CN105287408A - 一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制奥扎格雷钠冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量在0.3％以下。

Description

一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

奥扎格雷钠是国内第一个上市的血栓素合成酶抑制剂，主要用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。由于奥扎格雷钠不但能起到溶解血栓蛋白的作用，而且对血栓形成有预防作用，因此，奥扎格雷钠在临床上的应用受到人们广泛关注。

目前，奥扎格雷钠已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用奥扎格雷钠最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用奥扎格雷钠被制成奥扎格雷钠冻干粉针剂。现有的奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法包括：采用奥扎格雷钠、辅料和注射用水搅拌溶解，经冻干制成奥扎格雷钠冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小、复水性好，密封保存周期长。

但是，现有的制备方法在控制奥扎格雷钠降解方面的程度有限，使产品中的无效成分含量增加，从而使得到的产品存在较高含量的杂质，主要表现在产品质量不稳定。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品杂质的含量，提高产品的质量稳定性。

本发明提供了一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。

优选的，步骤a)中所述含钠离子的碱性物质包括氢氧化钠、氢化钠、氧化钠、叔丁醇钠、乙醇钠和碳酸氢钠中的一种或多种。

优选的，步骤a)中所述奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的用量比为(35g～80g)：(15g～25g)：(1000mL～1400mL)。

优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用碱性溶液将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.5～9.5。

优选的，所述含钠离子的碱性溶液的摩尔浓度为0.4mol/L～0.6mol/L。

优选的，步骤a)中所述吸附处理的过程具体为：

将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。

优选的，所述奥扎格雷与活性炭的质量比为(35～75)：(1～3)。

优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-50℃～-40℃，时间为1h～4h。

优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。

优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体升温至干燥温度，进行真空干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；

所述升温的速率为5℃/h～8℃/h。

本发明提供了一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制奥扎格雷钠冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量在0.3％以下。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。

在本发明中，将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A。本发明首先将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合；所述奥扎格雷为主药，本发明对所述奥扎格雷的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。

在本发明中，所述含钠离子的碱性物质优选包括氢氧化钠、氢化钠、氧化钠、叔丁醇钠、乙醇钠和碳酸氢钠中的一种或多种，更优选为氢氧化钠。在本发明中，所述含钠离子的碱性物质能够保证奥扎格雷在碱性环境下进行溶解，并形成钠盐，提高奥扎格雷的稳定性；本发明对所述含钠离子的碱性物质的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述氢氧化钠、氢化钠、氧化钠、叔丁醇钠、乙醇钠和碳酸氢钠的市售商品即可。

在本发明中，所述奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的用量比优选为(35g～80g)：(15g～25g)：(1000mL～1400mL)，更优选为(37g～73g)：20g：1200mL。

在本发明中，所述将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合的过程优选具体为：

将奥扎格雷和含钠离子的碱性物质在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃。

完成所述混合后，本发明将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为：

采用碱性溶液将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.5～9.5。在本发明中，所述碱性溶液优选包括氢氧化钠溶液、氢化钠溶液、氧化钠溶液、叔丁醇钠溶液、乙醇钠溶液和碳酸氢钠溶液中的一种或多种，更优选为氢氧化钠溶液。本发明对所述碱性溶液的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述氢氧化钠溶液、氢化钠溶液、氧化钠溶液、叔丁醇钠溶液、乙醇钠溶液和碳酸氢钠溶液的市售商品即可。在本发明中，所述碱性溶液的摩尔浓度优选为0.4mol/L～0.6mol/L，更优选为0.5mol/L。在本发明中，采用碱性溶液优选将、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.5～9.5，更优选为8.9～9.0。

完成所述pH值调节后，本发明将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液进行吸附处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述吸附处理的过程优选具体为：

将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述吸附处理的目的是提高所述奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液的澄清度及吸附热原。在本发明中，所述奥扎格雷和活性炭的质量比优选为(35～80)：(1～3)，更优选为(37～73)：2。在本发明中，所述混合的时间优选为15min～25min，更优选为20min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。

得到所述混合溶液A后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)，优选为3：2。在本发明中，采用分步骤加水的方式能够避免奥扎格雷钠在溶解过程中结块或溶解不彻底，从而在制备过程中出现降解，使产品杂质含量增加。

完成混合溶液A与第二注射用水的混合后，本发明优选还包括：

将混合溶液A和第二注射用水的混合溶液进行过滤。在本发明中，所述过滤的过程优选具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对所述精滤的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的微孔滤芯精滤的技术方案即可。在本发明中，所述第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4μm～0.5μm，更优选为0.45μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2μm～0.25μm，更优选为0.22μm。

完成所述过滤后，本发明将过滤后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行冷冻，得到冷冻固体。在本发明中，所述冷冻的温度优选为-50℃～-40℃，更优选为-45℃；所述冷冻的时间优选为1h～4h，更优选为2h。在本发明中，采用上述条件进行冷冻能够使得到的冷冻固体晶体结构改组，表面外壳由致密变得更加疏松，有利于后续干燥步骤的进行。

完成所述冷冻后，本发明将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体进行干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为30℃～40℃，更优选为35℃；所述干燥的时间优选为2h～5h，更优选为3h。在本发明中，所述干燥的过程优选具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体升温至干燥温度，进行真空干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂。在本发明中，所述升温的速率优选为5℃/h～8℃/h，更优选为6℃/h～7℃/h。在本发明中，所述真空干燥的真空度优选小于等于0.15mbar。

在本发明中，所述进行冷冻和干燥的设备优选为本领域技术人员熟知的真空冷冻干燥箱，本发明对此没有特殊限制。在本发明中，采用上述条件进行冷冻和干燥能够使产品中的水分在较稳定的条件下进行升华，保证产品具有疏松饱满的良好外观，提高产品的复溶性。得到所述奥扎格雷钠冻干粉针剂后，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到产品。

本发明提供了一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制奥扎格雷钠冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量在0.3％以下。

同时，本发明提供的制备方法通过控制冻干条件，使产品具有较好的外观和复溶性；此外，本发明提供的制备方法生产能耗低、冻干周期短、工艺简单、可操作性强，适于工业化大批量生产。

为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的奥扎格雷由山东信宜制药厂提供。

实施例1

制备规格为40mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1200mL注射用水中加入37g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.9～9.0，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与800mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-45℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥3h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

对本发明实施例1提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量进行检测，检测方法如下：

色谱条件：

填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为醋酸乙酯-异丙醇-水-氨水(8：16：5.5：1)，检测波长为254nm，流速为每分钟1mL。

取奥扎格雷钠冻干粉针剂，加流动相制成每1mL中含奥扎格雷钠1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量奥扎格雷钠，加流动相制成每1mL中含奥扎格雷钠10μg的溶液，作为对照溶液。精密量取10μL供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥扎格雷钠对照品溶液适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，得到杂质含量。

测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量为0.15％。

对本发明实施例1提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，检测方法具体为：用注射器抽取5mL纯水，注入装有0.5mg产品的药瓶内，记录产品完全溶解的时间即为复溶时间。测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的复溶时间为5秒。

实施例2

制备规格为40mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1200mL注射用水中加入37g奥扎格雷和15g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.9～9.0，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与600mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-45℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥3h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例2提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.18％，复溶时间为6秒。

实施例3

制备规格为40mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1200mL注射用水中加入37g奥扎格雷和25g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.9～9.0，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与1000mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-45℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥3h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例3提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.20％，复溶时间为5秒。

实施例4

制备规格为40mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1000mL注射用水中加入40g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.9～9.0，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与500mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-45℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至30℃后，干燥3h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例4提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.28％，复溶时间为6秒。

实施例5

制备规格为80mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1200mL注射用水中加入73g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.9～9.0，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与800mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-45℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为6℃/h升温至35℃后，干燥3h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例5提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.18％，复溶时间为4秒。

实施例6

制备规格为80mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1200mL注射用水中加入73g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.5，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与800mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-40℃下冷冻4h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为5℃/h升温至30℃后，干燥2h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例6提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.25％，复溶时间为7秒。

实施例7

制备规格为80mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1200mL注射用水中加入73g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.5，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与800mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-50℃下冷冻1h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为8℃/h升温至40℃后，干燥5h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例7提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.28％，复溶时间为8秒。

实施例8

制备规格为80mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1400mL注射用水中加入80g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.9～9.0，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与1000mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-45℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥3h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为白色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例8提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.30％，复溶时间为6秒。

对比例1

制备规格为40mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在2000mL注射用水中加入37g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至10，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-55℃下进行冷冻6h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为4℃/h升温至45℃后，干燥7h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为类白色块状物，疏松。

按照实施例1提供的测试方法对对比例1提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.88％，复溶时间为15秒。

对比例2

制备规格为80mg/支的奥扎格雷钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在2000mL注射用水中加入73g奥扎格雷和20g氢氧化钠，搅拌溶解，然后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至10，再加入2g活性炭搅拌20min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-55℃下进行冷冻6h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为4℃/h升温至45℃后，干燥8h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂，所述奥扎格雷钠冻干粉针剂为类白色块状物，疏松。

按照实施例1提供的测试方法对对比例2提供的制备方法得到的奥扎格雷钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.91％，复溶时间为15秒。

所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述含钠离子的碱性物质包括氢氧化钠、氢化钠、氧化钠、叔丁醇钠、乙醇钠和碳酸氢钠中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的用量比为(35g～75g)：(15g～25g)：(1000mL～1400mL)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用碱性溶液将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.5～9.5。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含钠离子的碱性溶液的摩尔浓度为0.4mol/L～0.6mol/L。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述吸附处理的过程具体为：

将奥扎格雷、含钠离子的碱性物质和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述奥扎格雷与活性炭的质量比为(35～80)：(1～3)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述冷冻的温度为-50℃～-40℃，时间为1h～4h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体升温至干燥温度，进行真空干燥，得到奥扎格雷钠冻干粉针剂；

所述升温的速率为5℃/h～8℃/h。