CN105288579A - 一种补钙制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种补钙制剂及其制备方法,内容物0.45g/粒、制成1000粒计,各组分及用量如下:柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。将酪蛋白磷酸肽、醋酸钙、柠檬酸苹果酸钙、柠檬酸钙超微粉碎,依一定的次序加入,进行混合,可有效防止物料分层,减少物料间静电吸附,保证内容物的流动性,可填充性。本发明的复合钙胶囊能有效促进钙的吸收,并且促进铁、锌等二价矿物营养素的吸收。
Description
技术领域
本发明涉及复合钙制剂技术领域,尤其是不含辅料的复合钙胶囊。
背景技术
钙是我们的生命之源,在人生成长的各个阶段,都起着非常重要的作用,是人体健康必不可少的重要元素。缺钙会引发一系列症状,骨质疏松,骨质增生,骨痛,肌肉抽搐;小儿骨骼和牙齿发育不良,佝楼病,软骨病、腰椎颈椎疼痛、腿软、抽筋、乏力、烦躁等病症。
缺钙是世界性的营养问题,根据“中国居民营养与健康现状”调查报告,中国人传统的膳食结构缺少含钙高的食物造成中国人钙缺乏的程度非常严重,居民钙摄入量仅为391毫克,相当于推荐摄入量的41%。要解决缺钙问题必须同时从两方面着手,一为增加钙的摄入量,二为提高钙的吸收利用率。
但是,临床使用钙制剂存在很多问题:
1、口服剂量偏低,经常性的采用钙制剂的重量作为口服补钙的剂量,但是大多数钙制剂钙元素含量过低(添加辅料),而导致使用剂量不能满足人体所需。;
2、钙制剂的生物利用度低,传统的钙制剂水溶性差,人体吸收有限;
3、未考虑其他成分对人体的影响,钙制剂出去原料不同,不同的制剂还添加不同的辅料,无机盐、微量元素、肽类等对人体机体均产生一定的影响。辅料虽然不是药,会与药品同时参加分解、消化、吸收、排泄的体内大循环,所以如使用不当会对人体造成危害,甚至危及生命
发明内容
本发明针对市场现有钙制剂的问题,进行设计处方配比,工艺,提供一种不含辅料的复合钙胶囊。本发明为了尽可能提高钙剂量,除了采用高含量的钙源,还通过工艺研究,去除了辅料。本发明配方中钙源和促进剂有效结合,组方合理,钙含量高,配合以酪蛋白磷酸肽,不但能促进钙的吸收,而且促进铁、锌等二价矿物营养素的吸收;本发明工艺采用超微粉碎技术,原料达到1000目左右,溶解性能好,能有效促进钙的吸收,大大提高钙的生物利用度;制剂工艺采用不同密度原料超微粉碎为不同粒径的微粉,根据密度、微粒表面粗糙程度以及粒径不同进行分级预混,消除静电吸附,然后再进行总混的工艺,混合后不易再分层,解决了本发明原粉填装的技术难题。
配方确定后,我们进行了本发明的工艺研究:
影响混合的几个因素:①组分的比例:基本等量且状态、粒度相近的二种药粉混合,经一定时间后即可混匀,但数量差异悬殊、组分比例相差过大时,则难以混合均匀,此时应该采用等量递加混合法(又称配研法)混合,即量小药物研细后,加入等体积其他药物细粉混匀,如此倍量增加混合至全部混匀,再过筛混合即成。②组分的密度:性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀,但若密度差异较大时,应将密度小(质轻)者先放人混合容器中,再放人密度大(质重)者,这样可避免密度小者浮于上面或飞扬,密度大者沉于底部而不易混匀。③组分的吸附性与带电性:有的药物粉末对混合器械具吸附性,影响混合也造成损失,一般应将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底,量少且易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合,通常可加少量表面活性剂克服,也有人用润滑剂作抗静电剂,如阿司匹林粉中加0.25%~0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。
首先,进行了原料的密度研究:
相对密度g/cm3 | |
醋酸钙 | 1.50 |
酪蛋白磷酸肽 | 1.70 |
柠檬酸钙 | 1.63 |
果酸钙 | 1.68 |
根据影响混合的因素-密度,我们首先进行了粉碎目数试验,目的是为了是各原料的相对密度趋于一致,防止在混合过程中各原料产生分层现象,影响药物的均匀性。
结果分析:在粉碎目数达到500目左右时,各原料的相对密度有一致的趋势;在粉碎目数达到800目左右时,各原料的相对密度趋于一致;到达1000目左右时,各原料密度相差无几,再考虑经济的原则下,我们选择了以下目数作为各原料处理的标准:
粉碎目数 | |
醋酸钙 | 700 |
酪蛋白磷酸肽 | 800 |
柠檬酸钙 | 800 |
果酸钙 | 800 |
取柠800目檬酸钙2160g、800目柠檬酸苹果酸钙2070g、700目醋酸钙220g、800目酪蛋白磷酸肽50g,置于混合机中进行混合,混合时间20min,结果,混合均匀,但是观察到混合机有静电吸附。测定休止角为47.2,混合物流动性不佳,对胶囊的填充不利。
第二,我们对超微粉碎细粉进行了表面性质研究,
原料 | 表面性质 |
醋酸钙(700目) | 表面粗糙,质地稍硬 |
酪蛋白磷酸肽(800目) | 具有轻微的静电吸附 |
柠檬酸钙(800目) | 表面光滑,质地软 |
果酸钙(800目) | 表面光滑,质地软 |
制定了不同的加入次序混合进行了试验:以休止角为指数(总混时间30min)
结果分析,加入柠檬酸钙和柠檬酸苹果酸钙对酪蛋白磷酸肽和醋酸钙进行预混,对总混物的流动性有一定的帮助。
接着对加入次序进行分组试验:
结果表明,柠檬酸苹果酸钙对醋酸钙和酪蛋白磷酸肽具有增加表明润滑和消除静电反应的功效,可增加混合物的流动性。
确定初混的比例试验:
休止角 | |
醋酸钙:柠檬酸苹果酸钙=1:1 | 44.6 |
醋酸钙:柠檬酸苹果酸钙=1:2 | 43.7 |
醋酸钙:柠檬酸苹果酸钙=1:3 | 40.2 |
醋酸钙:柠檬酸苹果酸钙=1:4 | 40.1 |
酪蛋白磷酸肽:柠檬酸苹果酸钙=1:1 | 43.9 |
酪蛋白磷酸肽:柠檬酸苹果酸钙=1:2 | 43.7 |
酪蛋白磷酸肽:柠檬酸苹果酸钙=1:3 | 41.3 |
酪蛋白磷酸肽:柠檬酸苹果酸钙=1:4 | 41.5 |
最终确定:按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、3倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物一;精确称量醋酸钙、3倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物二;精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,得混合物三;将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;
测定总混物休止角为:37.2,符合胶囊灌装要求。
本发明的技术方案是:
一种高效补钙胶囊,按内容物0.45g/粒、制成1000粒计:各组分及用量如下:柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、适量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物一;精确称量醋酸钙、适量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物二;精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,得混合物三;将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;总混物填充胶囊。
本发明中:柠檬酸钙不需要胃酸活化吸收,吸收率好,在体内又不会如碳酸钙产生二氧化碳导致胃胀气,对消化道粘膜无损害。同时,柠檬酸对钙有较强的络合作用,在体内柠檬酸的浓度增加时,它可以结合游离的钙离子,并置换诸如草酸钙、磷酸钙中的钙,形成稳定的易溶于水的络合物,从体内排出,抑制了钙盐(草酸钙等)由于超饱和状态而析出晶体形成结石的过程。尤其对于补钙的患者来说,柠檬酸钙既能补钙又能防止草酸钙等结石的形成。
柠檬酸苹果酸钙又称为果酸钙,是钙、柠檬酸和苹果酸按一定比例合成的有机螯合物。果酸钙溶解度随pH值的减小而增大,且在微碱性和近中性的环境下仍具有较好的溶解性,果酸钙在较宽pH值范围的高溶解性。果酸钙组成成分柠檬酸和苹果酸具有光学左旋结构,且是体内三羧酸循环的中间代谢产物,可以保证随柠檬酸和苹果酸在体内的氧化而缓慢释放出钙离子,这一特性就导致了果酸钙具有高生物学吸收利用性。由于果酸钙两个配位原子之间一般相隔2-3个其他原子,以便于中心离子形成稳定的五原子环或六原子环状结构,远较简单络合物稳定,其释放钙离子的速度较为缓慢,虽然对于急需补钙的患者不能达到快速补钙的目的,但其缓释作用的发挥,对体内均衡持续保持钙离子浓度意义极大,与柠檬酸钙和醋酸钙合理搭配,起到良好的补遗作用。
醋酸钙有效钙含量高,在水和胃液中溶解性能强,可全部离子化,无需胃酸分解,可直接被人体吸收,具有有效钙含量高、溶解性能好、迅速补钙的特点。醋酸钙的水溶液呈中性,服用后胃、肠道无不适感。醋酸钙溶解性能好、迅速补钙,弥补了果酸钙补钙较为缓慢的不足,同时醋酸钙对正常人群并无增加肾结石的风险。
酪蛋白磷酸肽(CPP)是目前国际公认的高效钙铁吸收促进剂,CPP能螯合钙、铁、锌离子,保护其不被膳食中的磷酸、草酸、植酸等阴离子沉淀,抑制不溶性沉淀的生成,避免钙、铁、锌的流失,最终因游离钙浓度的提高而被动吸收,不仅促进钙吸收,还可促进铁、锌等二价矿物营养素的吸收,而这恰恰是碳酸钙和维生素D组合的最大缺陷。CPP不但安全,而且能促进柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、醋酸钙更好的吸收和利用,补钙效果明显高于碳酸钙与维生素D的原始组合。
综上所述:组方中,柠檬酸钙发挥其较强的络合作用,将钙离子络合,防止草酸钙等分子的过饱和,从而抑制肾结石的形成。柠檬酸苹果酸钙、醋酸钙不但安全,在吸收、利用方面也具有独到之处,与柠檬酸钙组合更有扬长避短、优势互补的作用。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于:
1.钙源和促进剂有效结合,组方合理,钙含量高,溶解性能好,能有效促进钙的吸收,大大提高钙的吸收率。解决了传统钙制剂的生物利用度低,水溶性差,人体吸收有限;
2.采用酪蛋白磷酸肽作为原料,不但能促进钙的吸收,而且促进铁、锌等二价矿物营养素的吸收。
3、解决了钙制剂口服剂量偏低的问题。经常性的采用钙制剂的重量作为口服补钙的剂量,但是大多数钙制剂钙元素含量过低(添加辅料),而导致使用剂量不能满足人体所需。;
4、解决了钙制剂未考虑其他成分对人体的影响,原料不同,不同的制剂还添加不同的辅料,无机盐、微量元素、肽类等对人体机体均产生一定的影响。辅料虽然不是药,会与药品同时参加分解、消化、吸收、排泄的体内大循环,所以如使用不当会对人体造成危害,甚至危及生命。
本发明对比试验
为验证产品效果,我们以柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、醋酸钙、酪蛋白磷酸肽(CPP)为原料研制了本发明钙剂胶囊,并对其与目前常用的3种钙剂在不同的溶出介质进行了溶出度比较测定,结果报告如下。
1仪器、试剂与试药
智能溶出实验仪
酸度计
氧化锌(容量标准)
盐酸(分析纯)
本发明钙剂胶囊(500mg/粒,自制,批号:110625)
钙维D胶囊(250mg/粒,市售,批号:110502)
碳酸钙片(500mg/片,市售,批号:1104167)
牡蛎碳酸钙片(250mg/片,市售,批号:110510)
2方法与结果
2.1钙含量测定方法
钙的含量测定均采用中国药典(2010版)EDTA滴定法进行测定,选用钙紫红素为指示剂进行测定。
2.2溶出度测定
溶出介质分别采用蒸馏水、pH=2稀盐酸溶液、人工胃液和pH=5稀盐酸溶液。测定按照中国药典(2010版)溶出度测定法操作。取上述介质900ml,加温使溶液温度保持在37℃±0.5℃,调节转速使其稳定为100r·min-1。取样品6片,分别置转篮中,依法操作。经45min,在规定取样点吸取溶液适量过滤,取续滤液,照2.1钙含量测定法测定。取6片平均值,算出4种钙片分别在4种介质中的溶出度,结果见表1。
表1几种钙片在不同溶媒介质中溶出度比较
从表1可以看出,以本发明钙剂在蒸馏水中溶出度为58.5%,低酸为95.1%,正常胃酸达96.7%,高酸为100%,均高于其他补钙产品,表明本发明钙剂溶出度更好,更有利于人体吸收,适宜人群更广。
二、本发明钙剂等多种钙剂对大鼠骨代谢影响
为探讨本发明钙剂对大鼠骨代谢影响,本试验选用4周SD大鼠为试验对象,给予其复合钙制剂与几种常用钙剂,测定大鼠骨密度(BMD)、骨钙和血清碱性磷酸酶(ALP)等反映骨代谢功能的代表性指标,观测不同钙剂对动物骨代谢影响。
1材料与方法
1.1材料
1.1.1动物饲料添加钙剂本发明钙剂、柠檬酸钙、果酸钙、醋酸钙和碳酸钙。钙含量分别为20%、21%、23%、22.7%、40%。
1.1.2试验动物清洁级健康4周龄SD断乳大鼠,雌性,66只,体重60~75g,由北京大学医学部实验动物科学部提供。实验动物生产许可证:SCXK(京)2006-0008。动物使用许可证:SYXK(京)2006-0025。饲养环境为屏障级,实验环境温度20~24℃,湿度54%~58%。
1.1.3动物基础饲料动物基础饲料配方为10.0%酪蛋白,15.0%黄豆粉,54.0%小麦面粉,4.0%玉米油或花生油,2.0%纤维素,2.6%混合矿物盐,1.0%混合维生素,0.2%氯化胆碱,0.2%DL-蛋氨酸,11.0%淀粉,调整钙含量为150mg/100g饲料。用此低钙配方饲料喂养各受试动物组。中国医学科学院实验动物研究所提供,生产许可证号:SCXK(京)2006-0003。
1.2试验方法
1.2.1动物分组及剂量设置动物经适应性喂养1周后,称体重,按体重分区随机分组法分为6组,每组11只。以人体钙补充剂推荐摄入量(钙500mg/d)的5倍(按60kg体重计,则剂量为钙41.7mg/kg·BW)为各受试动物组钙摄入量,设一个低钙对照组以基础低钙配方饲料喂养。试验各组饲料中的钙剂含量与钙含量如表2所示。
表2不同钙剂在饲料中含量及饲料中钙含量(mg/100g)
组别 | 饲料钙剂含量 | 饲料钙含量 |
本发明钙剂组 | 207.6 | 191.7 |
柠檬酸钙组 | 198.1 | 191.7 |
果酸钙组 | 181.3 | 191.7 |
醋酸钙组 | 183.7 | 191.7 |
碳酸钙组 | 104.3 | 191.7 |
低钙对照组 | —— | 150.0 |
1.2.2钙剂给予及周期按动物摄食量10%计,分别将5种钙剂掺入饲料中,所有组别实验动物均自由摄食,饮用去离子水,饲养至13周末股动脉取血并剖检。
1.2.3观察指标及方法
(1)BMD测定:以双能X线吸收骨密度仪(DEXA)测定大鼠左侧股骨中点、远心端和近心端BMD。
(2)骨钙含量测定:等离子体发射光谱仪(ICP-AES)测定右侧股骨钙含量。
(3)血清ALP含量测定:对硝基苯酚磷酸盐法测定血清中ALP的含量。
2结果与分析
柠檬酸钙组和碳酸钙组分别有1只大鼠状态欠佳而行动迟缓、体重下降,于实验第8周去除。其他组别动物实验期间未见明显异常。
2.1不同钙剂对大鼠BMD的影响
分别与低钙对照组、碳酸钙组股骨远心端BMD比较,本发明钙剂组、果酸钙组和醋酸钙组的骨密度增高,有统计学差异(P<0.05)。在股骨中段与近心端,各组间骨密度的差异没有统计学意义,不同钙剂对大鼠BMD的影响见表3。
表3不同钙剂对大鼠BMD的影响
#:与低钙对照组相比差异有显著性(P<0.05)
*:与碳酸钙对照组相比差异有显著性(P<0.05)
2.2不同钙剂对大鼠骨钙含量的影响
分别与低钙对照组、碳酸钙组骨钙含量比较,本发明钙剂组骨钙含量增高,差异有统计学意义(P<0.05),不同钙剂对大鼠骨钙含量的影响见表4。
表4不同钙剂对大鼠骨钙含量的影响
组别 | 动物数(只) | 骨钙含量(mg/g) |
本发明钙剂组 | 11 | 248.19±9.79#* |
柠檬酸钙组 | 10 | 229.35±8.58 |
果酸钙组 | 11 | 233.76±9.82 |
醋酸钙组 | 11 | 236.61±9.25 |
碳酸钙组 | 10 | 226.18±10.04 |
低钙对照组 | 11 | 225.69±11.44 |
#:与低钙对照组相比差异有显著性(P<0.05)
*:与碳酸钙对照组相比差异有显著性(P<0.05)
2.3不同钙剂对大鼠血清ALP的影响
与低钙对照组相比较,本发明钙剂组大鼠的血清ALP活性单位降低,差异有统计学意义(P<0.05),对比数据见表5。
表5不同钙剂对大鼠血清ALP的影响
组别 | 动物数(只) | 血清ALP(金氏单位/100ml) |
本发明钙剂组 | 11 | 13.56±2.12# |
柠檬酸钙组 | 10 | 22.18±5.80 |
果酸钙组 | 11 | 20.85±7.49 |
醋酸钙组 | 11 | 20.14±5.54 |
碳酸钙组 | 10 | 23.14±3.42 |
低钙对照组 | 11 | 23.96±5.13 |
#:与低钙对照组相比差异有显著性(P<0.05)
3讨论
BMD是评价机体钙营养状态的最常用的指标,世界卫生组织把BMD测量作为评价骨量丢失的推荐指标。在本研究中,本发明钙剂组、果酸钙组和醋酸钙组的股骨远心端BMD分别较碳酸钙组和低钙对照组增高(P<0.05)。股骨中段主要以皮质骨为主,而股骨的近心端与远心端主要以松质骨为主。有研究表明,骨量的减少主要发生在松质骨为主的部位,而以皮质骨为主的部位所受到的影响较小。老年人股骨的骨折也往往发生在松质骨为主的股骨两端。这表明,有效的补钙可减少骨折危险度。
骨也称为“钙库”,骨组织储存了机体99%以上的体钙。血钙浓度过低时,机体就会动员骨骼中的钙入血,所以骨钙是反映机体钙营养状况的重要指标之一。在试验组中,本发明钙剂组大鼠股骨钙含量高于碳酸钙对照组(P<0.05),而其它各试验组与碳酸钙对照组的差异均没有统计学意义。
骨代谢标志物是一种反映骨形成、吸收情况并存在于血、尿中的物质。可通过测定血样及尿样中的骨代谢标志物来反映测定瞬间的骨代谢状态。缺钙时,往往引起碱性磷酸酶活性升高。研究结果显示,本发明钙剂组大鼠血清中ALP活性单位高于碳酸钙对照组(P<0.05)。这提示本发明钙剂组被动物机体利用的效果较好。
综合以上各项骨代谢指标,本发明钙剂对于SD大鼠骨代谢功能有较好的促进和改善作用,尤其是BMD和骨钙含量这2项关键指标的效果较好。可能是由于柠檬酸钙、果酸钙和醋酸钙都具有吸收利用率高,补钙效果显著,对消化道粘膜无刺激,不能造成结石等显著优势。同时,酪蛋白磷酸肽(CPP)是目前国际公认的高效钙铁吸收促进剂,不但安全且能促进柠檬酸钙、果酸钙和醋酸钙更好的吸收和利用。所以本发明钙剂可作为钙补充剂的更好选择。
具体实施方式
实施例1
按以下配比柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、等量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物一;精确称量醋酸钙、等量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物二;精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,得混合物三;将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;总混物填充胶囊。
实施例2
按以下配比柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、等量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物一;精确称量醋酸钙、2倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物二;精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,得混合物三;将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;总混物填充胶囊。
实施例3
按以下配比柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、等量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物一;精确称量醋酸钙、4倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物二;精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,得混合物三;将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;总混物填充胶囊。
实施例4
按以下配比柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、2倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物一;精确称量醋酸钙、4倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物二;精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,得混合物三;将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;总混物填充胶囊。
实施例5
按以下配比柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、3倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物一;精确称量醋酸钙、4倍量柠檬酸苹果酸钙进行混合,得混合物二;精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,得混合物三;将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;总混物填充胶囊。
Claims (2)
1.一种高效补钙胶囊,其特征在于内容物0.45g/粒、制成1000粒计:各组分及用量如下:柠檬酸钙216g、柠檬酸苹果酸钙207g、醋酸钙22g、酪蛋白磷酸肽5g。
2.根据权利要求1所述的高效补钙胶囊的制备方法,步骤如下:
(1)酪蛋白磷酸肽超微粉碎,备用。
(2)醋酸钙超微粉碎,备用。
(3)柠檬酸苹果酸钙超微粉碎,备用。
(4)柠檬酸钙超微粉碎,备用。
(5)按配方精确称量酪蛋白磷酸肽、适量柠檬酸苹果酸钙进行混合,混合时间30min,得混合物一;
(6)按配方精确称量醋酸钙、适量柠檬酸苹果酸钙进行混合,混合时间30min,得混合物二;
(7)按配方精确称量剩余柠檬酸苹果酸钙,与混合物一、化合物二一起进行混合,混合时间30min,得混合物三;
(8)将剩余物料及混合物三进行混合,混合时间30min,得总混物;
(9)将总混物填充到空心胶囊。
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