CN105301243A - 预测谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏纤维化程度的系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了预测谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏纤维化程度的系统。本发明以转化生长因子-α、白细胞介素-2受体、血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA作为标志物建立的无创模型Fib-index对包括ALT正常或轻度升高(＜2ULN)和ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎病毒感染者都具有诊断价值。无创模型Fib-index能够依据循环细胞因子水平预测慢性乙型肝炎病毒感染者的肝脏纤维化程度，为非侵袭性检测方法，有望辅助临床制定治疗决策。

Description

预测谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏纤维化程度的系统
技术领域
本发明涉及生物医学领域中预测谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏纤维化程度的系统。
背景技术
谷丙转氨酶(ALT)长期以来作为筛查及监测肝脏疾病的重要指标在临床上广泛使用。亚太及美国肝病协会关于慢性乙型病毒性肝炎的指南均将ALT值在2倍以上ULN(upperlimitofnormal，正常值上限)的增高作为慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治疗的必要条件之一。然而文献显示，ALT正常或轻度升高(＜2ULN)的慢性乙型肝炎病毒感染者，肝脏亦可能存在隐匿性的损害，如不立即抗病毒治疗，可能导致病情的延误。近期一篇针对830例ALT正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的meta分析显示，20.7％的患者存在明显纤维化，对这部分患者，各指南均推荐肝脏活检来辅助制定抗病毒决策，且肝脏穿刺病理显示为中重度炎症者或明显纤维化者被建议立即进行抗病毒治疗。肝脏穿刺活检是侵袭性检查，存在判读和取样误差，且有出血、胆漏等风险，不适用于所有患者。现有的慢性乙型病毒性肝炎无创纤维化诊断指标或模型研究，主要局限于ALT升高(尤其是ALT≥2ULN)的队列，对于ALT正常或轻度升高(ALT＜2ULN)的人群鲜有关注。临床亟需开发非侵袭性方法辅助ALT正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者判断肝脏纤维化程度，并辅助临床抗病毒治疗决策的制定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何预测慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者特别是谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏的纤维化程度。
为解决上述技术问题，本发明首先提供了检测人体液中五种指标的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用。
本发明所提供的检测人体液中五种指标的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用中，所述五种指标为转化生长因子-α含量、白细胞介素-2受体含量、血小板数量、是否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量。
上述应用中，所述检测人体液中五种指标的系统为检测人体液中所述五种指标所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器。
为解决上述技术问题，本发明还提供了下述B1或B2的应用：
B1、检测人体液中A1和A2的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
B2、检测人体液中A1和A3的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
所述A1为转化生长因子-α含量和白细胞介素-2受体含量；所述A2为血小板数量、是否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量中任意两种；所述A3为血小板数量、是否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量中任意一种。
上述B1或B2的应用中，所述检测人体液中A1和A2的系统为检测人体液中所述A1和所述A2所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器；所述检测人体液中A1和A3的系统为检测人体液中所述A1和所述A3所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器。
上文中，所述检测转化生长因子-α含量的系统和所述检测白细胞介素-2受体含量的系统均包括通过Luminex方法检测所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器：Luminex检测的荧光微球、特异性抗体和流式细胞仪。
为解决上述技术问题，本发明还提供了下述1)-3)中任一种应用：
1)以人体液中转化生长因子-α、白细胞介素-2受体、血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
2)以人体液中C1和C2作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
3)以人体液中C1和C3作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
所述C1为转化生长因子-α和白细胞介素-2受体；所述C2为血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA中任意两种；所述C3为血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA中任意一种。
为解决上述技术问题，本发明还提供了下述D1-D3中任一种预测人肝脏纤维化程度的系统：
D1、预测人肝脏纤维化程度的系统，为所述检测人体液中上述五种指标的系统；
D2、预测人肝脏纤维化程度的系统，为所述检测人体液中A1和A2的系统；
D3、预测人肝脏纤维化程度的系统，为所述检测人体液中A1和A3的系统。
上文中，所述人体液具体可为人血清、人血浆或人外周全血；具体的，转化生长因子-α含量为人血清或人血浆中转化生长因子-α浓度；白细胞介素-2受体含量为人血清或人血浆中白细胞介素-2受体浓度；血小板数量为人外周全血中血小板数量；是否含有乙型肝炎e抗原为人血清或人血浆中的是否含有乙型肝炎e抗原；乙型肝炎病毒DNA含量为人血清或人血浆中乙型肝炎病毒DNA浓度。
为解决上述技术问题，本发明还提供了用于预测人肝脏纤维化程度的系统。
本发明所提供的用于预测人肝脏纤维化程度的系统，包含以下模块：
1)计算模块，所述计算模块计算Fib-index，所述Fib-index＝exp(gx2)/[1+exp(gx2)]；
其中，gx2＝0.003×IL-2R-0.016×PLT+0.057×TGF-α-0.639+Y；
所述IL-2R为人血清中白细胞介素-2受体的含量，单位为pg/mL；所述PLT为人外周全血中血小板的数量，单位为×109个/L；所述TGF-α为人血清中生长转化因子-α的含量，单位为pg/mL；所述Y，当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量＜2000IU/mL时，Y的值为2.072；当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量≥2000IU/mL时，Y的值为0.048；当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阳性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量＜20000IU/mL时，Y的值为1.886；
2)预测模块，所述预测模块根据所述Fib-index预测人肝脏纤维化程度。
上文中，所述人可为慢性乙型肝炎病毒感染者，具体的，所述慢性乙型肝炎病毒感染者为谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者。
本发明中，所述肝脏纤维化程度按照Ishak标准进行分级；所述肝脏纤维化程度可为明显纤维化和/或无明显纤维化；所述明显纤维化为Fibrosis大于等于3(即F≥3)，所述无明显纤维化为Fibrosis为0-2(即0≤F≤2)。
上文中，当以谷丙转氨酶正常或轻度升高(0ULN＜ALT＜2ULN)的中国慢性乙型肝炎病毒感染者或以ALT≥2ULN的中国慢性乙型肝炎病毒感染者为检测对象时，检测结果判定标准如下：如果所述检测对象的Fib-index界值≥0.44时，该检测对象为明显肝纤维化患者，如果所述检测对象的Fib-index界值＜0.44时，该检测对象为无明显肝纤维化患者。
本发明中，谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者为人血清中谷丙转氨酶的含量大于0ULN小于2ULN的慢性乙型肝炎病毒感染者。
实验证明，本发明以转化生长因子-α、白细胞介素-2受体、血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA作为标志物建立的无创模型Fib-index对包括ALT正常或轻度升高(＜2ULN)和ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎病毒感染者都具有诊断价值。无创模型Fib-index对谷丙转氨酶正常或轻度升高(ALT＜2ULN)的151例入选慢性乙型肝炎病毒感染者中的明显肝纤维化的受试者进行ROC曲线分析，工作曲线下面积(AUC)为0.82(95％CI0.75,0.90)，优于既往纤维化模型APRI[AUC＝0.74(95％CI0.65,0.83)],FIB-4[AUC＝0.67(95％CI0.57,0.76)]；当Fib-index界值≥0.44，敏感性为63.6％,特异性为90.6％,阴性诊断率为85.7％,阳性诊断率为73.7％,准确率为82.7％；交叉验证显示：Fib-index能正确诊断出81％的患者，优于既往纤维化模型APRI(74％)及FIB-4(64％)。无创模型Fib-index对227例入选慢性乙型肝炎病毒感染者中的明显肝纤维化的受试者进行ROC曲线分析，工作曲线下面积(AUC)为0.78(95％CI0.71,0.85)，优于既往纤维化模型APRI[AUC＝0.66(95％CI0.58,0.74)],FIB-4[AUC＝0.63(95％CI0.55,0.73)]；当Fib-index界值≥0.44，敏感性为66.7％，特异性为80.17％，阴性诊断率为85.5％，阳性诊断率为64.1％，准确率为70.0％；交叉验证显示无创模型Fib-index对明显纤维化患者的诊断正确率(79％)高于既往纤维化模型APRI(68％)及FIB-4(58％)。无创模型Fib-index能够依据循环细胞因子水平预测慢性乙型肝炎病毒感染者的肝脏纤维化程度，为非侵袭性检测方法，有望辅助临床制定治疗决策。
附图说明
图1为无创模型Fib-index诊断谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者明显纤维化受试者工作曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的RocheHBsAgIIassay、COBASAmpliPrep/COBASTaqMan和Rocheassays均为罗氏公司的产品。
下述实施例中的MILLIPLEXMAPHumanCytokine/ChemokineMagneticBeadPanel-ImmunologyMultiplexAssay为EMDMillipore公司的产品，产品目录号为HCYTOMAG-60K。
下述实施例中的HumanMagneticLuminexScreeningAssay为R&D公司产品。
实施例1、无创模型Fib-index用于预测谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏纤维化程度
一、无创模型Fib-index的建立
1、研究对象
(1)病例来源：2013年10月及2014年9月来自全国24家中心的慢性乙型肝炎病毒感染者。(2)纳入标准：年龄18-65岁；HBsAg阳性史半年及以上。(3)排除标准：合并慢性丙型病毒性肝炎、艾滋病感染者、合并遗传性肝病、药物肝、非酒精性脂肪肝等基本的患者、原发性肝癌、肝硬化患者及孕妇。所有患者入组前均签署知情同意书。
2、实验室检测
(1)血液学及生化检查均以各单位在病人肝穿4周内的结果为准。
(2)血清乙肝表面抗原(HBSAg)的定量检测采用美国罗氏公司试剂盒(RocheHBsAgIIassay)，乙型肝炎病毒DNA水平采用美国罗氏公司COBASAmpliPrep/COBASTaqMan进行分析(检测范围：2.0×101–1.7×108IU/mL)。乙型肝炎e抗原及e抗体测定采用美国Rocheassays进行定性分析。
(3)15种血清细胞因子(IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10,IL-13,IL-17A,CCL-2,IL-12P70,CCL-3,IFN-γ,TNF,TGF-α,Granulocytemonocytecolonystimulatingfactor(GM-CSF)采用MILLIPLEXMAPHumanCytokine/ChemokineMagneticBeadPanel-ImmunologyMultiplexAssay试剂盒进行检测。6种细胞因子、细胞因子受体及趋化因子(CXCL9,CXCL-10,CXCL11,interleukin2receptor(IL-2R),IL-33,IL-34))采用HumanMagneticLuminexScreeningAssay试剂盒进行检测。为了避免血清反复冻融，血液标本在采集后即被分装好，并存储于-80℃冰箱,所有检测2周内完成。为了保障检测值的可信度，复孔间变异系数大于10％及标准曲线R方小于0.99的均需重新测量。
3、肝脏穿刺组织病理学检查
病例均在彩色多普勒引导下按照标准的肝脏病理穿刺标准进行，肝组织穿刺标本的长度在2.0cm以上，包含至少11个完整的汇管区。肝脏穿刺标本经固定、脱水、透明、浸蜡、包埋、切片后，进行常规HE染色，特殊染色(包括网状纤维、Masson三色染色)，免疫组化染色(HBsAg、HBcAg及CK7)。病理标本统一进行中心化盲法判读。肝脏纤维分期参照Ishak标准：无明显纤维化(F≤2)，明显纤维化(F≥3)。
4、统计学方法
用SPSS17.0软件进行统计分析；计量资料用均数±标准差表示，采用Kruskal-WallisandMann-WhitneyU-tests进行分析；分类资料采用Chi-squaredtest进行分析二元logistic回归用于确定独立影响因素。变量对炎症纤维化的诊断性能用ROC分析进行评价，表示为曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)，敏感性，特异性，阳性诊断率，阴性诊断率和准确率。Leave-one-out交叉验证法对变量的诊断稳健性进行验证。
上述检测结果显示，235例慢性乙型肝炎病毒感染者中，8例患者肝脏穿刺不合格，不能作为入选患者；227例患者肝穿符合要求，作为入选患者，其中151例入选患者谷丙转氨酶正常或轻度升高(ALT＜2ULN)，76例入选患者谷丙转氨酶明显升高(ALT≥2ULN)。谷丙转氨酶正常或轻度升高的151例入选患者中肝脏纤维化程度为F0-2的入选患者占107例(70.9％)，肝脏纤维化程度为F≥3的入选患者占44例(29.1％)(表1)。
表1、患者背景资料
注：HBVDNA为乙型肝炎病毒DNA；HBeAg＝乙型肝炎e抗原；AST＝谷草转氨酶；ALP＝碱性磷酸酶；GGT＝谷氨酰转肽酶。
对于入选的227例患者进行细胞因子、细胞因子受体及趋化因子检测中，其中细胞因子IL-2、IL-4和IL-12P70,以及趋化因子CXCL-9的含量低于检测下限不能被检测，其余17种细胞因子可检测、细胞因子受体及趋化因子采用上述试剂盒进行了检测。表2中，入选的227例患者中明显肝纤维化患者中外周血细胞因子白细胞介素2受体(IL-2R，694.21±38.83pg/mL，P＝0.002)、趋化因子CXCL11(65.15±9.60pg/mL，P＝0.032)及转化生长因子-α(TGF-α，10.73±4.59pg/mL，P＝0.011)的含量均明显高于无明显肝纤维化患者。生化检测结果显示，入选的227例患者中明显肝纤维化患者的血小板水平(146.42±6.78)×109个/L明显低于无明显肝纤维化患者(187.53±5.14)×109个/L；明显肝纤维化患者的谷氨酰转肽酶(GGT)(66.67±7.64U/L)水平明显高于无明显肝纤维化患者(47.42±4.50U/L)。
表2、227例慢性乙型肝炎病毒感染者的血液学及生化检测结果
谷丙转氨酶正常/轻度升高的151例入选患者中有44例病理表现为明显肝纤维化，且明显肝纤维化患者外周血细胞因子水平IL-8(44.80±7.52pg/mL，P＝0.043),TNF-α(13.48±2.47pg/mL,P＝0.060),CXCL-10(60.49±6.24pg/mL，P＝0.007),IL-2R(633.55±33.85pg/mL，P＝0.004)和TGF-α(11.90±6.65pg/mL，P＝0.041)均明显高于无明显肝纤维化患者。生化及血清病毒性检测结果显示，明显肝纤维化患者血小板水平(143.13±8.06)×109个/L明显低于无明显肝纤维化患者(187.3±6.37)×109个/L，而谷草转氨酶(AST)(40.97±3.42U/L)及谷氨酰转肽酶(GGT)(52.71±8.68U/L)水平明显高于无明显肝纤维化患者。
进一步对151例谷丙转氨酶正常或轻度升高的入选患者进行二元Logistic回归分析，结果显示TGF-α(OR＝1.058，P＝0.031)，IL-2R(OR＝1.003，P＝0.003)，血小板(OR＝0.981，P＜0.001)，乙型肝炎e抗原(HBeAg)及乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)分层是肝脏明显纤维化的独立影响因素。
表3、151例谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者血液学及生化检测结果
根据慢性乙型肝炎病毒感染者血清中白细胞介素-2受体(IL-2R)的含量、血清中生长转化因子-α(TGF-α)的含量、外周全血中血小板的数量、血清中是否含有乙型肝炎e抗原和血清中乙型肝炎病毒DNA含量为指标构建了无创模型Fib-index，包含以下模块：
1)计算模块，计算模块计算Fib-index，Fib-index＝exp(gx2)/[1+exp(gx2)]；
其中，gx2＝0.003×IL-2R-0.016×PLT+0.057×TGF-α-0.639+Y；
IL-2R为人血清中白细胞介素-2受体的含量，单位为pg/mL；PLT为人外周全血中血小板的数量，单位为×109个/L；TGF-α为人血清中生长转化因子-α的含量，单位为pg/mL；Y，当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量＜2000IU/mL时，Y的值为2.072；当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量≥2000IU/mL时，Y的值为0.048；当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阳性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量＜20000IU/mL时，Y的值为1.886；
2)预测模块，预测模块根据Fib-index预测人肝脏纤维化程度。
二、无创模型Fib-index的预测效果
采用步骤一建立的无创模型Fib-index对谷丙转氨酶正常或轻度升高的151例入选慢性乙型肝炎病毒感染者中的明显肝纤维化的受试者进行ROC曲线分析，工作曲线下面积(AUC)为0.82(95％CI0.75,0.90)，优于既往纤维化模型APRI(Chun-TaoWai,JoelK.Greenson,RobertJ.Fontana,JohnD.Kalbfleisch,JorgeA.Marrero,HariS.Conjeevaram,andAnnaS.-F.Lok.ASimpleNoninvasiveIndexCanPredictBothSignificantFibrosisandCirrhosisinPatientsWithChronicHepatitisC.HEPATOLOGY,2003,38(2):518-526.)的检测结果[AUC＝0.74(95％CI0.65,0.83)],FIB-4(RichardK.Sterling,EduardoLissen,NathanClumeck,RicardSola,MendesCassiaCorrea,JulioMontaner,MarkS.Sulkowski,FrancescaJ.Torriani,DougT.Dieterich,DavidL.Thomas,DiethelmMessinger,andMarkNelsonfortheAPRICOTClinicalInvestigators.DevelopmentofaSimpleNoninvasiveIndextoPredictSignificantFibrosisinPatientsWithHIV/HCVCoinfection.HEPATOLOGY,2006,43(6):1317-1325.)的检测结果[AUC＝0.67(95％CI0.57,0.76)]。当Fib-index界值≥0.44，敏感性为63.6％,特异性为90.6％,阴性诊断率为85.7％,阳性诊断率为73.7％,准确率为82.7％(图1)。交叉验证显示：Fib-index能正确诊断出81％的患者，优于既往纤维化模型APRI(74％)及FIB-4(64％)(表4)。具体的，当以谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者为检测对象时，根据上述结果，得到检测结果判定标准如下：如果检测对象的Fib-index界值≥0.44时，该检测对象为明显肝纤维化患者，如果检测对象的Fib-index界值＜0.44时，该检测对象为无明显肝纤维化患者。
采用步骤一建立的无创模型Fib-index对227例入选慢性乙型肝炎病毒感染者中的明显肝纤维化的受试者进行ROC曲线分析，对该模型进行验证，结果表明工作曲线下面积(AUC)为0.78(95％CI0.71,0.85)，优于既往纤维化模型APRI[AUC＝0.66(95％CI0.58,0.74)],FIB-4[AUC＝0.63(95％CI0.55,0.73)]。当Fib-index界值≥0.44，敏感性为66.7％，特异性为80.17％，阴性诊断率为85.5％，阳性诊断率为64.1％，准确率为70.0％。交叉验证显示无创模型Fib-index对明显肝纤维化患者的诊断正确率(79％)高于既往纤维化模型APRI(68％)及FIB-4(58％)(表4)。具体的，当以慢性乙型肝炎病毒感染者为检测对象时，根据上述结果，得到检测结果判定标准如下：如果检测对象的Fib-index界值≥0.44时，该检测对象为明显肝纤维化患者，如果检测对象的Fib-index界值＜0.44时，该检测对象为无明显肝纤维化患者。上述结果表明无创模型Fib-index对包括ALT正常或轻度升高(≤2ULN)和ALT＞2ULN的慢性乙型肝炎病毒感染者都具有诊断价值。
表4、各模型诊断慢性乙型肝炎病毒感染者明显肝纤维化的诊断性能表

Claims (9)

1.检测五种指标的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用，所述五种指标为转化生长因子-α含量、白细胞介素-2受体含量、血小板数量、是否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述检测五种指标的系统为检测所述五种指标所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器。
3.下述B1或B2的应用：
B1、检测A1和A2的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
B2、检测A1和A3的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
所述A1为转化生长因子-α含量和白细胞介素-2受体含量；所述A2为血小板数量、是否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量中任意两种；所述A3为血小板数量、是否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量中任意一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述检测A1和A2的系统为检测所述A1和所述A2所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器；
所述检测A1和A3的系统为检测所述A1和所述A3所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器。
5.下述1)-3)中任一种应用：
1)以转化生长因子-α、白细胞介素-2受体、血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
2)以C1和C2作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
3)以C1和C3作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用；
所述C1为转化生长因子-α和白细胞介素-2受体；所述C2为血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA中任意两种；所述C3为血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA中任意一种。
6.下述D1-D3中任一种预测人肝脏纤维化程度的系统：
D1、预测人肝脏纤维化程度的系统，为权利要求1或2所述检测五种指标的系统；
D2、预测人肝脏纤维化程度的系统，为权利要求3或4所述检测A1和A2的系统；
D3、预测人肝脏纤维化程度的系统，为权利要求3或4所述检测A1和A3的系统。
7.用于预测人肝脏纤维化程度的系统，包含以下模块：
1)计算模块，所述计算模块计算Fib-index，所述Fib-index＝exp(gx2)/[1+exp(gx2)]；
其中，gx2＝0.003×IL-2R-0.016×PLT+0.057×TGF-α-0.639+Y；
所述IL-2R为人血清中白细胞介素-2受体的含量，单位为pg/mL；所述PLT为人外周全血中血小板的数量，单位为×109个/L；所述TGF-α为人血清中生长转化因子-α的含量，单位为pg/mL；所述Y，当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量＜2000IU/mL时，Y的值为2.072；当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量≥2000IU/mL时，Y的值为0.048；当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阳性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量＜20000IU/mL时，Y的值为1.886；
2)预测模块，所述预测模块根据所述Fib-index预测人肝脏纤维化程度。
8.根据权利要求1-5中任一所述的应用，权利要求6所述的预测人肝脏纤维化程度的系统，或权利要求7所述的用于预测人肝脏纤维化程度的系统，其特征在于：所述人为慢性乙型肝炎病毒感染者。
9.根据权利要求8所述的应用，所述的预测人肝脏纤维化程度的系统，或所述的用于预测人肝脏纤维化程度的系统，其特征在于：所述慢性乙型肝炎病毒感染者为谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者。
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