CN105343002A

CN105343002A - 一种依托考昔口服微乳制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN105343002A
Application number: CN201510847258.XA
Authority: CN
Inventors: 张颖; 杨江勇; 杨延昆; 彭艳丽; 应杰杰
Original assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-11-27
Filing date: 2015-11-27
Publication date: 2016-02-24
Anticipated expiration: 2035-11-27
Also published as: CN105343002B

Abstract

本发明涉及一种依托考昔口服微乳制剂及其制备方法，本发明中各组分的重量百分比为：依托考昔1～3％，油相3～10％，乳化剂3～10％，助乳化剂3～10％，甜味剂0～0.2％，香精0～0.5％，防腐剂0.1～0.5％和水70～90％；其制备方法为：首先将依托考昔加入到油相中溶解；然后将乳化剂、助乳化剂加入到油相中形成粗乳；最后将粗乳转移到高压匀质机中，加入水，高压匀质，即制备得到微乳制剂。本发明将依托考昔包裹于水包油型微乳液滴中，不仅改善了药物的不良口感，而且解决依托考昔难溶于水的问题，改善溶出，提高生物利用度；另外加入甜味剂和香精，增加了患者用药的顺应性；且该制备方法所用原料药不需要经过特殊处理，无需特殊设备，操作简单，产品质量稳定，适合大规模生产。

Description

一种依托考昔口服微乳制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种依托考昔口服微乳制剂及其制备方法。

背景技术

依托考昔英文名：Etoricoxib，中文化学名：5-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰苯基)吡啶；物理状态为白色或类白色结晶粉末，溶于乙醇，乙酸异丙酯，乙醇和甲苯，微溶于异丙醇，几乎不溶于水(水中溶解度3.28×10^-3g/L),半衰期t_1/2为22h；其结构如下：

本品由默克公司研发、生产，2002年首次在英国上市，批准的适应症为用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉骨骼痛、手术后疼痛、痛经、关节炎、强直性脊柱炎，是一种选择性COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎。

目前依托考昔已在包括中国在内的全球多个国家和地区上市，上市剂型均为片剂，规格为30mg；60mg；90mg；120mg，依托考昔2007年获得CFDA批准上市，我国批准依托考昔片用于治疗骨关节炎和急性痛风性关节炎。

现有的依托考昔剂型为薄膜包衣片剂，其工艺为传统的干法制粒后压片再包衣。由于依托考昔几乎不溶于水(水中溶解度3.28×10^-3g/L)，所以采用片剂形式在提高溶出度方面比较困难。专利CN201410212618.4公开了一种依托考昔片剂的制备工艺，该专利发明人将依托考昔气流粉碎后与各辅料等量递加混合，粉末直压制备成片剂，该专利通过减小原料药粒径来提高药物溶出度，但通过试验研究发现，依托考昔具有内聚性，随着时间的延长，原料存在粒径增长的现象，且批间存在较大的差异，因此通过减小原料粒径不能从根本上解决依托考昔溶出度低的问题；专利CN201510005409.7公开了一种依托考昔分散片的制备工艺，该专利通过将依托考昔以喷雾干燥的方式制备成固体分散体后再制备成分散片，采用工艺较为复杂，生产成本较高；专利CN201410695884.7公开了一种依托考昔分散片的制备工艺，该专利通过湿法制粒制备分散片，在服用过程中原料药直接与味蕾相接触，口感较差；专利CN201410213170.8公开了一种依托考昔凝胶制剂的制备工艺，但是依托考昔分子量较大，不易透皮吸收。

微乳是由水相、油相、表面活性剂在适当的比例下自发形成的一种透明或者半透明的、低黏度的、各向同性且热力学稳定的油水混合体系。本发明将依托考昔制备成水包油型微乳制剂，有效提高其在水中的溶解度、改善溶出、提高生物利用度，制备工艺简单，无需特殊设备。

发明内容

本发明目的在于针对依托考昔难溶性、以及溶出度及生物利用度低的问题，采用将其制备成水包油型口服微乳制剂的形式，提高溶解度，进而提高生物利用度。

本发明技术方案如下：

该微乳制剂中各组分的重量百分比为：依托考昔1～3％，油相3～10％，乳化剂3～10％，助乳化剂3～10％，甜味剂0～0.2％，香精0～0.5％，防腐剂0.1～0.5％和水70～90％。

其中油相为大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、中碳链三甘酯中的一种或几种；

乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80中的一种或几种；乳化剂是微乳形成所必须的物质，其主要作用是降低界面张力形成界面膜，促使微乳形成；

助乳化剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的一种或几种；助乳化剂的作用主要是协助乳化剂降低油水间界面张力。降低乳化剂的相互排斥力及电荷斥力，促使界面膜具有很好的柔顺性和流动性，减少微乳生成时所需的界面弯曲能，调节乳化剂的HLB值，使微乳易于形成。

水为去离子水或蒸馏水。

甜味剂为阿司帕坦、蔗糖、三氯蔗糖、甜蜜素、甜菊糖苷、或糖精钠中的一种或几种。香精为桔子香精、柠檬香精、菠萝香精、樱桃香精、奶油香精中的一种或几种；防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钙、山梨酸钾中的一种；该类物质用来有效掩盖依托考昔的苦味并且使药物更加稳定；添加甜味剂和香精，使该制剂有一个良好的口感，增加患者服药时的顺应性。

该微乳剂的制备方法包括以下步骤：

(1)取处方量的依托考昔，加入到油相中搅拌溶解；

(2)将处方量的乳化剂和助乳化剂加入到步骤(1)的溶液中，快速搅拌3～10min，加入30％处方量的水，继续快速搅拌3～10min形成粗乳；

(3)将步骤(2)中的粗乳倒入高压匀质机中，加入处方量甜味剂、香精、防腐剂和70％处方量的水，高压匀质10～20min，即制备得到微乳制剂。

优选的，步骤(1)中将依托考昔溶解于油相中的方法为常温或加热到40～60℃溶解。

优选的，步骤(2)中快速搅拌方法为机械搅拌、超声、高速剪切中的一种。

优选的，依托考昔口服微乳制剂中各组分的重量百分比如下：

更优选的，依托考昔口服微乳制剂中各组分的重量百分比如下：

该微乳制剂的粒径为10-100nm。

本发明的有益效果为：

(1)通过将依托考昔制备成水包油型微乳制剂，有效增加药物的溶解度、改善了溶出度、提高了生物利用度，药物微乳液经皮给药的限速步骤主要要两个，一是药物在内相与外相间的分配过程，二是药物经皮肤的渗透过程，微乳液组成的油相、乳化剂和助乳化剂可影响以上两个步骤，为通过调整微乳的组成配方来控制药物的经皮吸收提供了可能。

(2)通过将依托考昔制备成水包油型微乳制剂，依托考昔不直接接触味蕾，有效掩盖依托考昔的苦味；添加甜味剂和香精，使该制剂有一个良好的口感，增加患者服药时的顺应性。

(3)选择了合适的油相、乳化剂及助乳化剂，同时确定三者的比例，制备出性质稳定的微乳制剂，其性状为均一透明或略带乳光的溶液。经影响因素考察，该微乳制剂稳定，不存在破乳、析晶、分层等问题。

附图说明

图1：实施例1-6和参比制剂的依托考昔在pH6.8介质中的溶出曲线

具体实施方式

通过以下的实施例对本发明作进一步说明，但不限于本发明。

实施例1

处方组成：

原辅料名称	所占百分比	10瓶处方量
			依托考昔	1％	1g
大豆油	3％	3g
			聚氧乙烯蓖麻油	5％	5g
丙二醇	4％	4g
			聚乙二醇400	3％	3g
苯甲酸钠	0.1％	0.1g
			去离子水	83.9％	83.9g

制备工艺：

(1)取1g依托考昔，加入3g大豆油中常温溶解；

(2)将5g聚氧乙烯蓖麻油、4g丙二醇和3g聚乙二醇400加入到(1)中，磁力搅拌5min，加入约28g去离子水，继续搅拌10min形成粗乳；

(3)将(2)中混合物转移到高压匀质机中，加入0.1g苯甲酸钠，加入剩余55.9g去离子水，开启高压匀质机，高压匀质5min，重复3次，即制备得到微乳制剂。

实施例2

处方组成：

原辅料名称	所占百分比	10瓶处方量
			依托考昔	1％	1g
中碳链三甘酯	5％	5g
			油酸乙酯	2％	2g

聚氧乙烯蓖麻油	7％	7g
			甘油	10％	10g
阿司帕坦	0.1％	0.1g
			柠檬香精	0.25％	0.25g
苯甲酸钠	0.2	0.2g
			蒸馏水	74.45％	74.45g

制备工艺：

(1)取1g依托考昔，加入5g中碳链三甘酯和2g油酸乙酯中常温溶解；

(2)将7g聚氧乙烯蓖麻油和10g甘油加入到(1)中，超声10min，加入25g蒸馏水继续超声10min形成粗乳；

(3)将(2)中混合物转移到高压匀质机中，加入0.1g阿司帕坦、0.25g柠檬香精，加入剩余49.45g蒸馏水，开启高压匀质机，高压匀质5min，重复3次，即制备得到微乳制剂。

实施例3

处方组成：

原辅料名称	所占百分比	100瓶处方量
			依托考昔	2％	2g
蓖麻油	10％	10g
			聚氧乙烯氢化蓖麻油	7％	7g
丙二醇	10％	10g
			阿司帕坦	0.2％	0.2g
菠萝香精	0.25％	0.25g
			苯甲酸钠	0.3％	0.3g
去离子水	70.25％	70.25g

制备工艺：

(1)取2g依托考昔，加入10g蓖麻油中加热至40℃溶解；

(2)将7g聚氧乙烯蓖麻油和10g丙二醇加入到(1)中，机械搅拌10min，加入23g去离子水，继续搅拌10min形成粗乳。

(3)将(2)中混合物转移到高压匀质机中，加入0.2g阿司帕坦、0.25g菠萝香精和0.3g苯甲酸钠，加入剩余47.25g去离子水，开启高压匀质机，高压匀质5min，重复3次，即制备得到微乳制剂。

实施例4

处方组成：

原辅料名称	所占百分比	100瓶处方量
			依托考昔	2％	2g
中碳链三甘酯	6％	6g

聚氧乙烯蓖麻油	3％	3g
			甘油	7％	7g
三氯蔗糖	0.1％	0.1g
			菠萝香精	0.5％	0.5g
苯甲酸钠	0.2％	0.2g
			去离子水	81.2％	81.2g

制备工艺：

(1)取2g依托考昔，加入6g中碳链三甘酯中加热至60℃溶解；

(2)将3g聚氧乙烯氢化蓖麻油和7g甘油加入到(1)中，一起转入高速剪切机中剪切3min，加入27g去离子水，继续剪切3min形成粗乳。

(3)将(2)中混合物转移到高压匀质机中，加入0.1g三氯蔗糖、0.5g菠萝香精和0.2g苯甲酸钠，加入剩余54.2g去离子水，开启高压匀质机，高压匀质5min，重复3次，即制备得到微乳制剂。

实施例5

处方组成：

原辅料名称	所占百分比	100瓶处方量
			依托考昔	3％	3g
中碳链三甘酯	8％	8g
			聚氧乙烯氢化蓖麻油	10％	10g
聚乙二醇400	3％	3g
			阿司帕坦	0.1％	0.1g
菠萝香精	0.25％	0.25g
			柠檬香精	0.25％	0.25g
苯甲酸钠	0.5％	0.5g
			蒸馏水	74.9％	74.9g

制备工艺：

(1)取3g依托考昔，加入8g中碳链三甘酯中加热至50℃溶解；

(2)将10g聚氧乙烯氢化蓖麻油和3g聚乙二醇400加入到(1)中，一起转入高速剪切机中剪切3min，加入25g蒸馏水，继续剪切3min形成粗乳。

(3)将(2)中混合物转移到高压匀质机中，加入0.1g阿司帕坦、0.25g菠萝香精、0.25g柠檬香精和1g苯甲酸钠，加入剩余49.9g蒸馏水，开启高压匀质机，高压匀质5min，重复3次，即制备得到微乳制剂。

实施例6

处方组成：

原辅料名称	所占百分比	处方量
			依托考昔	3％	3g
中碳链三甘酯	6％	6g
			聚氧乙烯氢化蓖麻油	7％	7g
吐温80	3％	3g
			聚乙二醇400	3％	3g
阿司帕坦	0.1％	0.1g
			柠檬香精	0.5％	0.5g
苯甲酸钠	0.1％	0.1g
			蒸馏水	77.3％	77.3g

制备工艺：

(1)取3g依托考昔，加入6g中碳链三甘酯中加热至50℃溶解；

(2)将7g聚氧乙烯氢化蓖麻油、和3g吐温80和3g聚乙二醇400加入到(1)中，一起转入高速剪切机中剪切3min，加入25g蒸馏水，继续剪切3min形成粗乳。

(3)将(2)中混合物转移到高压匀质机中，加入0.1g阿司帕坦、0.5g柠檬香精和0.1g苯甲酸钠，加入剩余52.3g蒸馏水，开启高压匀质机，高压匀质5min，重复3次，即制备得到微乳制剂。

测定指标及其方法

a：外观性状及粒径检测

通过目视观察样品外观性状，采用Mastersizer2000激光粒度仪检测样品平均粒径，其结果如下。

表1微乳制剂外观性状及粒径检测结果

样品	外观性状	平均粒径(nm)
			实施例1	略带乳白色透明液体	58
实施例2	略带乳白色透明液体	55
			实施例3	略带乳白色透明液体	52
实施例4	略带乳白色透明液体	48
			实施例5	略带乳白色透明液体	56
实施例6	略带乳白色透明液体	53

通过表1可以看出，实施例1-6所形成的微乳制剂外观符合要求，粒径均在10-100nm之间。

b：离心稳定性的测定

将微乳制剂置于一半径为10cm的离心机中，以4000转/分钟，离心15分钟，观察微乳体系是否均一、是否有分层和药物析出现象。

表2离心稳定性检测结果

样品	离心稳定性
		实施例1	微乳体系均一、无分层、无药物析出
实施例2	微乳体系均一、无分层、无药物析出
		实施例3	微乳体系均一、无分层、无药物析出
实施例4	微乳体系均一、无分层、无药物析出
		实施例5	微乳体系均一、无分层、无药物析出
实施例6	微乳体系均一、无分层、无药物析出

通过表2可以看出，实施例1～6微乳体系均一、无分层、无药物析出。

c：依托考昔口服微乳制剂影响因素考察

将上述实施例2、4、5的三组微乳同时放置于室温(25℃)、高温(60℃)、光照和冷藏(4℃)条件下，在0天、10天和30天取样，目视观察外观性状、Mastersizer2000激光粒度仪检测粒径。

表3影响因素考察结果

通过表3可以看出，实施例2、4、5在四种条件下放置30天后，外观性状无明显变化，粒径略有变化，含量基本不变，通过上表可知，本发明所提供的依托考昔口服微乳制剂，具有较好的稳定性，特别是在冷藏条件下尤为稳定。

d.依托考昔口服微乳制剂和依托考昔片溶出曲线测定

由于依托考昔属于pH依赖型药物，即依托考昔的溶解度随着溶液pH的增大而减小，故其在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶解度最小，所以将本发明制备的依托考昔口服微乳制剂与参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线进行比较。

取依托考昔口服微乳制剂6.0g(含依托考昔120mg)和参比制剂(片剂，120mg规格，厂家：默克)，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，转速为50转/分钟，介质体积为900ml，依法操作。在5、10、15、20、30、45、60min取样10ml(同时补充同温介质10ml)，测定溶出度，结果见表4及下图。

表4实施例1-6和参比制剂的依托考昔在pH6.8介质中的溶出测定(％)

溶出度(％)	5min	10min	15min	20min	30min
						实施例1	85.7	92.3	99.8	99.8	99.9
实施例2	89.5	97.5	100	99.9	99.8
						实施例3	89.9	93.8	98.4	99.4	99.5

实施例4	87.1	92.9	99.5	99.9	99.2
						实施例5	92.3	94.1	99.9	99.7	99.7
实施例6	89.9	93.8	98.9	99.3	99.2
						参比制剂	31.7	48.8	58.6	62.5	71.5

结果显示：实施例1～6制备的依托考昔口服微乳制剂在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度明显高于参比制剂。

Claims

1.一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，所述的微乳制剂中各组分的重量百分比为：依托考昔1～3％，油相3～10％，乳化剂3～10％，助乳化剂3～10％，甜味剂0～0.2％，香精0～0.5％，防腐剂0.1～0.5％和水70～90％。

2.根据权利要求1所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，所述油相为大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、中碳链三甘酯中的一种或几种；所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80中的一种或几种；所述助乳化剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的一种或几种；所述水为去离子水或蒸馏水。

3.根据权利要求1所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，所述的甜味剂为阿司帕坦、蔗糖、三氯蔗糖、甜蜜素、甜菊糖苷、糖精钠中的一种或几种；所述的香精为桔子香精、柠檬香精、菠萝香精、樱桃香精、奶油香精中的一种或几种；所述的防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钙、山梨酸钾中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，该微乳剂的制备方法包括以下步骤：

(1)取处方量的依托考昔，加入到油相中搅拌溶解；

5.根据权利要求4所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，所述步骤(1)中所述的依托考昔溶解于油相中的方法为常温或加热到40～60℃溶解。

6.根据权利要求4所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，步骤(2)中所述的快速搅拌方法为机械搅拌、超声、高速剪切中的一种。

7.根据权利要求1所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，所述的微乳制剂中各组分的重量百分比如下：

8.根据权利要求1所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，所述的微乳制剂中各组分的重量百分比如下：

9.根据权利要求1所述的一种依托考昔口服微乳制剂，其特征在于，所述微乳制剂的粒径为10-100nm。