CN105315266A - 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 - Google Patents
1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 Download PDFInfo
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- CN105315266A CN105315266A CN201410376027.0A CN201410376027A CN105315266A CN 105315266 A CN105315266 A CN 105315266A CN 201410376027 A CN201410376027 A CN 201410376027A CN 105315266 A CN105315266 A CN 105315266A
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Abstract
本发明公开了由S1P1受体介导的疾病或病症药物1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型。本发明还公开了所述晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
Description
技术领域
本申请属于药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及由S1P1受体介导的疾病或病症的药物1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型，还涉及所述晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
多晶型是一些分子和分子组合物的性质。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型。
发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。
1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸具有S1P1受体激动剂活性和选择特异性，并具有显著缩短的体内半衰期，因此是优质第二代S1P1受体激动剂。大量研究已表明，存在多种S1P1受体激动剂，它们能够结合到淋巴细胞上表达的同源受体并导致S1P1受体内化，继而阻止淋巴细胞导出。所以，S1P1受体激动剂可通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的化学式为C23H24FN3O3；分子量409.45；化学结构式如下所示：
专利文献CN103450171A(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的确认、制备、组合物和用途。具体地，在实施例2中公开了这种化合物的制备方法。
鉴于现有技术尚存不足，研究1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型及无定型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I(以下称作“晶型I”)及其制备方法，所述晶型I为半水合物。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°和18.6±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、10.1±0.2°、11.1±0.2°、12.1±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、18.6±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和27.0±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图如图1所示。
所述晶型I还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型I的FT-IR图如图5所示。
所述晶型I采用下述方法中的任意一种制备：
(1)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于如下的溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I，其中所述溶剂体系选自水或者水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C5～C6醚、C3～C4酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯、二甲亚砜、C7烷烃及其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯、二甲亚砜、甲基环己烷或正庚烷；
优选地，所述水与有机溶剂的混合物中水的体积含量至少为0.01％，更优选至少为0.1％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
(2)一定温度下，将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于水和四氢呋喃的混合体系中形成溶液，冷却并搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；
优选地，所述水和四氢呋喃的混合体系中水的体积含量为0.01％～50％，更优选为0.1％～50％；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为一定温度下其在所述混合体系中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述一定温度为40℃～50℃；
优选地，所述冷却后的温度为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有机溶剂中形成的溶液中添加水，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I，其中所述有机溶剂选自乙醇和三氟乙醇混合物、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自乙醇的三氟乙醇溶液(乙醇的体积含量为66％)、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲亚砜；
优选地，所述水与有机溶剂的体积比为1:1～50:1，更优选为1:1～10:1；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.1～1倍；更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(4)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在水与有机溶剂的混合体系中的溶液挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；其中所述有机溶剂选自丙醇、丙酮、四氢呋喃或其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮或四氢呋喃；
优选地，所述水与有机溶剂的混合物中水的体积含量为0.01％～50％，更优选至少为0.1％～50％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天；
上述(1)～(4)晶型I的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
所述晶型I具有以下有益效果：
(1)所述晶型I在室温干燥器、室温敞口、室温-97％RH、室温-75％RH或室温-44％RH下放置1个月，晶型不变；
(2)所述晶型I在20～80％RH湿度变化范围内质量变化仅为约0.8％，不易吸湿；
(3)所述晶型I是含水体系下最稳定的晶型，因此其在湿法制粒或混悬剂型中具有更好的应用价值。
(4)以晶型I为原料制备的制剂在放置6个月后，其晶型和溶出度均未发生变化，说明其适合制剂产品的应用。
所述晶型I的上述性质表明：本发明晶型I的晶型稳定性好，吸湿性低，能够更好地对抗药物制造、贮存和运输等过程中由于时间、湿度等因素引起的含量不均以及纯度降低等问题，降低由活性物质晶型变化、含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降风险和安全风险；并且本发明晶型I是含水体系中最稳定的晶型，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成混悬剂，具有良好的制剂加工适宜性，生产重现性好，并有利于后期的贮存和运输。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV(以下称作“晶型IV”)及其制备方法，所述晶型IV为无水物。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、9.0±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°和17.7±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、12.4±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°和19.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图如图6所示。
所述晶型IV还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型IV的FT-IR图如图10所示。
所述晶型IV采用下述方法中的任意一种制备：
(1)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于如下的有机溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述有机溶剂选自C2～C3醇、丙酮、C4～C5酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈及其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮的乙醇溶液(丙酮的体积含量为50％)、四氢呋喃的乙醇溶液(四氢呋喃的体积含量为50％)和乙腈的乙醇溶液(乙腈的体积含量为50％)，更优选为丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环和乙腈；
优选地，所述有机溶剂经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
(2)一定温度下，将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于有机溶剂中形成溶液，冷却并搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述有机溶剂选自C1～C4醇、C3～C4酮、C4～C5酯、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯及其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲苯和乙醇的乙腈溶液(乙醇的体积含量为25％)，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲苯；
优选地，所述有机溶剂经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为一定温度下其在所述有机溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述一定温度为40℃～80℃，更优选为50℃～80℃；
优选地，所述冷却后的温度为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在可溶溶剂中形成的溶液中添加微溶或不溶溶剂，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述可溶溶剂选自三氟乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或其混合物；所述微溶或不溶溶剂选自C3～C4醇、C4～C5酯、异丙醚、正庚烷或其混合物；
优选地，所述可溶溶剂选自三氟乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲亚砜；
优选地，所述微溶或不溶溶剂选自正丙醇、正丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚或正庚烷；
优选地，所述溶剂均经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，所述微溶或不溶溶剂与可溶溶剂的体积比为1:1～50:1，更优选为1:1～10:1；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述可溶溶剂中的溶解度的0.1～1倍；更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(4)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有机溶剂中的溶液挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV；其中所述有机溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、丁酮、四氢呋喃、二甲亚砜或其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或二甲亚砜；
优选地，所述有机溶剂经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天；
上述(1)～(4)晶型IV的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
所述晶型IV具有以下有益效果：
(1)所述晶型IV在室温干燥器、室温敞口、室温-97％RH、室温-75％RH或室温-44％RH下放置1个月，晶型不变；
(2)所述晶型IV在20～80％RH湿度变化范围内质量变化为约1.6％；
(3)所述晶型IV是纯有机溶剂条件下最稳定的晶型；
(4)所述晶型IV为棒状颗粒，颗粒较大，流动性好；
(5)以晶型IV为原料制备的制剂在放置6个月后，其晶型和溶出度均未发生变化，说明其适合制剂产品的应用。
所述晶型IV的上述性质表明：本发明晶型IV的晶型稳定性好，吸湿性低，能够更好地对抗药物制造、贮存和运输等过程中由于时间、湿度等因素引起的含量不均以及纯度降低等问题，降低由活性物质晶型变化、含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降风险和安全风险；并且本发明晶型IV是纯有机溶剂中最稳定的晶型，具有良好的制剂加工适宜性，生产重现性好，并有利于后期的贮存和运输；本发明晶型VI的颗粒形貌佳，流动性好，有利于制剂制备中的准确定量和倾倒，生产重现性好，具有良好的制剂加工适宜性。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII(以下称作“晶型XII”)及其制备方法，所述晶型XII为无水物。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°和19.3±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、21.8±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°和25.7±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图如图11所示。
所述晶型XII还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型XII的FT-IR图如图15所示。
所述晶型XII采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于无水甲醇中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在无水甲醇中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
上述晶型XII的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
所述晶型XII具有以下有益效果：
(1)所述晶型XII在室温干燥器、室温敞口、室温-97％RH、室温-75％RH或室温-44％RH下放置1个月，晶型不变；
(2)所述晶型XII在20～80％RH湿度变化范围内质量变化仅为约1.3％；
(3)所述晶型XII在水中具有较好的稳定性；
(4)以晶型XII为原料制备的制剂在放置6个月后，其晶型和溶出度均未发生变化，说明其适合制剂产品的应用。
所述晶型XII的上述性质表明：本发明晶型XII的晶型稳定性好，吸湿性低，能够更好地对抗药物制造、贮存和运输等过程中由于时间、湿度等因素引起的含量不均以及纯度降低等问题，降低由活性物质晶型变化、含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降风险和安全风险；并且本发明晶型XII在水中具有一定的稳定性，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成混悬剂，具有良好的制剂加工适宜性，生产重现性好，并有利于后期的贮存和运输。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II(以下称作“晶型II”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型II的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.3±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、19.1±0.2°和19.5±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型II的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.3±0.2°、6.3±0.2°、8.1±0.2°、9.8±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°和21.7±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型II的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型II的X-射线粉末衍射图如图16所示。
所述晶型II还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型II的FT-IR图如图17所示。
所述晶型II采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I升温至完全脱去结晶水，然后自然冷却至室温析晶，即得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II；
优选地，所述升温方法为TGA、DSC、热台或烘箱；
优选地，所述升至的温度为100℃～150℃；
优选地，所述析晶时间为0.5-24小时。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III(以下称作“晶型III”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.1±0.2°、4.9±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、11.3±0.2°和12.3±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.1±0.2°、4.9±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、9.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、19.8±0.2°、22.0±0.2°和24.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型III的X-射线粉末衍射图如图18所示。
所述晶型III还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型III的FT-IR图如图19所示。
所述晶型III采用下述方法中的任意一种制备：
(1)向1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在三氟乙醇中形成的溶液中添加抗溶剂，搅拌析晶，将析出的晶体分离、不经干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III，其中所述抗溶剂选自水、C3～C4酮、C4酯、C5～C6醚、乙腈或其混合物；
优选地，所述抗溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈；
优选地，所述抗溶剂与三氟乙醇的体积比为1:1～50:1，更优选为1:1～10:1；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1～1倍；更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(2)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在三氟乙醇中的溶液挥发析晶，将析出的晶体分离、不经干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为操作温度下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温；
优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V(以下称作“晶型V”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.2±0.2°、11.4±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°和18.9±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.2±0.2°、8.0±0.2°、11.4±0.2°、12.6±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.9±0.2°、20.4±0.2°和22.6±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图如图20所示。
所述晶型V还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型V的FT-IR图如图21所示。
所述晶型V采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于正丁醇中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在正丁醇中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
上述晶型V的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI(以下称作“晶型VI”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.8±0.2°、7.2±0.2°、8.9±0.2°、17.2±0.2°和17.7±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.7±0.2°、6.2±0.2°、6.8±0.2°、7.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和19.4±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图如图22所示。
所述晶型VI采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于乙醇中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在乙醇中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
上述晶型VI的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII(以下称作“晶型VII”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.6±0.2°、8.4±0.2°、11.3±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°和25.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型VII的X-射线粉末衍射图如图23所示。
所述晶型VII还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型VII的FT-IR图如图24所示。
所述晶型VII采用下述方法制备：
形成1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在二甲亚砜中的溶液，将溶液的反应瓶敞口置于充满水的密闭气氛中，待水蒸气扩散至二甲亚砜溶液中析晶，将析出的晶体分离、不经干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII；
优选地，所述水与二甲亚砜的体积比为1:1～50:1，更优选为1:1～10:1；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在二甲亚砜中的溶解度的0.1～1倍；更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为7-14天。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII(以下称作“晶型VIII”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.5±0.2°、7.2±0.2°、14.5±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°和19.5±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.5±0.2°、7.2±0.2°、9.8±0.2°、12.7±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°和19.5±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图如图25所示。
所述晶型VIII还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型VIII的FT-IR图如图26所示。
所述晶型VIII采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI于乙醇中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII；
优选地，晶型VI的用量为操作温度下其在乙醇中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
上述晶型VIII的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX(以下称作“晶型IX”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型IX的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.2±0.2°、7.0±0.2°、12.5±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°和17.9±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型IX的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、6.2±0.2°、7.0±0.2°、8.2±0.2°、9.7±0.2°、11.5±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°和17.9±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型IX的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型IX的X-射线粉末衍射图如图27所示。
所述晶型IX还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型IX的FT-IR图如图28所示。
所述晶型IX采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于异丙醇中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在异丙醇中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
上述晶型IX的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X(以下称作“晶型X”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型X的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.1±0.2°、5.9±0.2°、6.4±0.2°、17.7±0.2°和18.1±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型X的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.1±0.2°、5.9±0.2°、6.4±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.4±0.2°、19.2±0.2°和22.2±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型X的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型X的X-射线粉末衍射图如图29所示。
所述晶型X还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型X的FT-IR图如图30所示。
所述晶型X采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在1,4-二氧六环中的溶液挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为操作温度下其在1,4-二氧六环中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为60℃；
优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天；
上述晶型X的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI(以下称作“晶型XI”)及其制备方法。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型XI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.9±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、18.2±0.2°和18.7±0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型XI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.9±0.2°、9.6±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.0±0.2°、17.3±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°和18.7±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型XI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型XI的X-射线粉末衍射图如图31所示。
所述晶型XI还具有至少一种如下的特性：
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型XI的FT-IR图如图32所示。
所述晶型XI采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于甲苯中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在甲苯中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述操作温度为60℃；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为60℃；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
上述晶型XI的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
本发明晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的上述制备方法中，所述搅拌可以采用本领域的常规方法进行，例如磁力搅拌、机械搅拌等。搅拌速率为50～1800转/分，优选300～900转/分。
本发明晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的上述制备方法中，采用本领域常规方法将析出的晶体进行分离、洗涤和干燥。所述分离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如为6000转/分。所述洗涤的溶剂优选与该晶型制备方法中所用的溶剂相同，洗涤溶剂的用量为结晶溶剂的2-10倍。所述干燥，采用本领域常规方法例如自然干燥、鼓风干燥或减压干燥；干燥设备为通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱；干燥在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa；干燥温度约室温至60℃；干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
本发明中，所述“室温”指约10～30℃。
本发明中，“晶体”、“晶型”或“无定型物”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱特征峰相同或相似的晶型均属于本发明范畴内。所述“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测是单一晶型。
本发明晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或无定型物。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型中含有的其他晶型或无定型物少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。
本发明的起始原料1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸可以参照专利文献CN103450171A的制备方法制得。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的本发明的晶型和无定型或者由本发明方法制备得到的晶型和无定型，以及至少一种药学上可接受的载体。其中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型和无定型包括晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和无定型。此外，所述药物组合物还可以包含1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的其它可药用的晶型或无定型物、或者1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸及1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸其他盐的可药用的晶型或无定型物。本文所述的药物组合物本身可以是一种药物制剂，也可以再与其他辅料或药物配制成药用制剂或联合用药制剂。
上述药物组合物可制成一定的剂型，优选经口服给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、直肠给药、透皮给药、含服给药、经鼻给药等形式的剂型，包括但不限于固体剂型、液体剂型、半液体剂型、气雾剂或栓剂等。例如，适合经口给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或混悬剂；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的溶液或乳液；适合直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂；适合透皮给药的剂型包括膏剂、霜剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂。根据需要，上述剂型可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。
本发明所述药学上可接受的载体包括固态载体，具体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。本发明所述药学上可接受的载体还包括液态载体，具体包括但不限于：水性、油性或醇类溶液的溶剂例如无菌水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、甘露糖醇溶液、植物油、鱼肝油、乙醇、丙醇、甘油等。此外，还可以使用聚乙二醇、聚丙二醇等载体。根据剂型的不同还可选择使用其他药学上可接受的载体，例如包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透剂、缓冲剂等。每一种载体必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI、无定型或其组合与一种或多种药学上可接受的载体相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等工艺来制备，液体或半液体剂型可以通过混合、溶解、分散、乳化等工艺来制备。
进一步地，本发明提供本发明的晶型和无定型或者由本发明制备方法得到的晶型和无定型在制备用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。其中所述晶型和无定型包括1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI、无定型或其组合。所述由S1P1受体介导的疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病；优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
进一步地，本发明提供一种治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗和/或预防有效量的本发明的晶型和无定型或其组合或其药物组合物，其中所述晶型和无定型包括1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI、无定型或其组合。所述由S1P1受体介导的疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病；优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。所述受试者包括但不限于哺乳动物。本发明提供的晶型和无定型或其组合或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。并且，实施治疗、预防或减轻等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。
附图说明
图1为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的XRPD图谱。
图2为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的PLM图谱。
图3为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的TGA/DSC图谱。
图4为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的DVS等温吸附图。
图5为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的FT-IR图谱。
图6为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的XRPD图谱。
图7为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的PLM图谱。
图8为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的TGA/DSC图谱。
图9为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的DVS等温吸附图。
图10为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的FT-IR图谱。
图11为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的XRPD图谱。
图12为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的PLM图谱。
图13为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的TGA/DSC图谱。
图14为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的DVS等温吸附图。
图15为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的FT-IR图谱。
图16为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II的XRPD图谱。
图17为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II的FT-IR图谱。
图18为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III的XRPD图谱。
图19为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III的FT-IR图谱。
图20为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V的XRPD图谱。
图21为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V的FT-IR图谱。
图22为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI的XRPD图谱。
图23为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII的XRPD图谱。
图24为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII的FT-IR图谱。
图25为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII的XRPD图谱。
图26为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII的FT-IR图谱。
图27为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX的XRPD图谱。
图28为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX的FT-IR图谱。
图29为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X的XRPD图谱。
图30为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X的FT-IR图谱。
图31为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI的XRPD图谱。
图32为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI的FT-IR图谱。
图33为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的无定型的XRPD图谱。
图34为本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的无定型的FT-IR图谱。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XPRD)：所使用的仪器为BrukerD8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是DiffracPlusXRDCommander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3–40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
差热分析(DSC)：数据采自于TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1-10毫克的样品放置于铝盘内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃。
热重分析(TGA)：数据采自于TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1-15毫克的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃。
等温吸附曲线(DVS)：数据采自于TAInstrumentsQ5000TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1-10毫克的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从0％到90％到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。
核磁共振氢谱数据(1HNMR)采自于BrukerAvanceIIDMX400MHZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代氯仿(CDCl3)溶解，配成2mg/mL–10mg/mL的溶液。
傅里叶红外光谱分析(FT-IR)数据采自于BrukerTensor27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为32秒，仪器分辨率4cm-1。实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为商购获得。
实施例中的超声操作可以促进样品溶解，设备为超声波清洗器，40kHz功率下进行15分钟。
制备例1
化合物1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸可参照专利文献CN103450171A实施例2的制备方法制得。具体为：室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(0.90g,2.78mmol)、3-吖丁啶羧酸(0.28g,2.78mmol)和醋酸(1mL)的甲醇-四氢呋喃(20mL/20mL)溶液搅拌2小时，加入氰基硼氢化钠(1.03g,16.35mmol)的甲醇溶液(60mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，干燥得白色固体产品1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2)(0.20g)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
X射线粉末衍射图谱如图33所示，为无定型物。
FT-IR图谱如图34所示。
实施例1
室温下，于20mL玻璃瓶内加入130.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和13.0mL丙酮水溶液(水体积含量67％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在丙酮水溶液中溶解度的50倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为120.1mg；产率为95％。
X射线粉末衍射图谱如图1所示，为晶型I。
PLM图谱如图2所示。显示：细小晶体。
DSC和TGA图谱如图3所示。显示：晶型I在3～115℃有一宽大吸热峰(溶剂峰)，脱去水后的样品熔点为179℃；晶型I在50～125℃之前阶梯失重约2.2％，和半水合物理论值(2.2％)符合，分解温度为182℃。
DVS图谱如图4所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.8％。
FT-IR图谱如图5所示。
上述检测结果表明：所述晶型I为半水合物，不易吸湿。
实施例2
室温下，于20mL玻璃瓶内加入0.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和18.0mL水，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在水中溶解度的50倍)，60℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.7mg；产率为78％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例3
室温下，于5mL玻璃瓶内加入15.4mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.5mL乙醇水溶液(水体积含量50％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在乙醇水溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为13.1mg；产率为85％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例4
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.3mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL甲醇水溶液(水体积含量67％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在甲醇水溶液中溶解度的1.1倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.1mg；产率为0.8％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例5
室温下，于5mL玻璃瓶内加入0.6mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.3mL正丙醇水溶液(水体积含量1.0％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在正丙醇水溶液中溶解度的1.5倍)，室温下搅拌7天析晶，离心，将得到的固体40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.3mg；产率为50％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例6
室温下，于5mL玻璃瓶内加入3.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL异丙醇水溶液(水体积含量5.0％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在异丙醇水溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为2.7mg；产率为87％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例7
室温下，于5mL玻璃瓶内加入3.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.6mL正丁醇水溶液(水体积含量0.01％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在正丁醇水溶液中溶解度的10倍)，60℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为2.5mg；产率为78％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例8
室温下，于5mL玻璃瓶内加入3.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL仲丁醇水溶液(水体积含量0.1％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在仲丁醇水溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌14天析晶，离心，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为2.7mg；产率为90％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例9
室温下，于100mL单口瓶内加入3.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和60mL甲基叔丁基醚水溶液(水体积含量0.1％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在甲基叔丁基醚水溶液中溶解度的50倍)，室温下搅拌14天析晶，离心，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为2.7mg；产率为90％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例10
室温下，于100mL单口瓶内加入2.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和60mL异丙醚水溶液(水体积含量0.01％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在异丙醚水溶液中溶解度的50倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为2.0mg；产率为69％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例11
室温下，于5mL玻璃瓶内加入4.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL丁酮水溶液(水体积含量0.1％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在丁酮水溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌3天析晶，离心，将得到的固体40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为3.3mg；产率为80％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例12
室温下，于5mL玻璃瓶内加入2.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL乙酸乙酯水溶液(水体积含量0.01％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在乙酸乙酯水溶液中溶解度的50倍)，室温下搅拌7天析晶，离心，将得到的固体40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为2.1mg；产率为84％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例13
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.6mL硝基甲烷水溶液(水体积含量1.0％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在硝基甲烷水溶液中溶解度的50倍)，40℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为1.3mg；产率为72％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例14
室温下，于5mL玻璃瓶内加入2.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL二氯甲烷水溶液(水体积含量0.1％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在二氯甲烷水溶液中溶解度的40倍)，40℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.8mg；产率为40％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例15
室温下，于5mL玻璃瓶内加入5.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL1,4-二氧六环水溶液(水体积含量20％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在1,4-二氧六环水溶液中溶解度的10倍)，60℃下搅拌7天析晶，离心，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为4.9mg；产率为84％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例16
室温下，于5mL玻璃瓶内加入4.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.7mL乙腈水溶液(水体积含量40％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在乙腈水溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为3.0mg；产率为64％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例17
室温下，于5mL玻璃瓶内加入3.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL氯仿水溶液(水体积含量0.01％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在氯仿水溶液中溶解度的5倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为2.3mg；产率为77％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例18
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.6mL甲苯水溶液(水体积含量0.1％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在甲苯水溶液中溶解度的50倍)，40℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.5mg；产率为28％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例19
室温下，于5mL玻璃瓶内加入2.3mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL二甲亚砜水溶液(水体积含量10％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在二甲亚砜水溶液中溶解度的1.5倍)，40℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.6mg；产率为26％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例20
室温下，于5mL玻璃瓶内加入16.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氢呋喃水溶液(水体积含量10％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在四氢呋喃水溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为13.0mg；产率为81％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例21
室温下，于50mL单口瓶内加入1.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和34.0mL甲基环己烷水溶液(水体积含量0.01％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在甲基环己烷水溶液中溶解度的50倍)，40℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为1.0mg；产率为59％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例22
室温下，于50mL单口瓶内加入1.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和38.0mL正庚烷水溶液(水体积含量0.1％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在正庚烷水溶液中溶解度的50倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.7mg；产率为37％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例23
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入2.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氢呋喃水溶液(水的体积含量50％)并水浴加热至50℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为50℃下其在所述四氢呋喃水溶液中的溶解度的0.5倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为1.2mg；产率为48％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例24
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入5.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL四氢呋喃水溶液(水的体积含量0.1％)并水浴加热至40℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为40℃下其在所述四氢呋喃水溶液中的溶解度的0.1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌72小时，得到白色固体，过滤，60℃真空干燥72小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为3.0mg；产率为59％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例25
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入7.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氢呋喃水溶液(水的体积含量0.01％)并水浴加热至50℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为50℃下其在所述四氢呋喃水溶液中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌1小时，得到白色固体，离心，40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为3.7mg；产率为47％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例26
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入1.6mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氢呋喃，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在四氢呋喃中的溶解度的1倍)，于其中滴加水10mL，立刻得到白色固体，室温下搅拌10小时，离心，40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为1.0mg；产率为62％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例27
室温下，于150mL单口瓶内加入1.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL乙醇的三氟乙醇溶液(乙醇的体积含量为66％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在乙醇的三氟乙醇溶液中的溶解度的0.5倍)，于其中滴加水100mL，立刻得到白色固体，室温下搅拌72小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为1.3mg；产率为87％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例28
室温下，于50mL单口瓶内加入1.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和28.0mL1,4-二氧六环，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在1,4-二氧六环中的溶解度的0.1倍)，将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的1,4-二氧六环溶液滴加至10.0mL水中，立刻得到白色固体，60℃下搅拌0.5小时，过滤，60℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.7mg；产率为41％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例29
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入1.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.9mL二甲亚砜，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在二甲亚砜中的溶解度的1倍)，于其中滴加水10mL，立刻得到白色固体，室温下搅拌0.5小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为1.4mg；产率为74％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例30
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入1.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和6.3mL异丙醇水溶液(水的体积含量为50％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在异丙醇水溶液中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中60℃下敞口挥发析晶，将得到的固体40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为1.4mg；产率为74％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例31
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入1.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL四氢呋喃水溶液(水的体积含量为0.1％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在室温下在四氢呋喃水溶液中溶解度的0.1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于20mL玻璃小瓶中室温敞口挥发3天析晶，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.4mg；产率为24％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例32
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入0.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和8.0mL丙酮水溶液(水的体积含量为0.01％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在室温下在丙酮水溶液中溶解度的0.5倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于20mL玻璃小瓶中室温敞口挥发1天析晶，将得到的固体60℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。产量为0.4mg；产率为40％。XRPD检测得到与图1基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例33
室温下，于5mL玻璃瓶内加入30.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL丙酮(水的体积含量为0.0000％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在丙酮中溶解度的50倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥72小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为27.5mg；产率为91％。
X射线粉末衍射图谱如图6所示，为晶型IV。
PLM图谱如图7所示。显示：棒状晶体。
DSC和TGA图谱如图8所示。显示：晶型IV熔点为174℃；晶型IV在125℃之前基本无失重，分解温度为183℃。
DVS图谱如图9所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为1.6％。
FT-IR图谱如图10所示。
上述检测结果表明：所述晶型IV为无水物，具有良好的形貌，在高温下稳定。
实施例34
室温下，于20mL玻璃瓶内加入3.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和7.4mL乙酸乙酯(水的体积含量为0.0000％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在乙酸乙酯中溶解度的50倍)，40℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为3.0mg；产率为81％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例35
室温下，于150mL玻璃瓶内加入1.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100mL乙酸异丙酯(水的体积含量为0.0000％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在乙酸异丙酯中溶解度的1.5倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.7mg；产率为47％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例36
室温下，于5mL玻璃瓶内加入6.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL1,4-二氧六环(水的体积含量为0.0001％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在1,4-二氧六环中溶解度的10倍)，60℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为4.5mg；产率为74％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例37
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.4mL乙腈(水的体积含量为0.00005％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在乙腈中溶解度的50倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.7mg；产率为58％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例38
室温下，于5mL玻璃瓶内加入5.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL丙酮的乙醇溶液(丙酮的体积含量为50％，水的体积含量为0.00005％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在丙酮的乙醇溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为3.3mg；产率为56％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例39
室温下，于5mL玻璃瓶内加入10.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和0.5mL四氢呋喃的乙醇溶液(四氢呋喃的体积含量为50％，水的体积含量为0.0002％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在四氢呋喃的乙醇溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为8.1mg；产率为80％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例40
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和0.3mL乙腈的乙醇溶液(乙腈的体积含量为50％，水的体积含量为0.0002％)，超声15分钟得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为其在室温下在乙腈的乙醇溶液中溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为1.0mg；产率为53％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例41
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入10.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL甲醇(水的体积含量为0.0001％)并水浴加热至60℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为60℃下其在所述甲醇中的溶解度的1.0倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为8.7mg；产率为86％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例42
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入9.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇(水的体积含量为0.0002％)并水浴加热至70℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为70℃下其在所述乙醇中的溶解度的0.5倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌0.5小时，得到白色固体，过滤，40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为8.1mg；产率为84％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例43
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入9.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL异丙醇(水的体积含量为0.0005％)并水浴加热至75℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为75℃下其在所述异丙醇中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌72小时，得到白色固体，过滤，60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为6.4mg；产率为70％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例44
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入9.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丙醇(水的体积含量为0.001％)并水浴加热至75℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为75℃下其在所述正丙醇中的溶解度的0.5倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌72小时，得到白色固体，过滤，60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为5.6mg；产率为62％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例45
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入8.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丁醇(水的体积含量为0.0001％)并水浴加热至80℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为80℃下其在所述正丁醇中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为6.1mg；产率为72％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例46
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入9.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL仲丁醇(水的体积含量为0.0001％)并水浴加热至70℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为70℃下其在所述仲丁醇中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌72小时，得到白色固体，过滤，60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为5.9mg；产率为64％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例47
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入3.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL丙酮(水的体积含量为0.001％)并水浴加热至50℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为50℃下其在所述丙酮中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为1.8mg；产率为49％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例48
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入4.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL丁酮(水的体积含量为0.0001％)并水浴加热至40℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为40℃下其在所述丁酮中的溶解度的0.5倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为1.7mg；产率为42％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例49
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入10.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL乙酸乙酯(水的体积含量为0.0002％)并水浴加热至60℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为60℃下其在所述乙酸乙酯中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为9.7mg；产率为89％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例50
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入8.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL乙酸异丙酯(水的体积含量为0.0001％)并水浴加热至80℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为80℃下其在所述乙酸异丙酯中的溶解度的0.8倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为6.5mg；产率为75％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例51
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入10.3mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL1,4-二氧六环(水的体积含量为0.0005％)并水浴加热至60℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为60℃下其在所述1,4-二氧六环中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为9.5mg；产率为92％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例52
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入6.7mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL甲苯(水的体积含量为0.0005％)并水浴加热至85℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为85℃下其在所述甲苯中的溶解度的0.8倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为5.9mg；产率为88％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例53
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入6.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL乙醇的乙腈溶液(乙醇的体积含量为25％，水的体积含量为0.0005％)并水浴加热至70℃，搅拌至样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为70℃下其在所述乙醇的乙腈溶液中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌10小时，得到白色固体，过滤，40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为5.1mg；产率为76％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例54
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.9mL二甲亚砜(水的体积含量为0.001％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在二甲亚砜中的溶解度的1倍)，将二甲亚砜溶液滴加至装有1.9mL仲丁醇的5mL玻璃瓶内，室温下搅拌72小时，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.5mg；产率为26％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例55
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL三氟乙醇(水的体积含量为0.0005％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的0.5倍)，将三氟乙醇溶液滴加至装有10.0mL正丁醇的20mL玻璃瓶内，室温下搅拌10小时，离心，60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.3mg；产率为20％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例56
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入3.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和20.0mL四氢呋喃(水的体积含量为0.001％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在四氢呋喃中的溶解度的0.1倍)，将四氢呋喃溶液滴加至装有100.0mL乙酸乙酯的150mL单口瓶内，室温下搅拌48小时，离心，室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.6mg；产率为19％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例57
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL二甲亚砜(水的体积含量为0.0005％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在二甲亚砜中的溶解度的1倍)，将二甲亚砜溶液滴加至装有50.0mL乙酸异丙酯的100mL单口瓶内，，室温下搅拌10小时，离心，60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.5mg；产率为33％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例58
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL1,4-二氧六环(水的体积含量为0.0005％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在1,4-二氧六环中的溶解度的1倍)，将1,4-二氧六环溶液滴加至装有10.0mL正庚烷的20mL玻璃小瓶内，室温下搅拌0.5小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.7mg；产率为58％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例59
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入1.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和6.0mL1,4-二氧六环(水的体积含量为0.0008％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在1,4-二氧六环中的溶解度的0.5倍)，于其中滴加6.0mL异丙醚，室温下搅拌10小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为1.0mg；产率为56％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例60
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入1.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和6.0mL1,4-二氧六环(水的体积含量为0.0005％)，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在1,4-二氧六环中的溶解度的0.5倍)，于其中滴加12.0mL正丙醇，室温下搅拌10小时，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.3mg；产率为17％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例61
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL甲醇(水的体积含量为0.0001％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在甲醇中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶，将得到的固体室温真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为1.4mg；产率为78％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例62
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.6mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL乙醇(水的体积含量为0.0005％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在乙醇中溶解度的0.5倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中60℃下敞口挥发析晶，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为1.0mg；产率为62％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例63
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL异丙醇(水的体积含量为0.0005％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在异丙醇中溶解度的0.8倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中60℃下敞口挥发析晶，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.5mg；产率为42％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例64
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.3mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丙醇(水的体积含量为0.0005％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在正丙醇中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶，将得到的固体40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.6mg；产率为46％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例65
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL正丁醇(水的体积含量为0.0001％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在正丁醇中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中60℃下敞口挥发析晶，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.5mg；产率为50％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例66
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入0.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL仲丁醇(水的体积含量为0.0001％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在仲丁醇中溶解度的0.8倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中60℃下敞口挥发析晶，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.6mg；产率为75％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例67
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入1..0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL丁酮(水的体积含量为0.0001％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在丁酮中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶，将得到的固体室温真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.6mg；产率为60％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例68
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入2.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL二甲亚砜(水的体积含量为0.0005％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在二甲亚砜中溶解度的0.5倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中60℃下敞口挥发析晶，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为1.0mg；产率为48％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例69
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入0.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL乙酸乙酯(水的体积含量为0.0001％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在乙酸乙酯中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中60℃下敞口挥发析晶，将得到的固体60℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.1mg；产率为20％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例70
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入0.4mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL乙酸异丙酯(水的体积含量为0.0002％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在乙酸异丙酯中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中40℃下敞口挥发析晶，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为0.2mg；产率为50％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例71
室温下，于5mL玻璃小瓶内加入3.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL四氢呋喃(水的体积含量为0.0005％)，超声15分钟得到无色澄清溶液(该溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为其在该温度下在四氢呋喃中溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。产量为2.0mg；产率为62％。XRPD检测得到与图6基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例72
取5.9mg晶型I，直接置于已升温至125℃的热台上1小时析晶，直接冷却至室温检测，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。产量为5.9mg；产率为100％。
X射线粉末衍射图谱如图16所示，为晶型II。
FT-IR图谱如图17所示。
实施例73
取2.7mg晶型I，用DSC以10℃/min升温至150℃并保温0.5小时析晶，直接冷却至室温检测，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。产量为2.7mg；产率为100％。XRPD检测得到与图16基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例74
取3.2mg晶型I，用TGA以10℃/min升温至110℃并保温0.5小时析晶，直接冷却至室温检测，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。产量为3.2mg；产率为100％。XRPD检测得到与图16基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例75
取5.3mg晶型I，直接置于100℃的烘箱内24小时析晶，直接冷却至室温检测，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。产量为5.3mg；产率为100％。XRPD检测得到与图16基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例76
室温下，于20mL玻璃瓶内加入4.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的0.5倍)，于其中滴加水3.0mL，立刻得到白色固体，室温下搅拌0.5小时，过滤，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为3.1mg；产率为69％。
X射线粉末衍射图谱如图18所示，为晶型III。
FT-IR图谱如图19所示。
实施例77
室温下，于5mL玻璃瓶内加入4.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.4mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，将三氟乙醇溶液滴加至装有14mL丙酮的20mL玻璃瓶内，立刻得到白色固体，室温下搅拌10小时，过滤，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为2.4mg；产率为57％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例78
室温下，于5mL玻璃瓶内加入6.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，将三氟乙醇溶液滴加至装有100mL乙酸乙酯的100mL单口瓶内，立刻得到白色固体，室温下搅拌72小时，过滤，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为1.3mg；产率为22％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例79
室温下，于200mL单口瓶内加入3.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和13mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1倍)，于其中滴加异丙醚130mL，立刻得到白色固体，室温下搅拌10小时，过滤，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为0.8mg；产率为21％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例80
室温下，于20mL玻璃瓶内加入4.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.6mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，于其中滴加乙腈16mL，立刻得到白色固体，室温下搅拌0.5小时，过滤，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为1.3mg；产率为27％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例81
室温下，于5mL玻璃瓶内加入5.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，将三氟乙醇溶液滴加至装有20mL甲基叔丁基醚的50mL单口瓶内，立刻得到白色固体，室温下搅拌10小时，过滤，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为2.0mg；产率为34％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例82
室温下，于20mL玻璃瓶内加入4.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和15mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于20mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶7天，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为0.3mg；产率为7％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例83
室温下，于5mL玻璃瓶内加入5.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.4mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的0.5倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶3天，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为2.1mg；产率为40％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例84
室温下，于5mL玻璃瓶内加入6.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL三氟乙醇，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于5mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶1天，不经干燥，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。产量为3.8mg；产率为62％。XRPD检测得到与图18基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例85
室温下，于5mL玻璃瓶内加入8.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丁醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在正丁醇中的溶解度的10倍)，60℃下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。产量为6.1mg；产率为76％。
X射线粉末衍射图谱如图20所示，为晶型V。
FT-IR图谱如图21所示。
实施例86
室温下，于50mL单口瓶内加入9.3mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和31.0mL正丁醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在正丁醇中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。产量为4.0mg；产率为43％。XRPD检测得到与图20基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例87
室温下，于5mL玻璃瓶内加入10.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL正丁醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在正丁醇中的溶解度的50倍)，60℃下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。产量为8.3mg；产率为82％。XRPD检测得到与图20基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例88
室温下，于20mL玻璃瓶内加入4.4mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和20.0mL正丁醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在正丁醇中的溶解度的1.1倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。产量为1.9mg；产率为43％。XRPD检测得到与图20基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例89
室温下，于5mL玻璃瓶内加入7.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。产量为6.3mg；产率为80％。
X射线粉末衍射图谱如图22所示，为晶型VI。
实施例90
室温下，于5mL玻璃瓶内加入2.4mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。产量为1.5mg；产率为63％。XRPD检测得到与图22基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例91
室温下，于5mL玻璃瓶内加入80.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的50倍)，60℃下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。产量为75.8mg；产率为95％。XRPD检测得到与图22基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例92
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的1.1倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。产量为0.5mg；产率为28％。XRPD检测得到与图22基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例93
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入4.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL二甲亚砜，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在二甲亚砜中的溶解度的1倍)，用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶置于50mL水-100mL空间的密闭气氛下14天，待40.0mL水扩散至二甲亚砜溶液中，出现大量固体后过滤，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII。产量为2.4mg；产率为59％。
X射线粉末衍射图谱如图23所示，为晶型VII。
FT-IR图谱如图24所示。
实施例94
室温下，于20mL玻璃小瓶内加入2.0mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL二甲亚砜，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在二甲亚砜中的溶解度的0.5倍)，用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶置于20mL水-100mL空间的密闭气氛下7天，待4.0mL水扩散至二甲亚砜溶液中，出现大量固体后过滤，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII。产量为0.4mg；产率为20％。XRPD检测得到与图23基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例95
室温下，于5mL玻璃瓶内加入6.4mg晶型VI和0.8mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。产量为5.8mg；产率为91％。
X射线粉末衍射图谱如图25所示，为晶型VIII。
FT-IR图谱如图26所示。
实施例96
室温下，于5mL玻璃瓶内加入2.8mg晶型VI和2.3mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。产量为1.5mg；产率为54％。XRPD检测得到与图25基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例97
室温下，于5mL玻璃瓶内加入39.8mg晶型VI和1.0mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的50倍)，60℃下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。产量为37.6mg；产率为94％。XRPD检测得到与图25基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例98
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.8mg晶型VI和2.1mL乙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在乙醇中的溶解度的1.1倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。产量为0.3mg；产率为17％。XRPD检测得到与图25基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例99
室温下，于5mL玻璃瓶内加入2.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL异丙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在异丙醇中的溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。产量为2.4mg；产率为83％。
X射线粉末衍射图谱如图27所示，为晶型IX。
FT-IR图谱如图28所示。
实施例100
室温下，于20mL玻璃瓶内加入4.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL异丙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在异丙醇中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。产量为1.5mg；产率为33％。XRPD检测得到与图27基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例101
室温下，于5mL玻璃瓶内加入15.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL异丙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在异丙醇中的溶解度的50倍)，60℃下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。产量为11.9mg；产率为78％。XRPD检测得到与图27基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例102
室温下，于20mL玻璃瓶内加入3.3mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL异丙醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在异丙醇中的溶解度的1.1倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。产量为1.2mg；产率为36％。XRPD检测得到与图27基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例103
室温下，于20mL玻璃瓶内加入6.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL1,4-二氧六环，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在1,4-二氧六环中的溶解度的1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于20mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶7天，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X。产量为5.7mg；产率为93％。
X射线粉末衍射图谱如图29所示，为晶型X。
FT-IR图谱如图30所示。
实施例104
室温下，于20mL玻璃瓶内加入1.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL1,4-二氧六环，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在1,4-二氧六环中的溶解度的0.5倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于20mL玻璃小瓶中室温下敞口挥发析晶1天，将得到的固体40℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X。产量为0.5mg；产率为33％。XRPD检测得到与图29基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例105
室温下，于100mL单口瓶内加入5.9mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL1,4-二氧六环，超声5min后样品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为室温下其在1,4-二氧六环中的溶解度的0.1倍)，用0.45μm有机过滤膜过滤，将滤液置于100mL单口瓶中60℃下敞口挥发析晶3天，将得到的固体60℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X。产量为2.1mg；产率为36％。XRPD检测得到与图29基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例106
室温下，于150mL单口瓶内加入10.2mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL甲苯，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在甲苯中的溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。产量为7.4mg；产率为73％。
X射线粉末衍射图谱如图31所示，为晶型XI。
FT-IR图谱如图32所示。
实施例107
室温下，于150mL单口瓶内加入1.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL甲苯，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在甲苯中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。产量为0.5mg；产率为33％。XRPD检测得到与图31基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例108
室温下，于5mL玻璃瓶内加入2.5mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL甲苯，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在甲苯中的溶解度的50倍)，60℃下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。产量为1.9mg；产率为76％。XRPD检测得到与图31基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例109
室温下，于150mL单口瓶内加入1.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL甲苯，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在甲苯中的溶解度的1.1倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。产量为0.2mg；产率为22％。XRPD检测得到与图31基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例110
室温下，于5mL玻璃瓶内加入12.1mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL无水甲醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在无水甲醇中的溶解度的10倍)，室温下搅拌7天析晶，过滤，将得到的固体室温真空干燥48小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII。产量为9.4mg；产率为78％。
X射线粉末衍射图谱如图11所示，为晶型XII。
PLM图谱如图12所示。显示：细小晶体。
DSC和TGA图谱如图13所示。显示：晶型XII在25～90℃有一宽大吸热峰(溶剂峰)，脱去水后的样品在148℃熔融分解；晶型XII在100℃前失表面溶剂1.7％，分解温度为142℃。分解温度为142℃。
DVS图谱如图14所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为1.3％。
FT-IR图谱如图15所示。
上述检测结果表明：所述晶型XII为无水物，不易吸湿。
实施例111
室温下，于5mL玻璃瓶内加入1.4mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL无水甲醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在无水甲醇中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌3天析晶，过滤，将得到的固体40℃真空干燥1小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII。产量为0.6mg；产率为43％。XRPD检测得到与图11基本相同的X射线粉末衍射图谱。
实施例112
室温下，于5mL玻璃瓶内加入29.8mg1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL无水甲醇，超声15min得到白色悬浮液(该悬浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为室温下其在无水甲醇中的溶解度的50倍)，60℃下搅拌14天析晶，过滤，将得到的固体60℃真空干燥24小时，得到本发明1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII。产量为25.1mg；产率为84％。XRPD检测得到与图11基本相同的X射线粉末衍射图谱。
对比例1
取本发明的1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和按制备例1制备的无定型，进行竞争晶浆试验。
具体操作如下：
(1)各取2mg晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和无定型，分别于异丙醇、水、乙醇水溶液(乙醇和水的体积比分别为1:1、1:5、1:10和1:100)、乙醇、丙酮水溶液(丙酮和水的体积比分别为1:1、1:5、1:10和1:100)和丙酮中形成悬浮液，室温搅拌3天后进行XRPD表征比较。
(2)各取5mg晶型IV和晶型XII，分别于水和丙酮中形成悬浮液，室温搅拌3天后进行XRPD表征比较。
(3)各取5mg晶型I和晶型XII，分别于乙醇中形成悬浮液，室温搅拌3天后进行XRPD表征比较。
结果详见表1，发现：
(1)室温下，含水体系中晶型I为最稳定晶型，而纯有机溶剂中晶型IV为最稳定的晶型。
(2)室温下，晶型XII和晶型IV在水中竞争晶浆为晶型XII更稳定，晶型XII和晶型IV在丙酮中竞争晶浆为晶型IV更稳定。
表1：竞争晶浆实验数据统计
对比例2
取本发明的晶型I、晶型IV和晶型XII，进行稳定性放置试验。
具体操作如下：
各取5mg晶型I、晶型IV和晶型XII，分别敞口放置在室温干燥器、室温、室温-97％RH、室温-75％RH或室温-44％RH下，1个月后进行XRPD表征比较。
结果详见表2，发现：
于室温干燥器、室温敞口、室温-97％RH、室温-75％RH或室温-44％RH下放置一个月后，晶型I、晶型IV和晶型XII均保持不变。
表2：放置稳定性实验数据统计
对比例3
取本发明的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和按制备例1制备的无定型物，采用本领域中常规使用的药学上可接受的辅料，根据用于制备胶囊剂的常规方法，制得各晶型或无定型物的胶囊剂，然后进行胶囊剂放置0天和6个月的晶型变化和溶出度对比试验。
具体操作如下：
采用桨法，以水作为溶出介质，温度37℃，搅拌桨转速为50转/分钟，将胶囊剂(去胶囊壳)用900mL纯水搅拌成悬浊液，分别于2分钟、10分钟、20分钟、40分钟、60分钟、120分钟和24小时时取样20mL，每次取样后用水补足，HPLC测定各时间点样品的浓度。
实验结果表明：
(1)各胶囊剂在放置6个月后，无定型物和本发明的晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的胶囊剂中，其晶型部分或全部发生了变化，而本发明的晶型I、晶型IV和晶型XII的胶囊剂中，其晶型保持不变，说明本发明的晶型I、晶型IV和晶型XII具有较好的晶型稳定性；
(2)无定型物和本发明的晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的胶囊剂在0天和6个月的溶出度因其晶型的转变而发生了变化，因此会导致产品质量的不稳定，进而影响药效。而本发明的晶型I、晶型IV和晶型XII的胶囊剂在0天和6个月的溶出度基本不变，因此本发明的晶型I、晶型IV和晶型XII更适合制剂产品的应用。
本说明书中所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.结构式如下所示的1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°和18.6±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、10.1±0.2°、11.1±0.2°、12.1±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、18.6±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和27.0±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
优选地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.权利要求1-3中任一项所述的晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
(1)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于如下的溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I，其中所述溶剂体系选自水或者水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C5～C6醚、C3～C4酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯、二甲亚砜、C7烷烃及其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯、二甲亚砜、甲基环己烷或正庚烷；
优选地，所述水与有机溶剂的混合物中水的体积含量至少为0.01％，更优选至少为0.1％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
(2)一定温度下，将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于水和四氢呋喃的混合体系中形成溶液，冷却并搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；
优选地，所述水和四氢呋喃的混合体系中水的体积含量为0.01％～50％，更优选为0.1％～50％；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为一定温度下其在所述混合体系中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述一定温度为40℃～50℃；
优选地，所述冷却后的温度为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有机溶剂中形成的溶液中添加水，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I，其中所述有机溶剂选自乙醇和三氟乙醇混合物、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自乙醇的三氟乙醇溶液(乙醇的体积含量为66％)、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲亚砜；
优选地，所述水与有机溶剂的体积比为1:1～50:1，更优选为1:1～10:1；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.1～1倍；更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(4)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在水与有机溶剂的混合体系中的溶液挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；其中所述有机溶剂选自丙醇、丙酮、四氢呋喃或其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮或四氢呋喃；
优选地，所述水与有机溶剂的混合物中水的体积含量为0.01％～50％，更优选至少为0.1％～50％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天；
上述(1)～(4)晶型I的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
5.结构式如下所示的1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、9.0±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°和17.7±0.2°处有特征峰。
6.根据权利要求5所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.8±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、12.4±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°和19.8±0.2°处有特征峰。
7.根据权利要求6所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
优选地，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图如图6所示。
8.权利要求5-7中任一项所述的晶型IV的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
(1)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于如下的有机溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述有机溶剂选自C2～C3醇、丙酮、C4～C5酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈及其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮的乙醇溶液(丙酮的体积含量为50％)、四氢呋喃的乙醇溶液(四氢呋喃的体积含量为50％)和乙腈的乙醇溶液(乙腈的体积含量为50％)，更优选为丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环和乙腈；
优选地，所述有机溶剂经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
(2)一定温度下，将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于有机溶剂中形成溶液，冷却并搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述有机溶剂选自C1～C4醇、C3～C4酮、C4～C5酯、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯及其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲苯和乙醇的乙腈溶液(乙醇的体积含量为25％)，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲苯；
优选地，所述有机溶剂经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为一定温度下其在所述有机溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述一定温度为40℃～80℃，更优选为50℃～80℃；
优选地，所述冷却后的温度为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在可溶溶剂中形成的溶液中添加微溶或不溶溶剂，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述可溶溶剂选自三氟乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或其混合物；所述微溶或不溶溶剂选自C3～C4醇、C4～C5酯、异丙醚、正庚烷或其混合物；
优选地，所述可溶溶剂选自三氟乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲亚砜；
优选地，所述微溶或不溶溶剂选自正丙醇、正丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚或正庚烷；
优选地，所述溶剂均经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，所述微溶或不溶溶剂与可溶溶剂的体积比为1:1～50:1，更优选为1:1～10:1；
优选地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在所述可溶溶剂中的溶解度的0.1～1倍；更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时；
(4)将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有机溶剂中的溶液挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV；其中所述有机溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、丁酮、四氢呋喃、二甲亚砜或其混合物；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或二甲亚砜；
优选地，所述有机溶剂经干燥处理，有机溶剂中水的体积含量小于0.001％；
优选地，1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天；
上述(1)～(4)晶型IV的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
9.结构式如下所示的1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°和19.3±0.2°处有特征峰。
10.根据权利要求9所述的晶型XII，其特征在于，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、21.8±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°和25.7±0.2°处有特征峰。
11.根据权利要求10所述的晶型XII，其特征在于，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
优选地，所述晶型XII的X-射线粉末衍射图如图11所示。
12.权利要求9-11中任一项所述的晶型XII的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法制备：
将1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸于无水甲醇中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII；
优选地，所述1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量为操作温度下其在无水甲醇中的溶解度的1.1～50倍，更优选为1.5～10倍；
优选地，所述析晶温度为室温至60℃，更优选为室温；
优选地，所述操作温度为室温；
优选地，所述析晶时间为3-14天，更优选为3-7天；
上述晶型XII的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。
13.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1-3中任一项所述的晶型I、权利要求5-7中任一项所述的晶型IV、权利要求9-11中任一项所述的晶型XII、根据权利要求4所述制备方法得到的晶型I、根据权利要求8所述制备方法得到的晶型IV，或根据权利要求12所述制备方法得到的晶型XII，以及至少一种药学上可接受的载体。
14.权利要求1-3中任一项所述的晶型I、权利要求5-7中任一项所述的晶型IV、权利要求9-11中任一项所述的晶型XII、根据权利要求4所述制备方法得到的晶型I、根据权利要求8所述制备方法得到的晶型IV或根据权利要求12所述制备方法得到的晶型XII在制备治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
15.一种治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1-3中任一项所述的晶型I、权利要求5-7中任一项所述的晶型IV、权利要求9-11中任一项所述的晶型XII、根据权利要求4所述制备方法得到的晶型I、根据权利要求8所述制备方法得到的晶型IV或根据权利要求12所述制备方法得到的晶型XII或权利要求13所述的药物组合物。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299412A (zh) * | 2017-01-11 | 2018-07-20 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| WO2019210511A1 (zh) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| RU2822288C2 (ru) * | 2018-05-04 | 2024-07-03 | Сучжоу Коннект Байофармасьютикалз, Лтд. | Соль присоединения агониста рецептора s1p1 и ее кристаллическая форма и фармацевтическая композиция на ее основе |
| EP4240350A4 (en) * | 2020-11-09 | 2024-09-18 | Arena Pharm Inc | <SUP2/>? <SUB2/>?1?METHODS OF TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH THE S1P RECEPTOR |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003105771A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
| WO2004035538A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making azetidine-3-carboxylic acid |
| CN103450171A (zh) * | 2013-09-22 | 2013-12-18 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种免疫调节新型化合物、其用途和包含其的药物组合物 |
-
2014
- 2014-08-01 CN CN201410376027.0A patent/CN105315266B/zh active Active
-
2015
- 2015-07-29 TW TW104124503A patent/TWI662031B/zh active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003105771A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
| WO2004035538A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making azetidine-3-carboxylic acid |
| CN103450171A (zh) * | 2013-09-22 | 2013-12-18 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种免疫调节新型化合物、其用途和包含其的药物组合物 |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112778290B (zh) * | 2017-01-11 | 2022-12-06 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| CN108299412B (zh) * | 2017-01-11 | 2021-02-09 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| CN108299412A (zh) * | 2017-01-11 | 2018-07-20 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| CN112778290A (zh) * | 2017-01-11 | 2021-05-11 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| CN115772166A (zh) * | 2017-01-11 | 2023-03-10 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| EP3792258A4 (en) * | 2018-05-04 | 2021-10-06 | Suzhou Connect Biopharmaceuticals, Ltd. | ADDITION SALT OF S1P1 RECEPTOR AGONIST AND CRYSTAL SHAPE THEREOF, AS WELL AS PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| JP2021532165A (ja) * | 2018-05-04 | 2021-11-25 | スーチョウ・コネクト・バイオファーマシューティカルズ・リミテッド | Ｓ１ｐ１受容体アゴニストの付加塩およびその結晶形態、ならびに薬学的組成物 |
| JP7275253B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-05-17 | スーチョウ・コネクト・バイオファーマシューティカルズ・リミテッド | Ｓ１ｐ１受容体アゴニストの付加塩およびその結晶形態、ならびに薬学的組成物 |
| WO2019210511A1 (zh) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
| KR20210019999A (ko) * | 2018-05-04 | 2021-02-23 | 쑤저우 커넥트 바이오파마슈티컬즈, 엘티디. | S1p1 수용체 작용제의 부가 염 및 이의 결정 형태 및 약제학적 조성물 |
| US11512078B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-11-29 | Suzhou Connect Biopharmaceuticals, Ltd. | Addition salt of S1P1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition |
| EP4353719A1 (en) | 2018-05-04 | 2024-04-17 | Suzhou Connect Biopharmaceuticals, Ltd. | Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition |
| IL278464B1 (en) * | 2018-05-04 | 2024-06-01 | Suzhou Connect Biopharmaceuticals Ltd | S1P1 receptor agonist, its salt, crystalline form, and pharmaceutical composition |
| KR102672632B1 (ko) * | 2018-05-04 | 2024-06-07 | 쑤저우 커넥트 바이오파마슈티컬즈, 엘티디. | S1p1 수용체 작용제의 부가 염 및 이의 결정 형태 및 약제학적 조성물 |
| RU2822288C2 (ru) * | 2018-05-04 | 2024-07-03 | Сучжоу Коннект Байофармасьютикалз, Лтд. | Соль присоединения агониста рецептора s1p1 и ее кристаллическая форма и фармацевтическая композиция на ее основе |
| IL278464B2 (en) * | 2018-05-04 | 2024-10-01 | Suzhou Connect Biopharmaceuticals Ltd | S1P1 receptor agonist, its salt, crystalline form, and pharmaceutical composition |
| EP4240350A4 (en) * | 2020-11-09 | 2024-09-18 | Arena Pharm Inc | <SUP2/>? <SUB2/>?1?METHODS OF TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH THE S1P RECEPTOR |
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| Publication number | Publication date |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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