JP2018196378A - 処置に関してがんの対象を識別するためのcd36の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2013年3月14日に出願された米国仮出願番号61/782,850の出願日の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立がん研究所により授与されたR01CA135417のもとで、米国政府の支援によってなされた。米国政府は本発明に対し、一定の権利を有する。
がんは、主要な公衆衛生の優先事項であり続けている。例えば、2008年には推定760万人ががんにより死亡した。がんに対する処置は、科学技術の進歩と共に絶えず改善されている。残念ながら、多くのがん治療はがん患者のサブセットにおいてのみ、さらに同一タイプのがんを有する患者のサブセットのみに有効であることが明らかとなっている。その結果、処置に応答する可能性が高い患者の同定方法を探し出すことが、ますます重要になっている。
本明細書に提供された任意の方法のいくつかの態様において、がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、白血病、膵臓がん、多形性膠芽腫、星状細胞腫、または黒色腫である。
a)トリプトファン(W)に対してチロシン(Y);
b)ロイシン(L)に対して、バリン(V)、アラニン(A)またはグリシン(G)、または類似の大きさの非標準アミノ酸、またはその誘導体、から選択されるアミノ酸置換;c)リシン(K)に対してアルギニン(R);
d)アスパラギン酸(D)のL異性体に対してアスパラギン酸(D)のD異性体、および/またはロイシン(L)のL異性体に対してロイシン(L)のD異性体;
e)トリプトファン(W)のL異性体に対してトリプトファン(W)のD異性体、および/またはプロリン(P)のL異性体に対してプロリン(P)のD異性体;またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、Psapペプチドは、50アミノ酸以下の長さである。いくつかの態様において、Psapペプチドは、30アミノ酸以下の長さである。いくつかの態様において、Psapペプチドは、15アミノ酸以下の長さである。いくつかの態様において、Psapペプチドは、6アミノ酸以下の長さである。いくつかの態様において、Psapペプチドは、環状ペプチドである。いくつかの態様において、類似の大きさの非標準アミノ酸は、メチルバリン、メチルロイシン、またはサルコシンである。
別の側面において、本開示は、がんを有し、かつ対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを特徴とする対象を処置するための医薬の製造における組成物の使用であって、該組成物がPsapペプチドを含有する、前記使用に関する。
本明細書に提供された使用または組成物のいくつかの態様において、対照レベルは、がんを有する対象から得た非がん性の細胞または組織からのCD36のレベルである。本明細書に提供された使用または組成物のいくつかの態様において、対照レベルは、健常対象または健常対象の集団から得た細胞または組織のCD36のレベルである。本明細書に提供された使用または組成物のいくつかの態様において、対照レベルは、所定のレベルである。本明細書に提供された使用または組成物のいくつかの態様において、CD36レベルは、CD36タンパク質レベルである。
本明細書に提供された使用または組成物のいくつかの態様において、Psapペプチドは、アミノ酸配列CDWLPK(配列番号1)、DWLPK(配列番号2)、またはDWLP(配列番号3)、またはそれらのアミノ酸置換変異体を含み、ここでアミノ酸置換は、
a)トリプトファン(W)に対してチロシン(Y);
b)ロイシン(L)に対して、バリン(V)、アラニン(A)またはグリシン(G)、または類似の大きさの非標準アミノ酸、またはその誘導体、から選択されるアミノ酸置換;
c)リシン(K)に対してアルギニン(R);
d)アスパラギン酸(D)のL異性体に対してアスパラギン酸(D)のD異性体、および/またはロイシン(L)のL異性体に対してロイシン(L)のD異性体;
本明細書に提供された方法、組成物または使用のいくつかの態様において、試料は腫瘍試料である。
本明細書において、「Psapペプチドを用いた処置に応答性である」とは、限定されるものではないが、Psapペプチドを用いた処置に応答した、がんの発達の予防または軽減、がんの症状の軽減、がんの成長の抑制または阻害、既存のがんの転移および/または浸潤の予防、がんの退縮の促進または誘導、がん細胞の増殖の阻害または抑制、血管新生の低下および/またはアポトーシスがん細胞の量の増加が挙げられる。
本開示の側面は、Psapペプチドを用いた処置に対する対象の応答性を評価するのに有用な、診断法およびセラノスティック法に関する。いくつかの態様において、この方法は、がんを有する対象から得た試料中のCD36のレベルを決定することを含み、ここで対照レベルと比較して、試料中のCD36の上昇したレベルは、該対象がPsapペプチドを用いた処置に応答性であるか、または応答する可能性があることを示す(すなわち、試料中のCD36のレベルが対照レベルより高い場合、該対象は、Psapペプチドを用いた処置に応答性であるか、または応答する可能性があると同定される)。いくつかの態様において、方法はさらに、対照と比較して試料中のCD36の上昇したレベルを有する対象を、Psapペプチドを用いた処置に応答性であるか、または応答する可能性があるとして同定することを含む。いくつかの態様において、方法はさらに、Psapペプチドを用いた処置に応答性であるか、または応答する可能性があるとして同定された対象に対して、がんを処置するための本明細書に記載のPsapペプチドの有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、がんを有する対象から得た試料は、腫瘍試料である。
本明細書で使用する場合、「Psapペプチドを用いた処置」とは、対象に対するPsapペプチドの投与を含むことを意味する。Psapペプチドは、本明細書に記載されている。Psapペプチドを用いた処置は、Psapペプチドのみを用いた処置を含んでよく、または複数の薬剤もしくは療法による処置、例えばPsapペプチドと他の化学療法剤、および/または外科手術、放射線療法、または化学療法などの他の形態による処置を含んでもよい。
本開示の他の側面は、がんを有する対象を処置するための方法に関する。いくつかの態様において、方法は、がんを有し、かつ対照レベルと比較して対象から得た試料中のCD36の上昇したレベルを特徴とする対象に対して、がんを処置するために本明細書に記載のPsapペプチドの有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、方法は、
(a)がんを有する対象を、対象が対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを有することが知られていることに基づいて、選択すること;および
(b)対象が、対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを有しているので、対象に対してPsapペプチドの有効量を投与すること、
を含む。
本開示の他の側面は、がんを有し、かつ対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを特徴とする対象を処置するための医薬の製造における組成物、および組成物の使用に関する。いくつかの態様において、組成物は本明細書に記載のPsapペプチドを含む。いくつかの態様において、試料は腫瘍試料である。
有効量とは、がんの処置などの、医学的に望ましい結果を提供するのに十分なPsapペプチドの投与量である。有効量は、処置される特定のがん、処置される対象の年齢および身体的条件、状態の重症度、処置の期間、任意の併用療法の性質、特定の投与経路、および医師の知識と経験の範囲内の同様の因子などによって変化する。ヒトなどの対象への投与のために、約0.001、0.01、0.1または1mg/kgから、50、100、150または500mg/kg以上までの投与量を、一般的に使用することができる。
種々の投与経路が利用可能である。選択された特定の様式は、処置するがんの種類および治療効果のために必要な投与量に依存する。本開示の方法は、一般的には、医学的に許容し得る任意の投与様式を用いて実施することができ、すなわち、臨床的に許容し得ない副作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルを生じる任意の様式を意味する。かかる投与様式としては、経口、直腸、局所、鼻腔、皮内、または非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入を含む。
経口投与に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤などの個別の単位として提供することができ、それぞれが、抗炎症剤の所定量を含む。他の組成物としては、水性液体または非水性液体中の懸濁液、例えばシロップ剤、エリキシル剤またはエマルジョンなどが挙げられる。
いくつかの態様において、Psapペプチドの投与は、他の療法、例えば化学療法、放射線および/または外科手術などと組み合わせてもよい。
CD36(分化クラスター36)は、脊椎動物の多くの細胞型の表面上に見出される細胞膜内タンパク質であり、これはまた、FAT、GP4、GP3B、GPIV、CHDS7、PASIV、SCARB3、およびBDPLT10としても知られている。ヒトCD36のためのEntrez遺伝子IDは948である。例示的なヒトCD36転写物およびタンパク質は、以下の通りである:
プロサポシン(Psap)は、16アミノ酸シグナルペプチドを含む約524〜527個のアミノ酸から構成された、サポシンの前駆体タンパク質である。完全長の前駆体ポリペプチドは、小胞体およびゴルジシステムにおける同時翻訳グリコシル化および修飾を受けて、70〜72kDaの前駆体タンパク質を産生する。リソソームへの輸送後、カテプシンDはタンパク質分解処理に関与し、35〜53kDaの中間分子形態を産生し、次に、13kDaの糖タンパク質へ、および最終的には個々のサポシン分子の成熟した8〜11kDaの部分的グリコシル化形態となる(O’Brien J. S., and Kishimoto Y, The FASEB J., 5: 301-8, 1991;Kishimoto Y. et al., J. Lipid Res. 33:1255-67, 1992)。プロサポシンは、4つの開裂生成物、サポシンA、B、C、およびDに変換される。Psapプレプロタンパク質アイソフォームA、BおよびCのアミノ酸配列、ならびにサポシンA開裂生成物のアミノ酸配列は、以下の通りである:
a)トリプトファン(W)に対してチロシン(Y);
b)ロイシン(L)に対して、バリン(V)、アラニン(A)またはグリシン(G)、または類似の大きさの非標準アミノ酸、またはその誘導体、から選択されるアミノ酸置換;c)リシン(K)に対してアルギニン(R);
d)アスパラギン酸(D)のL異性体に対してアスパラギン酸(D)のD異性体、および/またはロイシン(L)のL異性体に対してロイシン(L)のD異性体;
e)トリプトファン(W)のL異性体に対してトリプトファン(W)のD異性体、および/またはプロリン(P)のL異性体に対してプロリン(P)のD異性体;またはそれらの組み合わせ、である。いくつかの態様において、Psapペプチドは、アミノ酸配列CDWLPK(配列番号1)、DWLPK(配列番号2)、またはDWLP(配列番号3)を含む。
いくつかの態様において、Psapペプチドは、CDWLPK(配列番号1)、DWLPK(配列番号2)、またはDWLP(配列番号3)のアミノ酸置換変異体を含み、ここでアミノ酸置換は、
a)トリプトファン(W)に対してチロシン(Y);
b)ロイシン(L)に対して、バリン(V)、アラニン(A)またはグリシン(G)、または類似の大きさの非標準アミノ酸、またはその誘導体、から選択されるアミノ酸置換;
c)リシン(K)に対してアルギニン(R);
d)アスパラギン酸(D)のL異性体に対してアスパラギン酸(D)のD異性体、および/またはロイシン(L)のL異性体に対してロイシン(L)のD異性体;
e)トリプトファン(W)のL異性体に対してトリプトファン(W)のD異性体、および/またはプロリン(P)のL異性体に対してプロリン(P)のD異性体;またはそれらの組み合わせ、である。
いくつかの態様において、ロイシンに対する保存的または非保存的置換が企図される。いくつかの態様において、ロイシンに対する置換は、バリン、グリシンまたはアラニンである。いくつかの態様において、ロイシンに対する置換はグリシンである。いくつかの態様において、ロイシンに対する置換は、グリシンまたはバリンである。いくつかの態様において、アミノ酸置換は、トリプトファン(W)に対してチロシン(Y)である。
例示的なアミノ酸置換変異体としては、限定はされないが、DWAP(配列番号41)、DYLPK(配列番号42)、DWVPK(配列番号43)、DWLPR(配列番号44)、DWAPK(配列番号45)、およびDYLP(配列番号46)が挙げられる。
前述のように、CDWLPK(配列番号1)、DWLPK(配列番号2)、またはDWLP(配列番号3)を含み、D−アミノ酸置換を有するPsapペプチドはまた、所望の治療活性も有することが示された(PCT公開WO/2013/096868として公開されたPCT出願PCT/US2012/71424を参照)。このように、類似のL−アミノ酸に対する1または2以上のD−アミノ酸置換から得られるアミノ酸置換変異体も、本明細書中で企図される。いくつかの態様において、1つのD−アミノ酸置換が存在する。いくつかの態様において、2または3以上のD−アミノ酸置換が存在する。いくつかの態様において、3、4、または5個のD−アミノ酸置換が存在する。いくつかの態様において、D−アミノ酸置換は均等に配置されており、例えば、4〜6マーの1つおきのアミノ酸に配置されている。いくつかの態様において、D−アミノ酸置換は、トリプトファン(W)、および/またはプロリン(P)に対するものである。いくつかの態様において、D−アミノ酸置換は、アスパラギン酸(D)および/またはロイシン(L)に対するものである。アミノ酸構成のLおよびDの規則は、アミノ酸自体の光学活性ではなく、該アミノ酸が理論的にそれから合成され得るグリセルアルデヒドの異性体の、光学活性を意味する(D−グリセルアルデヒドは右旋性であり;L−グリセルアルデヒドは左旋性である)。例示のD−アミノ酸置換は、dWlPとDwLpを含む(小文字のDおよびLは、それぞれ配列番号47および48のD−アミノ酸を示す)。
本開示の側面は、試料中のCD36のレベルを決定するためのアッセイの実施に関する。当技術分野において知られている任意のアッセイを使用して、CD36のレベルを測定することができる(例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2001;Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New Yorkを参照)。マイクロアレイ技術は、Microarray Methods and Protocols, R. Matson, CRC Press, 2009、またはCurrent Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに記載されている。CD36のレベルは、mRNAレベルおよび/またはタンパク質レベルであってよい。いくつかの態様において、CD36のレベルは、タンパク質レベルである。CD36 mRNAを検出するためのアッセイとしては、限定はされないが、ノーザンブロット分析、RT−PCR、シークエンシング技術、RNAin situハイブリダイゼーション(例えば、DNAまたはRNAプローブを用いて、試料中に存在するRNA分子にハイブリダイズする)、in situRT−PCR(Nuovo GJ, et al. Am J Surg Pathol. 1993, 17: 683-90;Komminoth P, et al. Pathol Res Pract. 1994, 190: 1017-25に記載のようにして)、およびオリゴヌクレオチドマイクロアレイ(例えば、試料由来のポリヌクレオチド配列の、Affymetrixマイクロアレイ(Affymetrix(登録商標)、Santa Clara, CA)等アドレス可能な場所を有する固体表面(例えば、ガラスウェーハ)に付着したオリゴヌクレオチドへのハイブリダイゼーションによる)が挙げられる。核酸結合パートナー、例えばプローブなどを設計するための方法は、当技術分野で知られている。いくつかの態様において、核酸結合パートナーは、CD36の一部または全核酸配列に結合し、この配列は、本明細書で提供されるCD36配列を用いて識別可能である。
いくつかの態様において、対象から得る試料は、腫瘍生検材料であり、CD36タンパク質レベルを検出するためのアッセイは、腫瘍生検材料に対して行う免疫ベースのアッセイである。
いくつかの態様において、結合パートナーは、CD36 mRNAに特異的に結合する任意の分子である。本明細書において、「CD36 mRNAに特異的に結合する」とは、分子が、非CD36 mRNAまたは他の非CD36核酸の一部または全体よりも、CD36 mRNAの一部または全体に(例えば相補的な塩基対形成によって)結合する可能性が高いことを意味する。いくつかの態様において、CD36 mRNAに特異的に結合する結合パートナーは、核酸、例えばプローブである。結合パートナーは、本明細書で提供されるCD36のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を用いて設計することができる。いくつかの態様において、CD36結合パートナーは、検出可能な標識、例えば酵素的に活性な基、蛍光分子、発色団、発光分子、特異的に結合可能なリガンド、または放射性同位体などを含んでもよい。いくつかの態様において、CD36結合パートナーに特異的な第2の結合パートナーも企図され、例えば二次抗体である。
本開示の側面は、対象から得た試料中のCD36のレベルを決定することに関する。いくつかの態様において、対象から得た試料は腫瘍試料である。本明細書において、腫瘍試料は、例えば、腫瘍細胞、腫瘍細胞の集団、腫瘍の断片(例えば、生検材料)、または腫瘍全体を含むことができる。いくつかの態様において、腫瘍試料は腫瘍生検材料である。いくつかの態様において、腫瘍試料は、循環する腫瘍細胞を含む。いくつかの態様において、腫瘍試料は、腹水を含む。いくつかの態様において、腫瘍試料は、胸水を含む。腫瘍試料は、非腫瘍細胞または非腫瘍組織を含んでいてもよい(例えば、腫瘍断片周囲の正常組織を含んでいる生検材料など)。いくつかの態様において、試料は、対象から得た組織または体液試料であってよい。体液試料の例としては、血液、血漿、血清、および尿である。
本開示の側面は、がんを有する、ヒトなどの対象に関する。本明細書において任意の種類のがんが企図され、限定はされないが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、癌、転移性癌、肉腫、腺腫、神経系のがんおよび尿生殖器がんを含む。例示的ながんの種類は以下である:成人および小児の急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連がん、肛門がん、虫垂のがん、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、骨肉腫、繊維組織球腫、脳がん、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、悪性神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視床下部神経膠腫、乳がん、男性乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原因不明の癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜がん、上衣細胞腫、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、消化管間質腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部および視経路グリオーマ、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、腎細胞がん、喉頭がん、口唇および口腔がん、小細胞肺がん、
いくつかの態様において、がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、白血病、膵臓がん、多形性膠芽腫、星状細胞腫または黒色腫である。いくつかの態様において、がんは、前立腺がん、乳がん、肺がん、白血病、膵臓がん、多形性膠芽腫、星状細胞腫または黒色腫である。いくつかの態様において、がんは、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、黒色腫がん、または肺がんである。
本開示の側面は、試料中のCD36レベルの、対照レベルとの比較に関する。いくつかの態様において、対照レベルは、健常対象または健常対象の集団から得られた細胞、組織または体液中のCD36のレベルである。本明細書において、健常対象は、がんなどの疾患を明らかに有さず、疾患の病歴も有していない対象である。
いくつかの態様において、対照レベルは、がんを有する対象から得た試料から決定する。したがって、いくつかの態様において、対照レベルは、試料を得る対象と同一の対象から得る。いくつかの態様において、対照レベルは、がんを有する対象から得た、非がん性の細胞または組織からのCD36のレベルである。
いくつかの態様において、対照レベルは、検出不能であるか、または標準的な検出方法(例えば、ウェスタンブロットまたは免疫組織化学)を使用して得たバックグラウンド/ノイズレベル以下の、CD36レベルである。
所定の値は、選択した特定の集団に依存し得る。例えば、明らかに健康な群(検出可能ながんがなく、がんの既往歴もない)は、がんを有するがPsapペプチドを用いた処置に応答しないことが知られているメンバーの集団とは異なる、CD36の「正常」範囲を有するであろう。したがって、選択された所定の値は、対象が属するカテゴリーを考慮することができる。適切な範囲およびカテゴリーは、当業者により日常的な実験を超えることなく選択することができる。
例1
方法
細胞株および初代細胞
細胞株PC3は、以前に記載されている(Kang et al. PNAS. 2009; 106:12115-20)。PC3細胞を、10%FBSを含むRPMI中で培養した。ヒト乳がん細胞株MDA−MB−231およびMCF−7は、以前に記載されている(Ryu et al. PLoS one, 6, 2011)。RFPとホタルルシフェラーゼを安定的に発現するマウスルイス肺癌細胞株LLC(Lea Eisenbach, Wiesmann Institute of Science, Rehovot, Israelより提供される)(Gupta GP, Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell. 2006;127:679-95;Gao D, Nolan DJ, Mellick AS, Bambino K, McDonnell K, Mittal V. Endothelial progenitor cells control the angiogenic switch in mouse lung metastasis. Science. 2008;319:195-8;およびJoyce JA, Pollard JW. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9:239-52)を、10%ウシ胎児血清を補充したDMEM中で培養した。B16黒色腫細胞、LNCaP前立腺がん細胞、AsPc1膵臓がん細胞、およびID8卵巣がん細胞は、以前に記載されている(Overwijk WW et al. B16 as a mouse model for human melanoma. Curr Protoc Immunol. 2001, May;Chapter 20:Unit 20.1;Horoszewicz JS, Leong SS, Kawinski E et al. LNCaP model of human prostatic carcinoma. Cancer Res. 1983, Apr;43(4):1809-18.;Chen WH, et al. Human pancreatic adenocarcinoma: in vitro and in vivo morphology of a new tumor line established from ascites. In Vitro 18: 24-34, 1982;およびRoby KF, et al. Development of a syngeneic mouse model for events related to ovarian cancer. Carcinogenesis. 2000, 21:585-591)。原発性卵巣がん細胞は、卵巣がん患者の腹水から得た。
細胞を、プロテアーゼ阻害剤(Roche Applied Science)を含有する溶解緩衝液(BioRad)中でホモジナイズした。試料は、1×SDSサンプリング緩衝液中で煮沸し、4〜20%勾配のBis-Tris NuPAGEゲル(Invitrogen)にロードした。ウェスタンブロッティングは、CD36に特異的な抗体(AbCam、ab78054)またはβアクチン(Sigma-Aldrich)を用いて実施した。
細胞増殖は、MTT(3−{4,5−ジメチルチアゾール−2−イル}−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma-Aldrich)アッセイを用いて測定した。細胞を96ウェル培養プレート中の50μLの増殖培地に播種し、一晩付着させた。次に50μLの増殖培地+2倍濃縮した処理試薬を添加した。各処置時点の後に、10μLの5%MTT溶液(PBS中に緩衝化)を各ウェルに加えた。プレートを37℃でさらに4時間インキュベートし、MTTを、細胞のミトコンドリアでのホルマザン結晶に代謝的に変換させた。ホルマザン結晶は、各マイクロプレートウェルに50%のN−N−ジメチルホルムアミド中の100μLの10%ドデシル硫酸ナトリウムを加えることにより、最終的に可溶化した。550および680nmでの吸光度(それぞれ、ホルマザン塩および参照波長に対応)を、測色マイクロプレートリーダーを用いて測定した。完全培地のみを含むウェルを、対照として使用した。各実験は、各薬物濃度について6回の反復を用いて、2回行った。
Psapペプチドによって上方制御されるTsp−1は、間接的に抗血管新生メカニズムを介するのみでなく、直接がん細胞に作用し得ると仮定した。これを試験するために、LLC細胞を、組換えTsp−1またはDWLPK(配列番号2)Psapペプチドのいずれかで処置し、細胞増殖をMTTアッセイを用いて測定した。Tsp−1は細胞増殖を減少させることができ、一方Psapペプチドは、細胞増殖に影響を与えなかったことがわかった(図1A)。これは、Tsp−1ががん細胞に直接作用することができるという仮説を支持し、なぜならばこのアッセイは、in vitroで任意の血管の非存在下で行われたからである。これらの結果はまた、Psapペプチド単独ではがん細胞の増殖に影響を与えないようであることを示し、PsapペプチドがTsp−1の上方制御を介して間接的にがんを処置できるという仮説を支持する。LLC細胞は、Tsp−1の受容体であるCD36を発現することが示されており、これは、Tsp−1がCD36を介してがん細胞に直接作用し得ることを示す(図1B)。
膵臓細胞株AsPc1も検討し、CD36を発現することが見出された。
CD36のレベルはまた、腹水を有する患者に由来する原発性卵巣がん細胞においても測定した。CD36タンパク質は、試験した全ての原発性卵巣がん細胞で検出可能であった(図3)。
方法
マウスおよび細胞株
すべての動物の作業は、Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認されたプロトコルに従って実施する。野生型C57BL/6J、およびGFPトランスジェニックC57BL/6-Tg(ACTB-EGFP)1Osb/Jは、The Jackson Laboratory(Bar Harbor, Maine)から入手する。CB-17 SCIDマウスは、Charles River(Wilmington, MA)から入手する。
細胞株PC3およびPC3M−LN4は、以前に記載されている(14)。ヒト乳がん細胞株MDA−MB−231およびMDA−MB−LM2は、以前に記載されている(Ryu et al. PLoS one, 6, 2011)。RFPとホタルルシフェラーゼを安定的に発現するマウスルイス肺癌細胞株LLC/D122(Lea Eisenbach, Wiesmann Institute of Science, Rehovot, Israelによって提供される)(Gupta GP, Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell. 2006;127:679-95;Gao D, Nolan DJ, Mellick AS, Bambino K, McDonnell K, Mittal V. Endothelial progenitor cells control the angiogenic switch in mouse lung metastasis. Science. 2008;319:195-8;およびJoyce JA, Pollard JW. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9:239-52)を、10%ウシ胎児血清を補充したDMEM中で培養する。
アーカイブ標本(根治的前立腺切除標本、または転移の生検材料)は、Department of Pathology, The Gade Institute, Haukeland University Hospitalのファイルから取得する。ホルマリン固定前立腺切除標本をパラフィンに包埋し、5mm間隔での全体マウントステップ切片で検査した。組織マイクロアレイ(TMA)を、それぞれのケースにおける最高の腫瘍グレードの領域から3つの組織コア(直径0.6mm)を選択して構築した。
TMAパラフィンブロックからの薄いパラフィン切片(5μm)をキシレン/エタノールで脱脂し、その後20分間、クエン酸緩衝液(pH6.0)中で熱誘導性マイクロ波エピトープ回復し、CD36抗体と共に室温で60分間、インキュベートする。免疫染色は、検出システムとしてのEnVision鎖ポリマー法でDAKO Autostainer(Dako Cytomation, Copenhagen, Denmark)上で実施する。抗原の局在化は、DABジアミノベンジジンペルオキシダーゼ反応を用い、ヘマトキシリンで対比染色して達成する。
免疫染色は半定量的に推定され、染色強度(0〜3)と免疫陽性腫瘍細胞の割合(<10%=1、10〜50%=2、>50%=3)の積として得られる染色指数(SI)を算出する。染色指数(0〜9の範囲)は、各カテゴリー内でいくらかの変動が予想される、カテゴリースケール(categorical scale)である。
CD36レベルはがん細胞株において、CD36を標的とするmiRNAまたはshRNAをコードするレトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを用いて低減される。ノックダウン効率は、qPCR分析を用いて試験する。全RNAを、製造業者のプロトコルに従ってPicoPureRNA抽出キット(Arcturus)を用いて抽出する。RNAを、qScript(登録商標)のcDNAスーパーミックス(Quanta biosciences)を用いてcDNAに変換する。qPCRは、プライマーおよびiQTM SYBER Greenマスターミックス(Biorad, Hercule, CA)を用いて実施する。標準プロトコルの、95℃で10分間の初期変性、次いで95℃で10秒間、60℃で30秒間および72℃で30秒間を40サイクル、次に72℃で5分間の最終伸長、および溶融曲線分析を、Bio-Rad-CFX Managerソフトウェアを組み合わせたBioRad CFX96 Real Time System(BioRad)で実施する。対照と比較して、各転写物の相対存在量は、デルタCt法を利用して計算する。
細胞増殖は、MTT(3−{4,5−ジメチルチアゾール−2−イル}−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma-Aldrich)アッセイを用いて測定する。細胞を96ウェル培養プレート内の50μLの増殖培地に播種し、一晩付着させる。次に50μLの増殖培地+2倍濃縮処理試薬を添加した。各処置時点の後に、10μLの5%MTT溶液(PBS中に緩衝化)を各ウェルに添加した。プレートを37℃でさらに4時間インキュベートし、MTTを、細胞のミトコンドリアでのホルマザン結晶に代謝的に変換させた。ホルマザン結晶は、各マイクロプレートウェルに50%のN−N−ジメチルホルムアミド中の100μlの10%ドデシル硫酸ナトリウムを添加することにより、最終的に可溶化した。550および680nmでの吸光度(それぞれ、ホルマザン塩および参照波長に対応)を、測色マイクロプレートリーダーを用いて測定した。完全培地のみを含むウェルを、対照として使用した。各実験は、各薬物濃度について6回の反復を用いて、2回行った。
実験的転移のために、7週齢のC57BL/6マウスに、1×105個のルシフェラーゼ標識LLC細胞を、尾静脈を介して注入する。同所性乳がん細胞の注入のために、5×106個のMDA−MB−231またはその転移性変異型MDA−MB−LM2細胞を、0.1mlの容量でCB-17 SCIDマウスの脂肪パッドに注入する。腫瘍増殖および肺転移(原発腫瘍の切除後)は、生きている動物の生物発光イメージング(Xenogen)により、週に1回モニタリングした。同所性前立腺がん細胞の注入のために、2×106個の生きているLN4または細胞を、マウスの前立腺に注入した。
転移の負荷をin vivoで決定するために、マウスを麻酔し、75mg/kgのD−ルシフェリン(PBS中の30mg/mLを100μL)を腹腔内注射した。転移性増殖は生物発光イメージングを用いて経時的にモニタリングし、これは、D−ルシフェリン注入後5分間仰臥位にしたマウスを用いて、Living Image収集および分析ソフトウェア(Xenogen)を組み込んだXenogen IVISシステムで実施した。BLIプロットについては、各マウスについての光子束を、マウスの胸部を囲む関心のある同一の円形領域を用いて算出した。
8週齢のマウスを、PBSに希釈したPsapペプチド(例えばDWLPK(配列番号2)、DWLP(配列番号3)、またはその修飾物)を用いて、30mg/kg/日の用量で腹腔内注射により2週間まで処置する。
CD36レベルは、がんを有するヒト対象からの組織試料において測定する。
CD36レベルはがん細胞株でノックダウンされ、低減されたCD36を有するこれらの細胞株を、マウスに注入する。次いでマウスに、Psapペプチドを投与する。腫瘍増殖および転移の負荷をモニタリングする。がん細胞におけるCD36のノックダウンは、in vivoでのPsapペプチドの抗がん活性を低減させることが期待される。
方法
特に明記された以外は、例3で使用した方法は、例1および2で使用した方法と同一である。CD36の発現について試験した細胞株は、膵臓がん(AsPC1)、卵巣がん(DF−14およびID−8)、乳がん(MDA−MB231およびLM2)、前立腺がん(PC3、PC3−M−LN4、LN−CAP、およびLN−CAP−LN3)、黒色腫(B16−BL6)、および肺がん(LLC)の細胞株であった。これらの細胞株の全ては当分野で知られており、および/または市販されている。
CD36を発現する卵巣がん細胞を、対照またはトロンボスポンジン(Tsp−1、100ng、500ng、または1000ng)のいずれかで処置し、生存細胞のパーセントを、0時間または48時間に測定した。
膵臓がんのマウスモデルでは、1×106個のAsPc1ヒト膵臓細胞を、SCIDマウスの膵臓に注入した。マウスは、対照またはPsapペプチドdWlP(配列番号47、20mg/kg/日または40mg/kg/日)のいずれかで処置した。処置は25日目に開始し、21日間毎日続けた。次いで、マウスを安楽死させ、原発腫瘍塊を測定した。腹水の有無も測定した。
黒色腫マウスモデルについては、B16−BL6細胞をマウスに注入した。マウスは、PsapペプチドdWlP(配列番号47、10または40mg/kg)または対照のいずれかで処置した。腫瘍体積は、細胞注入後約20〜25日後まで、継時的に測定した。
複数のがん細胞株を、CD36の発現について試験した。CD36タンパク質は試験したすべての細胞株において検出され、特にAsPC1、DF−14、MDA−MB231、およびPC3細胞株において高レベルであったことが見出された(図5)。
CD36を発現する卵巣細胞は、用量依存的にTsp−1媒介の細胞殺傷に感受性であることが示された(図6)。
2つの「高」CD36細胞株(卵巣がん細胞およびAsPC膵臓がん細胞)と1つの「低」CD36細胞株(B16−B6がん細胞)をマウスに注入して、Psapペプチドの、腫瘍増殖および転移に対する効果を試験した。「高」CD36がんモデルは、Psapペプチドによる処置に応答して退縮したことが見出された(図5および7)。卵巣がんモデルでも、転移性疾患の退縮が示された(図5)。膵臓がんモデルもまた転移の阻害を示し、これは、Psapペプチドで処置した19匹のマウスのうち1匹のみが腹水を形成し、一方で対照で処置した10匹のマウスでは4匹が腹水を形成したことによる。「低」CD36黒色腫モデルにおいて、Psapペプチドでの処置は、原発腫瘍の成長を阻害したが、腫瘍退縮は引き起こさなかったことが見出された(図8)。これらの結果は、「高」CD36がんが、より強くPsapペプチド処置に応答する可能性があり(例えば、原発腫瘍および/または転移の退縮)、「低」CD36がんは、より弱く応答する可能性があること(例えば、原発腫瘍の退縮というより阻害)を示す。
明細書および特許請求の範囲において本明細書中で使用される不定冠詞「a」、「an」は、特に明確に断らない限り、「少なくとも1つ」を意味すると理解されるべきである。
上記の説明から、当業者は容易に、本開示の本質的な特徴を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本開示に様々な変更および修正を行って、これを種々の用途および条件に適合させることができる。したがって別の態様もまた、特許請求の範囲内である。
Claims (33)
- Psapペプチドを用いた処置に対する対象の応答性を評価する方法であって、該方法が、
がんを有する対象から得た試料中のCD36のレベルを決定することを含み、ここで、対照レベルと比較して、試料中のCD36の上昇したレベルは、該対象がPsapペプチドを用いた処置に応答性であるか、または応答する可能性があることを示す、前記方法。 - 試料中のCD36のレベルを、アッセイを実施することによって決定する、請求項1に記載の方法。
- 方法がさらに、
対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを有する対象を、Psapペプチドを用いた処置に応答性であるか、または応答する可能性があると同定することを含む、請求項1または2に記載の方法。 - 方法がさらに、
Psapペプチドを用いた処置に応答性であるか、または応答する可能性があると同定した対象に対して、がんを処置するためのPsapペプチドの有効量を投与することを含む、請求項3に記載の方法。 - がんを有する対象を処置するための方法であって、
がんを有し、かつ対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを特徴とする対象に対して、がんを処置するためのPsapペプチドの有効量を投与することを含む、前記方法。 - がんを有する対象を処置するための方法であって、
(a)がんを有する対象を、対象が対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを有することが知られていることに基づいて、選択すること;
(b)対象が、対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを有しているので、対象に対してPsapペプチドの有効量を投与すること、
を含む、前記方法。 - 対照レベルが、がんを有する対象から得た非がん性の細胞または組織からのCD36のレベルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 対照レベルが、健常対象または健常対象の集団から得た細胞または組織におけるCD36のレベルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 対照レベルが、所定のレベルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- CD36のレベルが、CD36タンパク質レベルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、白血病、膵臓がん、多形性膠芽腫、星状細胞腫、または黒色腫である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- Psapペプチドが、アミノ酸配列CDWLPK(配列番号1)、DWLPK(配列番号2)、またはDWLP(配列番号3)、またはそれらのアミノ酸置換変異体を含み、ここでアミノ酸置換が、
a)トリプトファン(W)に対してチロシン(Y);
b)ロイシン(L)に対して、バリン(V)、アラニン(A)またはグリシン(G)、または類似の大きさの非標準アミノ酸、またはその誘導体、から選択されるアミノ酸置換;
c)リシン(K)に対してアルギニン(R);
d)アスパラギン酸(D)のL異性体に対してアスパラギン酸(D)のD異性体、および/またはロイシン(L)のL異性体に対してロイシン(L)のD異性体;
e)トリプトファン(W)のL異性体に対してトリプトファン(W)のD異性体、および/またはプロリン(P)のL異性体に対してプロリン(P)のD異性体;またはそれらの組み合わせ、
である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - Psapペプチドが、50アミノ酸以下の長さである、請求項12に記載の方法。
- Psapペプチドが、30アミノ酸以下の長さである、請求項13に記載の方法。
- Psapペプチドが、15アミノ酸以下の長さである、請求項14に記載の方法。
- Psapペプチドが、6アミノ酸以下の長さである、請求項15に記載の方法。
- Psapペプチドが、環状ペプチドである、請求項12に記載の方法。
- 類似の大きさの非標準アミノ酸が、メチルバリン、メチルロイシン、またはサルコシンである、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
- がんを有し、かつ対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを特徴とする対象の処置に使用するための、Psapペプチドを含有する組成物。
- がんを有し、かつ対照レベルと比較して試料中のCD36の上昇したレベルを特徴とする対象を処置するための医薬の製造における組成物の使用であって、該組成物がPsapペプチドを含有する、前記使用。
- 対照レベルが、がんを有する対象から得た非がん性の細胞または組織からのCD36のレベルである、請求項19または20に記載の組成物または使用。
- 対照レベルが、健常対象または健常対象の集団から得た細胞または組織におけるCD36のレベルである、請求項19または20に記載の組成物または使用。
- 対照レベルが、所定のレベルである、請求項19または20に記載の組成物または使用。
- CD36のレベルが、CD36タンパク質レベルである、請求項19〜23のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、白血病、膵臓がん、多形性膠芽腫、星状細胞腫、または黒色腫である、請求項19〜24のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- Psapペプチドが、アミノ酸配列CDWLPK(配列番号1)、DWLPK(配列番号2)、またはDWLP(配列番号3)、またはそれらのアミノ酸置換変異体を含み、ここでアミノ酸置換が、
a)トリプトファン(W)に対してチロシン(Y);
b)ロイシン(L)に対して、バリン(V)、アラニン(A)またはグリシン(G)、または類似の大きさの非標準アミノ酸、またはその誘導体、から選択されるアミノ酸置換;
c)リシン(K)に対してアルギニン(R);
d)アスパラギン酸(D)のL異性体に対してアスパラギン酸(D)のD異性体、および/またはロイシン(L)のL異性体に対してロイシン(L)のD異性体;
e)トリプトファン(W)のL異性体に対してトリプトファン(W)のD異性体、および/またはプロリン(P)のL異性体に対してプロリン(P)のD異性体;またはそれらの組み合わせ、
である、請求項19〜25のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - Psapペプチドが、50アミノ酸以下の長さである、請求項26に記載の組成物または使用。
- Psapペプチドが、30アミノ酸以下の長さである、請求項27に記載の組成物または使用。
- Psapペプチドが、15アミノ酸以下の長さである、請求項28に記載の組成物または使用。
- Psapペプチドが、6アミノ酸以下の長さである、請求項29に記載の組成物または使用。
- Psapペプチドが、環状ペプチドである、請求項26に記載の組成物または使用。
- 類似の大きさの非標準アミノ酸が、メチルバリン、メチルロイシン、またはサルコシンである、請求項26〜31のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 試料が腫瘍試料である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法、使用または組成物。
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