHLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端アミノ酸を含んでなる、融合タンパク質。
- 請求項1若しくは2に記載のペプチド若しくは請求項3に記載の融合タンパク質をエンコードする核酸、または請求項1若しくは2に記載のペプチド若しくは請求項3に記載の融合タンパク質をエンコードする核酸であり、前記核酸が異種プロモーター配列と結合する、核酸。
- 請求項4に記載の核酸を発現する、発現ベクター。
- 請求項1若しくは2に記載のペプチド、請求項3に記載の融合タンパク質、請求項4に記載の核酸若しくは請求項5に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞、または請求項1若しくは2に記載のペプチド、請求項3に記載の融合タンパク質、請求項4に記載の核酸若しくは請求項5に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞であり、前記組換え宿主細胞が樹状細胞若しくは抗原提示細胞である、組換え宿主細胞。
- 医療において使用するための、請求項1若しくは2に記載のペプチド、請求項3に記載の融合タンパク質、請求項4に記載の核酸、請求項5に記載の発現ベクター、または請求項6に記載の組換え宿主細胞。
- 請求項1若しくは2に記載のペプチドを提示する、または請求項4に記載の核酸を発現する、または請求項5に記載の発現ベクターを含んでなる、請求項6に記載の組換え宿主細胞を培養するステップと、前記ペプチドを前記組換え宿主細胞またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、請求項1又は2に記載のペプチドを製造する方法。
- T細胞を適切な抗原提示細胞の表面に、または抗原提示細胞を模倣する人工コンストラクトの表面に発現される抗原負荷ヒトMHCクラスI分子に、前記T細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、請求項1に記載のペプチドである、活性化Tリンパ球を製造するインビトロ法。
- 請求項1に記載のペプチドを提示する細胞を選択的に認識する活性化Tリンパ球。
- 請求項10に記載の活性化Tリンパ球の有効数を含んでなる、請求項1に記載のペプチドを提示する標的細胞を死滅させる、医薬。
- MHCクラスI分子と結合している請求項1若しくは2に記載のペプチドを特異的に認識する、または、請求項1若しくは2に記載のペプチドを特異的に認識する、可溶性抗体または膜結合抗体である、抗体。
- がん治療薬の製造における、請求項1若しくは2に記載のペプチド、請求項3に記載の融合タンパク質、請求項4に記載の核酸、請求項5に記載の発現ベクター、請求項6に記載の宿主細胞、請求項10に記載の活性化Tリンパ球、若しくは請求項12に記載の抗体の使用、または、がん治療薬の製造における、請求項1若しくは2に記載のペプチド、請求項3に記載の融合タンパク質、請求項4に記載の核酸、請求項5に記載の発現ベクター、請求項6に記載の宿主細胞、請求項10に記載の活性化Tリンパ球、若しくは請求項12に記載の抗体の使用であり、前記がんが、配列番号10に示されるアミノ酸配列からなるペプチドが由来するタンパク質の過剰提示を示す、膵臓がん、肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、肝臓がん、前立腺がん、メラノーマ、白血病の群から選択される、使用。
- (a)請求項1若しくは2に記載のペプチド、請求項3に記載の融合タンパク質、請求項4に記載の核酸、請求項5に記載の発現ベクター、請求項6に記載の宿主細胞、請求項10に記載の活性化Tリンパ球、または請求項12に記載の抗体を含有する医薬組成物を溶液中に、または凍結乾燥形態で含んでなる容器、および以下(b)~(d)から選択される1つ以上の要素を含んでなるキットまたは以下(b)~(d)を含まないキット;
(b)凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第2の容器;
(c)配列番号1~配列番号9、及び、配列番号11~67のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるもう1つのペプチド;および
(d)(i)前記溶液の使用、または(ii)前記凍結乾燥製剤の再構成および/または使用のための取扱説明書、または、
(a)請求項1若しくは2に記載のペプチド、請求項3に記載の融合タンパク質、請求項4に記載の核酸、請求項5に記載の発現ベクター、請求項6に記載の宿主細胞、請求項10に記載の活性化Tリンパ球、または請求項12に記載の抗体を含有する医薬組成物を溶液中に、または凍結乾燥形態で含んでなる容器、および以下(b)~(d)から選択される1つ以上の要素を含んでなるキットまたは以下(b)~(d)を含まないキット;
(b)凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第2の容器;
(c)配列番号1~配列番号9、及び、配列番号11~67のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるもう1つのペプチド;および
(d)(i)前記溶液の使用、または(ii)前記凍結乾燥製剤の再構成および/または使用のための取扱説明書、さらに(iii)緩衝液、(iv)希釈剤、(v)フィルター、(vi)針、または(V)シリンジからなる群から選択される1つまたは複数。 - HLAリガンドと反応性である、可溶性または膜結合T細胞受容体であって、前記リガンドが請求項1に記載のペプチドである、またはHLAリガンドと反応性である、可溶性または膜結合T細胞受容体であって、前記リガンドが請求項1に記載のペプチドであり、前記T細胞受容体が可溶性分子として提供される、またはHLAリガンドと反応性である、可溶性または膜結合T細胞受容体であって、前記リガンドが請求項1に記載のペプチドであり、前記T細胞受容体が可溶性分子として提供され、さらに免疫刺激ドメインまたは毒素のエフェクター機能を保有する、T細胞受容体。
- 請求項15に記載のT細胞受容体をエンコードする核酸、または請求項15に記載のT細胞受容体をエンコードする核酸であり、前記核酸が異種プロモーター配列と結合する、核酸。
- 請求項16に記載の核酸を発現する能力がある、発現ベクター。
- 請求項16に記載の核酸、または請求項12に記載の抗体をコードする核酸、または請求項17に記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞であり、前記宿主細胞がT細胞またはNK細胞である、宿主細胞。
- 請求項15に記載のT細胞受容体をエンコードする核酸又は当該核酸を発現する能力がある発現ベクターを含む宿主細胞を培養するステップと、前記T細胞受容体を前記宿主細胞および/またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、請求項15に記載のT細胞受容体を製造する方法。
- a)配列番号10に示されるアミノ酸配列からなるペプチド;
b)a)に記載のペプチド、および/または、a)に記載のペプチドとMHCクラスI分子との複合体と反応性のT細胞受容体;
c)a)に記載のペプチドと、HLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端のアミノ酸1~80とを含んでなる融合タンパク質;
d)a)~c)のいずれかをコードする核酸、または前記核酸を含んでなる発現ベクター;
e)d)の発現ベクターを含んでなる宿主細胞;
f)抗原特異的様式でT細胞を活性化するのに十分な時間にわたり、T細胞を適切な抗原提示細胞の表面に発現されるa)に記載のペプチドと生体外で接触させるステップを含んでなる方法、ならびに自己または他の患者にこれらの活性化T細胞を移入する方法によって得られる、活性化Tリンパ球;
g)a)に記載のペプチド、a)に記載のペプチドとMHCクラスI分子との複合体、および/または、a)に記載のペプチドを提示する細胞と反応性であって、免疫活性化ドメインまたは毒素との融合によって潜在的に修飾されている、抗体、または可溶性T細胞受容体;
h)配列番号10に示されるアミノ酸配列からなるペプチドおよび/または配列番号10に示されるアミノ酸配列からなるペプチドとMHCクラスI分子の複合体を認識する、アプタマー;
i)抱合または標識された、a)~h)のいずれかに記載のペプチド、T細胞受容体、融合タンパク質、核酸、発現ベクター、宿主細胞、活性化Tリンパ球、抗体、または、アプタマー;
からなる群から選択される少なくとも1つの活性成分と、薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物。 - 請求項1又は2に記載のペプチド、またはMHCクラスI分子と結合する請求項1又は2に記載のペプチドを特異的に認識する、アプタマー。
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