CN105343011B - 一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法 - Google Patents
一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，由如下方法制备：（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，将羟丙基纤维素溶解，然后干燥，得到多孔的乳糖小丸；（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；（4）小丸包防潮薄膜衣，增重3‑6%，即得。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法。
背景技术
头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶。它是头孢呋辛的前体药物，口服后迅速被胃肠道粘膜细胞中的非特异性酯酶水解释放出头孢呋辛而发挥药效。头孢呋辛酯是亲酯性药物，水溶性差，难于吸收，生物利用度低，溶出速率是药物吸收的限制因素。
CN101874791.A 的中国专利申请文件中公开了一种提高头孢呋辛酯片溶出度的技术方案，它以头孢呋辛酯为有效活性成分，以微晶纤维素为填充剂，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮两者合用为崩解剂，碳酸钙为稳定剂，硬脂酸镁为润滑剂，白炭黑为助流剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂，聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，采用湿法制粒进行制备，该技术采用的崩解剂及表面活性及较多，生产成本较高，同时湿法制粒过程中容易出现原料药变色及有关物质增加的风险。
CN101606914A 中国专利申请文件公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯片的制剂，该制剂主要是通过增加辅料的流动性，达到该制剂的粉末直接压片效果，但是要求的辅料的堆密度大，流动性好，其中崩解剂的堆密度大于0.35g/cm3，填充剂的堆密度大于0.38g/cm3，对辅料要求太高，增加了辅料成本，同时本品需要在10min 内才能分散完毕，溶出较慢。
在公开号为CN101703448A 中国专利申请文件中公开了一种头孢呋辛酯分散片的直接压片工艺，该工艺处方中原料药头孢呋辛酯在整个片剂中的比例仅占30％左右，增加了辅料用量，提高了生产成本，且处方中加入大量二氧化硅作为抗粘剂，但二氧化硅易吸湿，导致主药降解。
WO9944614 揭示，为抑制头孢呋辛酯的凝胶化现象，不定型头孢呋辛酯与胶态二氧化硅的重量比需超过1 ∶ 0.1，按照这个处方进行生产，生产中粉末的堆密度会比较低，干法制粒中压实次数比较多，加大生产成本。
CN 102697747 A提供了一种头孢呋辛酯分散片，制剂配方中涉及头孢呋辛酯、填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂、香精和包衣粉。采用特定的崩解剂，同时不增加崩解剂用量，减少分散片的分散时间，提高分散片的溶出度，同时在处方中加入矫味剂及香精，掩盖头孢呋辛酯分散片的苦味，，溶出度15 分钟为97.8％。采用干法制粒工艺，粉尘大，颗粒收率低。
CN 103006604 A公开了一种头孢呋辛酯片，由含头孢呋辛酯的载药小丸与填充剂、润滑剂混合直接压片而成。载药小丸按如下方法制备而得：称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸。尽管溶出迅速，但药物在小丸表面，表面积大，更容易降解。
CN 101890023 B公开了一种头孢呋辛酯口服剂，包括以下重量份数的组分：头孢呋辛酯280 ～ 350、滑石粉50 ～ 100、交联聚乙烯聚吡咯烷酮10 ～ 50、羟丙基甲基纤维素3 ～ 4，并公开该口服剂的制备方法。本发明头孢呋辛酯口服剂稳定性好，并且15 分钟的溶出度大于标示量的80％，45 分钟的溶出度大于标示量的90％。但采用湿法制粒，容易造成药物降解，并且加入了大量抗粘剂滑石粉，以降低药物粘性。
发明内容
现有技术中关键问题是：头孢呋辛酯原料无定型容易吸收，但其密度小、蓬松、流动性差，故常采用湿法制粒，但原料对湿热稳定性差，故不适合湿法制粒；干法制粒，难以一次性制成可以保证压片的颗粒，故需多次制粒，工艺复杂；直接压片，现有技术采用大量增加润滑剂用量，以提高药物流动性，但大量润滑剂会造成压片困难，二氧化硅会使片剂表面粗糙，容易裂片；硬脂酸镁等又会影响崩解时限。
本发明拟提供一种溶出迅速、稳定性好的头孢呋辛酯颗粒剂。
发明人在制备颗粒剂的过程中，创造性的设想：将头孢呋辛酯载药于水溶性材料制备的小丸孔洞中，外包防潮薄膜衣。具体而言，将羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，得到乳糖小丸，干燥后，加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，将羟丙基纤维素溶解，得到多孔的乳糖小丸。头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥后，将小丸包防潮薄膜衣。实验表明，本发明技术制备的颗粒剂，溶出迅速，稳定性好。
本发明中，发明人创造性的提出，制备多孔空白小丸，将药物与促渗剂沉积在小丸的孔洞中，外包防潮衣，溶出测定时，包衣层迅速溶解，促渗剂推动药物泵出，并且小丸也为水溶性材料，溶解迅速，在这两个条件协同下，药物快速溶出；药物在乳糖小丸的空洞中，减少了与外界环境的接触面积且由于包防潮衣，水分难以与药物接触，故稳定性大大提高。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
所述的一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，由如下方法制备：
（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；
（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，干燥，得到多孔的乳糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；
（4）小丸包防潮薄膜衣，增重2-6%，即得。
所述的颗粒剂的制备方法，制备乳糖小丸时，乳糖与羟丙基纤维素的重量比为1:0.2-0.6。
所述的颗粒剂的制备方法，制备乳糖小丸时，乳糖与羟丙基纤维素的重量比为1:0.4。
所述的颗粒剂的制备方法，制备载药小丸时，头孢呋辛酯与羟丙基纤维素的重量比为1:0.2-0.6。
所述的颗粒剂的制备方法，制备载药小丸时，头孢呋辛酯与羟丙基纤维素的重量比为1:0.2-0.3。
所述的颗粒剂的制备方法，制备载药小丸时，多孔的乳糖小丸与头孢呋辛酯、羟丙基纤维素总重的重量比为1:0.1-0.3。
所述的颗粒剂的制备方法，制备载药小丸时，多孔的乳糖小丸与头孢呋辛酯、羟丙基纤维素总重的重量比为1:0.1-0.2。
所述的颗粒剂的制备方法，防潮薄膜衣成膜材料为聚乙烯醇、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯和丙烯酸树脂Ⅳ号中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
（1）溶出快，稳定性好；
（2）不需要大量的润滑剂和抗粘剂。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(1)多空洞乳糖小丸处方
乳糖 100g
羟丙基纤维素 20g
纯水 适量
无水乙醇 100ml
（2）载药小丸处方
乳糖小丸 100g
羟丙基纤维素 1.7g
头孢呋辛酯 8.3g
丙酮 50ml
（3）包衣配方
载药小丸 100g
Kollicoat Protect(聚乙烯醇为防潮成分) 6g
80%乙醇溶液 40ml
制备工艺：
（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；
（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，干燥，得到多孔的乳糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；
（4）Kollicoat Protect溶于80%乙醇溶液中，将小丸包薄膜衣，增重6%，即得。
实施例2
(1)多空洞乳糖小丸处方
乳糖 100g
羟丙基纤维素 60g
纯水 适量
无水乙醇 300ml
（2）载药小丸处方
乳糖小丸 100g
羟丙基纤维素 11.25g
头孢呋辛酯 18.75g
丙酮 100ml
（3）包衣配方
载药小丸 100g
Kollicoat Protect(聚乙烯醇为防潮成分) 3g
80%乙醇溶液 30ml
制备工艺：
（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；
（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，干燥，得到多孔的乳糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；
（4）Kollicoat Protect溶于80%乙醇溶液中，将小丸包薄膜衣，增重3%，即得。
实施例3
(1)多空洞乳糖小丸处方
乳糖 100g
羟丙基纤维素 40g
纯水 适量
无水乙醇 300ml
（2）载药小丸处方
乳糖小丸 100g
羟丙基纤维素 4.6g
头孢呋辛酯 15.4g
丙酮 50ml
（3）包衣配方
载药小丸 100g
丙烯酸树脂Ⅳ 3g
聚乙二醇4000 0.2g
乙醇 30ml
制备工艺：
（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；
（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，干燥，得到多孔的乳糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；
（4）丙烯酸树脂Ⅳ、聚乙二醇4000溶于乙醇中，将小丸包薄膜衣，增重3%，即得。
对比实施例1
(1)多空洞蔗糖小丸处方
蔗糖 100g
羟丙基纤维素 40g
纯水 适量
无水乙醇 300ml
（2）载药小丸处方
蔗糖小丸 100g
羟丙基纤维素 4.6g
头孢呋辛酯 15.4g
丙酮 50ml
（3）包衣配方
载药小丸 100g
丙烯酸树脂Ⅳ 3g
聚乙二醇4000 0.2g
乙醇 30ml
制备工艺：
（1）羟丙基纤维素与蔗糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到蔗糖小丸；
（2）将蔗糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，干燥，得到多孔的蔗糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的蔗糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到蔗糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；
（4）丙烯酸树脂Ⅳ、聚乙二醇4000溶于乙醇中，将小丸包薄膜衣，增重3%，即得。
对比实施例2
（1）含药小丸处方
乳糖 100g
羟丙基纤维素 4.6g
头孢呋辛酯 15.4g
乙醇 适量
（2）包衣配方
丙烯酸树脂Ⅳ 3g
聚乙二醇4000 0.2g
乙醇 30ml
制备工艺：
（1）乳糖、羟丙基纤维素、头孢呋辛酯过100目筛，混合均匀，加入适量乙醇，制粒，挤出，滚圆，得含药小丸；
（2）丙烯酸树脂Ⅳ、聚乙二醇4000溶于乙醇中，将小丸包薄膜衣，增重3%，即得。
对比实施例3
(1)多空洞乳糖小丸处方
乳糖 100g
羟丙基纤维素 40g
纯水 适量
无水乙醇 300ml
（2）载药小丸处方
乳糖小丸 100g
头孢呋辛酯 15.4g
丙酮 50ml
（3）包衣配方
载药小丸 100g
丙烯酸树脂Ⅳ 3g
聚乙二醇4000 0.2g
乙醇 30ml
制备工艺：
（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；
（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，干燥，得到多孔的乳糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；
（4）丙烯酸树脂Ⅳ、聚乙二醇4000溶于乙醇中，将小丸包薄膜衣，增重3%，即得。
对比实施例4
(1)多空洞乳糖小丸处方
乳糖 100g
羟丙基纤维素 40g
纯水 适量
无水乙醇 300ml
（2）载药小丸处方
乳糖小丸 100g
羟丙基纤维素 4.6g
头孢呋辛酯 15.4g
丙酮 50ml
制备工艺：
（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；
（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，干燥，得到多孔的乳糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸。
验证实施例
溶出度测定：照溶出度测定法，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作，在15min n时，取溶液5ml，滤过，用溶出介质稀释成15μg/ml的溶液，照紫外分光光度法，在278nm波长处测定吸光度；另精密称取对照品适量，用溶出介质稀释成15μg/ml的溶液的溶液，同法测定。溶出测定结果见表1
有关物质：用含量测定项下的方法和溶液，取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，调整仪器检测灵敏度，使头孢呋辛酯异构体A峰为满刻度的15％。精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至头孢呋辛酯异构体A峰保留时间的3.5倍。按百分面积归一化法计算，头孢呋辛酯单未知杂质不得过0.5％。测定结果见表2
表1 溶出度测定结果
从表中可见：本发明实施例1-3，溶出迅速，15min溶出完全；对比实施例1，用蔗糖代替乳糖，溶出也较好，15min溶出完全；对比实施例2，未制备载药小丸，溶出测定时，药物从小丸中溶出慢；对比实施例3，小丸载药时，未加羟丙基纤维素，溶出测定时，内部渗透压小，难以将药物推出，故溶出慢；对比实施例3，制备载药小丸，未包衣，故溶出迅速。
表2 有关物质测定结果
从表中可见：本发明实施例1-3，有关物质经加速考察，基本不变，稳定性好；对比实施例1，用蔗糖代替乳糖，因蔗糖较乳糖易吸潮，故有关物质增加明显；对比实施例2，直接制粒制小丸，在小丸表面的原料容易吸潮而降解，故有关物质增加明显；对比实施例3，制备载药小丸时，未加羟丙基纤维素作为促渗剂，载药时，部分药物未进入小丸的空洞中，附着在小丸表面，导致有关物质增加；对比实施例4，小丸外未包防潮薄膜衣，尽管大部分药物进入小丸空洞中，但总有少量药物附着在小丸表面，在稳定性考察中，有关物质增加明显。
表1、表2结果表明：本发明实施例1-3，溶出迅速，有关物质较好，经稳定性考察，基本不变化，验证了本发明的优越性。
Claims (7)
1.一种头孢呋辛酯颗粒剂的制备方法，其特征在于由如下方法制备：
（1）羟丙基纤维素与乳糖混合均匀，加入适量纯水，制粒，挤出滚圆，干燥得到乳糖小丸；
（2）将乳糖小丸加入到乙醇溶液中，缓慢搅拌，将羟丙基纤维素溶解，然后干燥，得到多孔的乳糖小丸；
（3）头孢呋辛酯原料和羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入多孔的乳糖小丸，充分搅拌，缓慢干燥，除去丙酮，将头孢呋辛酯与羟丙基纤维素载药到乳糖小丸的孔洞中，干燥，得载药小丸；
（4）小丸包防潮薄膜衣，增重3-6%，即得；
制备乳糖小丸时，乳糖与羟丙基纤维素的重量比为1:0.2-0.6。
2.如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于制备乳糖小丸时，乳糖与羟丙基纤维素的重量比为1:0.4。
3.如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于制备载药小丸时，头孢呋辛酯与羟丙基纤维素的重量比为1:0.2-0.6。
4.如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于制备载药小丸时，头孢呋辛酯与羟丙基纤维素的重量比为1:0.2-0.3。
5.如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于制备载药小丸时，多孔的乳糖小丸与头孢呋辛酯、羟丙基纤维素总重的重量比为1:0.1-0.3。
6.如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于制备载药小丸时，多孔的乳糖小丸与头孢呋辛酯、羟丙基纤维素总重的重量比为1:0.1-0.2。
7.如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于所述的防潮薄膜衣成膜材料为聚乙烯醇、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯和丙烯酸树脂Ⅳ号中的一种或多种。
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Granted publication date: 20190315 Termination date: 20201113 |
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