CN105343007B - 一种药物-添加剂模式复合微粉制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物‑添加剂模式复合微粉制备方法。复合微粉结构为：几何学粒径1‑10μm药物颗粒居于中心，几何学粒径10‑65nm添加剂改性气相白炭黑吸附在药物颗粒表面，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm。以枸橼酸喷托维林为代表药物的制备方法如下：改性气相白炭黑改性剂为六甲基二硅氮烷、环硅氮烷、辛基三乙氧基硅烷中的一种以上，改性气相白炭黑几何学粒径10‑65nm；制备枸橼酸喷托维林悬浊液，悬浊粒子几何学粒径1‑10μm；向悬浊液内加入改性气相白炭黑，添加剂与药物质量百分比为10‑70％∶30‑90％；将混合悬浊液喷雾干燥，得到复合微粉。制备方法工艺简单、成本低、周期短。与无载体模式微粉相比，复合微粉具有更为优良的空气动力学性能、肺部沉积性能、流动性和分散度。

Description

一种药物-添加剂模式复合微粉制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物-添加剂模式复合微粉制备方法，用于枸橼酸喷托维林等可吸入药物及药物干粉吸入剂等。

背景技术

将药物制备成呼吸道给药的干粉吸入剂，与传统口服制剂相比，具有给药方便直接、吸收表面积大、药物交换距离短、膜通透性高、局部酶活性较低、避免肝脏首过效应等独特的优越性，而有效实现呼吸道给药的关键技术之一即是制备空气动力学粒径小于10μm(小于2.5μm最佳)并具有良好分散度与流动性的药物微粉。根据药物干粉吸入剂的处方组成，可分为无载体模式、药物-载体模式、药物-添加剂模式和药物-载体-添加剂模式等四种类型。

药物微粉的空气动力学粒径(Da)被认为是影响药物吸入与沉积性能的最主要因素，药物微粉的空气动力学粒径与几何学粒径(De)的换算关系如下：

Da＝De(Xρ_p/ρ₀)^1/2

其中，ρ_p为有效颗粒密度，定义为颗粒质量除以包括颗粒开孔及闭孔在内的颗粒体积所求得的密度；ρ₀为参照密度，1g/cm³；X为动态形态因子，微粉颗粒为球形时，X＝1。

微粉流动性好有利于药物装填并保证分剂量含量均匀，分散度高则有利于雾化形成可吸入的药物粒子并提高吸入剂量的准确性。影响微粉流动性和分散度的原因主要包括范德华力、静电力、毛细管力、不规则粒子间剪切力和粒子间作相对运动时产生的摩擦力等。

在药物微粉中加入另一种更细的微粉作为添加剂，能够有效增大药物颗粒之间的距离，减弱范德华力和静电力等作用，从而显著提高干粉吸入剂的流动性和分散度。其中，添加剂的密度和几何学粒径大小应分别小于吸入药物的1/2和1/7。

气相白炭黑是一种常见的无机材料，生产规模大，可直接市场购买，价格低廉；颗粒粒径小、孔隙率高、比表面积大、表面吸附力强、分散度与流动性好；化学纯度高，品质可达食品药品级，无毒无味无嗅；易于改性处理，从而具有不同的粒径和表面状态。上述性质表明，气相白炭黑，特别是改性气相白炭黑是良好的药物干粉吸入剂添加剂候选材料，然而目前尚无将其应用于药物干粉吸入剂添加剂的研究报道。

发明内容

本发明提供一种药物-添加剂模式复合微粉结构和制备方法。该药物-添加剂模式复合微粉结构为：药物颗粒居于复合微粉颗粒中心，改性气相白炭黑作为添加剂吸附在药物颗粒表面，改性剂为六甲基二硅氮烷、六甲基环三硅氮烷、八甲基环四硅氮烷、辛基三乙氧基硅烷中的一种以上；药物颗粒几何学粒径1-10μm，改性气相白炭黑几何学粒径10-65nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm。以枸橼酸喷托维林为代表药物，制备该结构药物-添加剂模式复合微粉，制备方法工艺简单、成本低、周期短。与无载体模式纯枸橼酸喷托维林微粉相比，复合微粉具有更为优良的空气动力学性能、肺部沉积性能、流动性和分散度。

药物-添加剂模式复合微粉的药物枸橼酸喷托维林颗粒居于复合微粉颗粒中心，改性气相白炭黑作为添加剂吸附在药物颗粒表面，改性剂为六甲基二硅氮烷、六甲基环三硅氮烷、八甲基环四硅氮烷、辛基三乙氧基硅烷中的一种以上；药物颗粒几何学粒径1～10μm，改性气相白炭黑几何学粒径10～65nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm；

药物-添加剂模式复合微粉制备方法步骤如下：

(1)制备几何学粒径10～50nm的改性气相白炭黑，改性剂为六甲基二硅氮烷、六甲基环三硅氮烷、八甲基环四硅氮烷中的一种；改性剂与气相白炭黑质量百分比为5～20％∶80～95％；制备改性气相白炭黑工艺为：将气相白炭黑加入反应器，室温下连续搅拌，滴加改性剂，反应副产物氨气通过回流冷凝管排出，改性剂滴加结束后继续搅拌0.5～2小时，改性结束后通入氮气，彻底脱除残留的氨，用乙醇离心洗涤2～3次，烘干至恒重，制得改性气相白炭黑；

(2)将枸橼酸喷托维林、改性气相白炭黑、表面活性剂加入到分散介质中，改性气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为10～70％∶30～90％，枸橼酸喷托维林悬浊液浓度为1.1～5倍饱和溶液浓度，表面活性剂用量为改性气相白炭黑用量的0.5～2％；通过剪切乳化混合均匀，剪切乳化条件为剪切乳化时间5～30min，剪切速率6000～18000rpm；得到枸橼酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液；

分散介质为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种以上；

表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种以上；

(3)将枸橼酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液喷雾110～250℃干燥，得到复合微粉。

气相白炭黑改性过程中，改性剂中的Si-N-H或Si-O-R结构，能够消除气相白炭黑表面的活性位点，并将气相白炭黑颗粒整形为几何学粒径10-65nm的球体。

枸橼酸喷托维林悬浊液浓度1.1-5倍饱和溶液浓度；几何学粒径1-10μm悬浊粒子制备方法为剪切乳化法、球磨法或高压均质法。

采用剪切乳化将使改性气相白炭黑与枸橼酸喷托维林均匀混合，剪切乳化时间5-30min，剪切速率6000-18000rpm，其中时间15min，速率15000rpm为优化条件。

喷雾干燥的雾化干燥温度，比所干燥分散介质中沸点最高溶剂的沸点高30-150℃，干燥气体流量和混合悬浊液分散介质蒸发量根据喷雾干燥设备规格调整。

本发明的有益效果：采用该制备方法得到的药物-添加剂模式枸橼酸喷托维林复合微粉，其性能达到：质量中值粒径0.95μm，PM2.5比例94.6％，气溶胶有效利用率71.3％；排空率67.2％，有效部位沉积量9.6％；休止角26°，分散度52.05％。

附图说明

图1气相白炭黑扫描电镜微观形貌

图2改性气相白炭黑扫描电镜微观形貌

图3枸橼酸喷托维林原料扫描电镜微观形貌

图4无载体模式纯枸橼酸喷托维林喷雾干燥微粉扫描电镜微观形貌

图5枸橼酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液喷雾干燥微粉扫描电镜微观形貌

具体实施方式

实施例1

图1为气相白炭黑扫描电镜微观形貌。气相白炭黑颗粒几何学粒径5-20nm，形貌不规则，颗粒之间有明显的团聚。

实施例2

图2为六甲基环三硅氮烷改性气相白炭黑扫描电镜微观形貌。六甲基环三硅氮烷改性气相白炭黑颗粒几何学粒径10-20nm，形貌为规则的球形，无明显团聚现象。

改性剂六甲基环三硅氮烷改性气相白炭黑工艺为：将10g气相白炭黑加入反应器，室温下连续搅拌，滴加1g改性剂，反应副产物氨气通过回流冷凝管排出；改性剂滴加结束后继续搅拌1小时；改性结束后通入氮气，彻底脱除残留的氨；用乙醇离心洗涤2-3次，烘干至恒重。

当采用相同的改性工艺，六甲基二硅氮烷改性气相白炭黑颗粒几何学粒径10-30nm，形貌为规则的球形，无明显团聚现象。八甲基环四硅氮烷改性气相白炭黑颗粒几何学粒径30-50nm，形貌为规则的球形，无明显团聚现象。

实施例3

枸橼酸喷托维林是一种应用广泛的非成瘾性镇咳药，除对呼吸中枢有直接抑制作用外，还有微弱的阿托品作用，可轻度抑制支气管内感受器，减弱咳嗽反射，并可使痉挛的支气管平滑肌松弛，降低气道阻力，适用于呼吸道吸入局部给药。枸橼酸喷托维林原料纯度高于99％，重结晶后充分干燥并研磨，其宏观形貌为白色粉末，扫描电镜微观形貌为块状颗粒，颗粒几何学粒径10-20μm，原料扫描电镜微观形貌如图3所示。

实施例4(为对比实施例)

将枸橼酸喷托维林原料分散到异丙醇中，枸橼酸喷托维林浓度为1.5倍饱和溶液浓度，剪切乳化处理，剪切乳化时间15min，剪切速率15000rpm，得到枸橼酸喷托维林悬浊液。将悬浊液喷雾干燥，雾化干燥温度170℃，所制备微粉扫描电镜微观形貌主要为球状颗粒，存在少量片状颗粒，颗粒几何学粒径2-5μm，扫描电镜微观形貌如图4所示。

实施例5

制备药物-添加剂模式枸橼酸喷托维林复合微粉：制备六甲基环三硅氮烷改性气相白炭黑，改性工艺为将10g气相白炭黑加入反应器，室温下连续搅拌，滴加1g改性剂，反应副产物氨气通过回流冷凝管排出；改性剂滴加结束后继续搅拌1小时；改性结束后通入氮气，彻底脱除残留的氨；用乙醇离心洗涤2-3次，烘干至恒重。改性气相白炭黑颗粒几何学粒径10-20nm，形貌为规则的球形，无明显团聚现象。

将枸橼酸喷托维林、改性气相白炭黑、表面活性剂加入到异丙醇中，通过剪切乳化混合均匀，得到枸橼酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液。枸橼酸喷托维林悬浊液浓度为1.5倍饱和溶液浓度，改性气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为25％∶75％。表面活性剂为泊洛沙姆和聚乙烯醇，泊洛沙姆和聚乙烯醇用量均为气相白炭黑用量的0.5％。剪切乳化时间15min，剪切乳化速率15000rpm。

将枸橼酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液喷雾干燥，雾化干燥温度170℃，得到复合微粉。

所制备的药物-添加剂模式复合微粉扫描电镜微观形貌如图5所示，复合微粉主要为片状颗粒，主体为枸橼酸喷托维林颗粒，几何学粒径约2-5μm，添加剂改性气相白炭黑吸附分散于药物片状颗粒表面，几何学粒径10-20nm。经粒谱仪测定，复合微粉所有颗粒的空气动力学粒径均小于5μm。

本实施例所述的药物-添加剂模式枸橼酸喷托维林复合微粉与实施例4所述的无载体模式枸橼酸喷托维林微粉性能分析评价结果比较如下：

分析评价结果表明：与无载体模式纯药物微粉相比，药物-添加剂模式复合微粉质量中值粒径由1.21μm降至0.95μm，PM2.5比例由67.3％升至94.6％，气溶胶有效利用率由43.9％升至71.3％；排空率由65.8％升至67.2％，有效部位沉积量由7.6％升至9.6％；休止角由49°降至26°，分散度由23.59％升至52.05％。反映出该药物-添加剂模式复合微粉具有良好的空气动力学性能、肺部吸入与沉积性能、流动性和分散度。

Claims (1)

1.一种药物-添加剂模式复合微粉制备方法，其特征在于药物-添加剂模式复合微粉的药物枸橼酸喷托维林颗粒居于复合微粉颗粒中心，改性气相白炭黑作为添加剂吸附在药物颗粒表面，改性剂为六甲基二硅氮烷、六甲基环三硅氮烷、八甲基环四硅氮烷、辛基三乙氧基硅烷中的一种以上；药物颗粒几何学粒径1～10μm，改性气相白炭黑几何学粒径10～65nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm；

药物-添加剂模式复合微粉制备方法步骤如下：

(1)制备几何学粒径10～50nm的改性气相白炭黑，改性剂为六甲基二硅氮烷、六甲基环三硅氮烷、八甲基环四硅氮烷中的一种；改性剂与气相白炭黑质量百分比为5～20％∶80～95％；制备改性气相白炭黑工艺为：将气相白炭黑加入反应器，室温下连续搅拌，滴加改性剂，反应副产物氨气通过回流冷凝管排出，改性剂滴加结束后继续搅拌0.5～2小时，改性结束后通入氮气，彻底脱除残留的氨，用乙醇离心洗涤2～3次，烘干至恒重，制得改性气相白炭黑；

(2)将枸橼酸喷托维林、改性气相白炭黑、表面活性剂加入到分散介质中，改性气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为25％∶75％，枸橼酸喷托维林悬浊液浓度为1.1～5倍饱和溶液浓度，表面活性剂用量为改性气相白炭黑用量的0.5～2％；通过剪切乳化混合均匀，剪切乳化条件为剪切乳化时间5～30min，剪切速率6000～18000rpm；得到枸橼酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液；

分散介质为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种以上；

表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种以上；

(3)将枸橼酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液喷雾110～250℃干燥，得到复合微粉。