CN105258986B - 缓冲剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及缓冲剂组合物。在一个或者多个实施方式中，提供能够抑制缓冲液的pH的温度依赖性的缓冲剂组合物，以及使用了该缓冲剂组合物的待测体分析方法以及待测体分析系统。在一个或者多个实施方式中，包括显示温度与pH的正相关的缓冲物质A、以及显示温度与pH的负相关的缓冲物质B的缓冲剂组合物，以及使用了该缓冲剂组合物的待测分析方法以及待测体分析系统。

Description

缓冲剂组合物
技术领域
本发明涉及缓冲剂组合物、使用该缓冲剂组合物的待测体分析方法、以及使用该缓冲剂组合物的待测体分析系统。
背景技术
在生物和化学领域中，为了将溶液中的pH保持一定，广泛使用pH缓冲液(以下，缓冲液)。缓冲液通常由含有弱酸及其共轭碱、或者弱碱及其共轭酸的水溶液组成。通过该弱酸或者弱碱的酸解离常数(pKa)，能够确定该缓冲液能够发挥pH缓冲能力的pH范围。但是，已知这些pKa会温度依赖性地变化，其结果为，通常已知缓冲液的pH也会温度依赖性地变化。这些pH变化的倾向或程度根据使用的弱酸或者弱碱而不同。
Harumi Fukada等，PROTEINS：Structure，Function，Genetics，1998年33卷159-166页中记载了温度对于各种缓冲液的pH的影响。为了避免这种由温度引起的pH变化的影响，通常在要使用(或者实验时被设想)的液体温度之处进行pH的调节。另外，日本专利特开平11-287786号公报中记载了有意利用由温度引起的缓冲液的pH变化，并用于对象物的分析的方法。
另外，在分析血液以及尿等的待测体的成分的待测体分析装置以及待测体分析系统中，为了提高分析精度，具备有调节用于待测体分析方法的待测体或缓冲液的温度的温度控制单元、恒温装置、调温(温调)部等的调温功能(日本专利特开2007-322367号公报，日本专利特开2007-322367号公报，日本专利特开2010-48554号公报)。
发明内容
已发现在从待测体分析装置以及待测体分析系统中去除调温功能的情况下，由温度引起的缓冲液的pH变化对于分析结果带来很大的影响。因此，本发明提供一种缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物在一个或者多个实施方式中能够抑制缓冲液的pH的温度依赖性。
本发明涉及一种缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物在一个或者多个实施方式中，包括显示温度与pH的正相关的缓冲物质A、以及与pH的负相关的缓冲物质B。
本发明在一个或者多个实施方式中，涉及一种缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物包括在指定的pH的缓冲溶液的情况下显示温度与pH的正相关的缓冲物质A、以及在所述pH的缓冲溶液的情况下显示温度与pH的负相关的缓冲物质B。
本发明在一个或者多个实施方式中，涉及使用本发明所涉及的缓冲剂组合物的待测体分析方法或者待测体分析系统。
根据本发明，在一个或者多个实施方式中，能够提供一种能够抑制缓冲液的pH的温度依赖性的缓冲剂组合物。另外，根据本发明，在其他一个或者多个实施方式中，即使在调温的精度低的情况下，也能够减小缓冲液的pH的变化，因此可以提高待测体分析方法以及待测体分析系统的分析精度。另外，根据本发明，在其他一个或者多个实施方式中，能够去除温度调节功能，因此可以进行待测体分析方法以及待测体分析系统的小型化以及简单化。但是，本发明所涉及的缓冲剂组合物不论调温的精度如何，也能够在具备调温功能的待测体分析方法、装置以及系统中使用。
附图说明
图1的A、B以及C分别显示实施例5的10℃、25℃、35℃的各环境温度下的结果；
图2的A、B以及C分别显示实施例6的10℃、25℃、35℃的各环境温度下的结果；
图3的A、B以及C分别显示比较例7的10℃、25℃、35℃的各环境温度下的结果；
图4是毛细管电泳用芯片的一例的示意图。
具体实施方式
本发明基于以下知识：在一个或多个实施中，在包括显示温度与pH的正相关的缓冲物质，即显示当温度上升时缓冲液的pH也上升的性质的缓冲物质，以及显示温度和pH的负相关的缓冲物质，即显示当温度上升时缓冲液的pH降低的性质的缓冲物质的缓冲液中，pH的温度依赖性被抑制。本发明还基于以下知识：在一个或多个实施中，如果使用pH的温度依赖性被抑制的缓冲液，则能够拆除生物和化学领域的分析及测定装置中现有的被安装的调温机构，并关联到装置的小型化以及简单化。
即，本发明涉及一种缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物在一个方式中包括显示温度与pH的正相关的缓冲物质A，以及显示温度与pH的负相关的缓冲物质B(以下，也称为“本发明所涉及的缓冲剂组合物”)。
本发明所涉及的缓冲剂组合物中的pH的温度依赖性被抑制的原理的细节不明确，但通过以下的方式推测。即，认为通过具有显示温度与pH的正相关的缓冲物质A，以及显示温度与pH的负相关的缓冲物质B，每一个缓冲物质持有的pH的温度依赖性相互被抵消，并且pH的温度依赖性被抑制。但是，本发明可以不由该机构限定并解释。
根据本发明，在一个或多个实施中，可以抑制现有的难以控制的pH缓冲液的温度依赖性pH变动。由此，即使对溶液不进行调温也能使pH为一定，并且即使不依赖于装置的调温机构，也能确立不受环境温度的影响的测定系统。并且，无需在测定装置中设置调温机构，并关联到装置的小型化以及简单化。本发明在一个或多个实施方式中，能够贡献于POCT(Point of Care Testing)装置的小型化以及简单化。
[缓冲物质A]
本发明所涉及的缓冲剂组合物含有显示温度与pH的正相关的缓冲物质A。在本发明中，缓冲物质“显示温度与pH的正相关”是指该缓冲物质在溶液状态下，即在缓冲溶液的情况下，显示该缓冲溶液的温度上升时pH增加的倾向。在一个或多个实施方式中，缓冲物质A在pH缓冲能力被发挥的pH附近显示温度与pH的正相关。另外，缓冲物质A在其他一个或多个实施方式中，缓冲物质A的pKa的附近的pH、或者缓冲物质A的pKa的±2的pH、或者缓冲物质A的pKa的±1.5的pH、或者缓冲物质A的pKa的±1的pH中显示温度与pH的正相关。进一步地，在其他一个或多个实施方式中，缓冲物质A在本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH中，显示温度与pH的正相关。
在一个或多个实施方式中，缓冲物质A是具有羧基的化合物或者其盐。在一个或者多个实施方式中，所述化合物的羧基的价数是1价或多价，多价是2价或3价或4价以上。在其他一个或者多个实施方式中，缓冲物质A是具有羧基的化合物或者其盐，并且至少一个羧基的pKa是本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH的±2.0以内、±1.5以内、或者±1.0以内的化合物。
在一个或者多个实施方式中，缓冲物质A可以举出柠檬酸、马来酸、醋酸、苹果酸、酞酸、草酸、缩苹果酸、琥珀酸、富马酸等的酸，它们的盐，以及它们的组合等。本发明所涉及的缓冲剂组合物中的缓冲物质A可以是一种或者多种。
[缓冲物质B]
本发明所涉及的缓冲剂组合物含有显示温度与pH的负相关的缓冲物质B。在本发明中，缓冲物质“显示温度与pH的负相关”是指该缓冲物质在溶液状态下，即在缓冲溶液的情况下，显示该缓冲溶液的温度上升时pH降低的倾向。在一个或多个实施方式中，缓冲物质B在pH缓冲能力被发挥的pH附近之处显示温度与pH的负相关。另外，在其他一个或多个实施方式中，缓冲物质B在缓冲物质B的pKa的附近的pH、或者缓冲物质B的pKa的±2的pH、或者缓冲物质B的pKa的±1.5的pH、或者缓冲物质B的pKa的±1的pH中显示温度与pH的负相关。进一步地，在其他一个或多个实施方式中，缓冲物质B在本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH中，显示温度与pH的负相关。
在一个或者多个实施方式中，缓冲物质B可以举出胺化合物、磷酸、硼酸、碳酸、酚及它们的盐，以及它们的组合。本发明所涉及的缓冲剂组合物B可以是一种，或者多种。在所述胺化合物具有氨基或者亚氨基的情况下，在一个或者多个实施方式中，其价数是1价或多价，多价是2价或3价或4价或者其以上。在其他一个或者多个实施方式中，缓冲物质B是胺化合物或者其盐，并且是至少一个氨基或者亚氨基的pKa为本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH的±2.0以内、±1.5以内、或者±1.0以内的化合物。
在未被限定的一个或者多个实施方式中，胺化合物可以举出具有氨基(-NH2)的化合物、具有亚氨基(-NH-)的化合物、或者具有含氮杂环的化合物等。
作为具有氨基(-NH2)的化合物，在一个或者多个实施方式中，可以举出N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、N-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸(ADA)、三羟甲基氨基甲烷(Tris)、乙醇胺。
作为具有亚氨基的(-NH-)的化合物，在一个或者多个实施方式中，可以举出N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸(TES)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸(TAPS)、N-环己基-2-氨基乙磺酸(CHES)、N-环己基-3-氨基丙烷磺酸(CAPS)、二乙醇胺。
本发明中的“含氮杂环”在一个或者多个实施方式中，是指环内具有-NH-、-NR-或者＝N-的杂环。杂环可以是脂环式，也可以是芳香族。因此，具有含氮杂环的化合物在一个或者多个实施方式中，是指环内具有-NH--、-NR-(R是氢以外的基)或者＝N-的杂环式化合物或者具有其结构的化合物。
作为具有含氮杂环的化合物，在一个或者多个实施方式中，可以举出哌嗪、吡啶、咪唑、2-吗啉乙磺酸(MES)、3-吗啉代丙磺酸(MOPS)、哌嗪-N、N′-双(2-乙磺酸)(PIPES)、2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(HEPES)、2-羟基-3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(HEPPSO)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(EPPS)。
作为其他的胺化合物，可以举出N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、三乙醇胺、二甲氨基乙醇等。
[能够作为缓冲物质A以及B使用的化合物]
具有羧基的胺化合物通过本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH能够发挥作为缓冲物质A和缓冲物质B的任何一方的功能。在本发明中，“具有羧基的胺化合物”在一个或者多个实施方式中，是指同一个分子内具有羧基、以及氨基(-NH2)、亚氨基(-NH-)或含氮杂环的化合物。如果本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH相比该化合物的氨基、亚氨基或含氮杂环的pKa更接近羧基的pKa，则能够作为缓冲物质A使用。如果本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH相比该化合物的羧基的pKa更接近氨基、亚氨基或含氮杂环的pKa，则能够作为缓冲物质B而使用。作为能够用作这样的缓冲物质A以及B而使用的化合物，在一个或者多个实施方式中，可以举出N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、N-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸(ADA)、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、苏氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、缬氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、色氨酸等。
在一个或者多个实施方式中，组氨酸的羧基的pKa为1.82、侧链咪唑基的pKa为6.00、α碳的氨基的pKa为9.17，因此例如本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH为pH＝5.0的情况下，最近的pKa是氨基的pKa，因此组氨酸能够作为缓冲物质B使用。关于其他的能够作为缓冲物质A以及B使用的化合物，也能够同样判断会成为缓冲物质A以及B中的哪一个。
因此，在一个或者多个实施方式中，缓冲物质A是同一分子内具有羧基以及氨基、亚氨基或含氮杂环的化合物，本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH相比氨基、亚氨基或含氮杂环的pKa更接近羧基的pKa的化合物。另外，在其他一个或者多个实施方式中，缓冲物质A的至少一个羧基的pKa是本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH的±2.0以内、±1.5以内、或者±1.0以内的化合物。
同样，在一个或者多个实施方式中，缓冲物质B是同一分子内具有羧基以及氨基、亚氨基或含氮杂环的化合物，并且是本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH相比羧基的pKa更接近氨基、亚氨基或含氮杂环的pKa的化合物。另外，在其他一个或者多个实施方式中，缓冲物质B的至少一个氨基、亚氨基或含氮杂环的pKa是本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH的±2.0以内、±1.5以内、或者±1.0以内的化合物。
作为本发明所涉及的缓冲剂组合物(液体状态)中的缓冲物质A以及B的含量，在一个或者多个实施方式中，分别为0.5mM～500mM、1mM～300mM、5mM～200mM、10mM～100mM、或者20mM～50mM。
[pKa]
在一个或者多个实施方式中，从抑制pH的温度依赖性的观点出发，缓冲物质A以及缓冲物质B优选具有液体状态的本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH的±2.0以内、±1.5以内、或者±1.0以内的pKa。所述pKa在缓冲物质A的情况下，在一个或者多个实施方式中，优选为羧基的pKa。所述pKa在缓冲物质B的情况下，在一个或者多个实施方式中，优选为氨基、亚氨基或者含氮杂环的pKa。
[pH]
本发明所涉及的缓冲剂组合物(液体状态)的pH能够对应于本发明所涉及的缓冲剂组合物的用途而适当选择。在一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的缓冲剂组合物的pH是3.0～10.0、3.5～9.0、4.0～8.0、4.5～7.5或4.5～6.5。此外，本发明所涉及的缓冲剂组合物可以是含有水的液体状态或者溶液状态，也可以是干燥状态(例如，粉末、冷冻干燥、固体)。
[温度]
在一个或者多个实施方式中，从抑制pH的温度依赖性的观点出发，使用本发明所涉及的缓冲剂组合物(液体状态)的温度优选为0℃以上、高于0℃、5℃以上、或者10℃以上。另外，在一个或者多个实施方式中，从抑制pH的温度依赖性的观点出发，该温度优选为100℃以下、低于100℃、60℃以下、或者50℃以下。另外，在一个或者多个实施方式中，从抑制pH的温度依赖性的观点出发，该温度优选为0℃以上且100℃以下、高于0℃且低于100℃、高于0℃且低于100℃、高于0℃且60℃以下、5℃以上且50℃以下、或者10℃以上且50℃以下。在一个或者多个实施方式中，所述“使用本发明所涉及的缓冲剂组合物(液体状态)的温度”为液体状态的本发明所涉及的缓冲剂组合物能够抑制pH的温度依赖性的温度。
[其他成分]
本发明所涉及的缓冲剂组合物根据需要可以包含其他成分。作为其他成分，可以举出待测体分析中使用的成分。作为其他成分，在一个或者多个实施方式中，可以举出毛细管电泳法中被使用的成分，在一个或者多个实施方式中，非表面活性剂类的双离子性物质、和/或离子性的假固定相、和/或表面活性剂、和/或防腐剂。
在一个或者多个实施方式中，从提高分析精度的观点出发，非表面活性剂类的双离子性物质优选非表面活性剂类的甜菜碱，更优选非表面活性剂类的磺基甜菜碱以及羧基甜菜碱，进一步优选在同一分子内的不相邻的位置具有季铵基以及磺基(-SO3 -)或羧基(-COO-)的非表面活性剂类的物质，更进一步地优选非表面活性剂类磺基甜菜碱(NDSB)。
在一个或者多个实施方式中，离子性假固定相是指用于毛细管电泳的，以通过根据亲和性(分配系数之差)分离试样中的物质来从其他物质中分离试样中的分析对象物质为目的，即以提高分离精度为目的而被使用的离子性的物质。在一个或者多个实施方式中，离子性的假固定相对应于试样和/或分析对象物质而能够选择并使用已被使用或今后要使用的离子性假固定相。在一个或者多个实施方式中，离子性的假固定相可以是阴离子型或阳离子型的聚合物。从提高分析精度和缩短测定时间的观点出发，所述聚合物可以是多糖类，在一个或者多个实施方式中，可以举出硫酸软骨素、肝素、乙酰肝素、岩藻聚糖硫酸酯、或其盐等，其中优选硫酸软骨素或其盐。作为硫酸软骨素，可以举出硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、硫酸软骨素E等。
[调制方法]
对于本发明所涉及的缓冲剂组合物的调制方法，没有特别的限制，但在一个或者多个实施方式中，能够通过混合或水中溶解缓冲物质A、缓冲物质B、以及对应需要的其他成分而调制。本发明所涉及的缓冲剂组合物可以是缓冲液的状态(能够直接使用的状态)，可以是浓缩液的状态，也可以是通过冷冻干燥等的固体或粉末的状态。
在一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的缓冲剂组合物是用于待测体分析方法中的缓冲剂组合物。在本发明中，作为待测体分析方法，在一个或者多个实施方式中，可以举出用于待测体分析的反应伴随着放热或吸热反应的待测体分析方法、以及待测体分析时产生放热或吸热的待测体分析方法，在一个或者多个实施方式中，可以举出待测体的分离分析方法。在一个或者多个实施方式中，分离分析方法是分别对待测体中含有的分析对象物进行分离的同时进行分析的方法，例如可以举出液相色谱法(HPLC法)、毛细管电泳法(CE法)、或者毛细管电色谱法。作为液相色谱法，例如可以举出阳离子交换色谱法、阴离子交换色谱法、分配色谱法、反相分配色谱法、凝胶过滤色谱法、以及亲和色谱法等。作为毛细管电泳法，例如可以举出毛细管电泳法、毛细管等速电泳法、毛细管等电聚焦电泳法、毛细管电动色谱法、以及毛细管电泳法、微芯片电泳法等。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的缓冲剂组合物是毛细管电泳用溶液。在未被限定的一个或者多个实施方式中，本发明中的“毛细管电泳用溶液”是指，能够作为毛细管电泳之前被填充到毛细管流路中的泳动液(以下，也称为“运行缓冲液”)、将试样导入到毛细管之后代替样品而用于泳动的泳动液、用于调制这些泳动液的溶液、或者用于调制试样的溶液中的至少一个而被使用的溶液。毛细管电泳之前被填充到毛细管流路中的泳动液(运行缓冲液)与将试样导入到毛细管之后代替样品而用于泳动的泳动液可以是相同液体组成，也可以是不同液体组成。
另外，在一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的缓冲剂组合物是色谱用溶液。在未被限定的一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的“色谱用溶液”是指，能够作为流动相、用于调制流动相的溶液、或者用于调制试样的溶液中的至少一个而被使用的溶液。
[待测体分析方法]
本发明在一个方式中涉及使用本发明所涉及的缓冲剂组合物的待测体分析方法。在一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的待测体分析方法为调温的精度低的方法，另外，在一个或者多个实施方式中，是不使用调温单元的方法。作为待测体分析方法，在一个或者多个实施方式中，可以举出上述的待测体的分离分析方法等，在一个或者多个实施方式中，可以举出HPLC法、CE法、毛细管电色谱法。
在本发明中，作为待测体分析方法的待测体，在一个或者多个实施方式中，可以举出人或人以外的动物的生物体试样，可以举出尿、血液、源自血液的试样、体液等。作为待测体分析方法的测定对象，可以举出所述待测体中的成分，作为血液或者源自血液的试样中的测定对象成分，可以举出血红蛋白、糖化血红蛋白、白蛋白等。
[待测体分析系统]
本发明在其他方式中涉及使用本发明所涉及的缓冲剂组合物的待测体分析系统。在一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的待测体分析系统为用于进行本发明的待测体分析方法的系统，另外，在一个或者多个实施方式中，为调温的精度低的系统，另外，在一个或者多个实施方式中，为不具有调温单元的系统。
待测体分析系统在一个或者多个实施方式中可以包括用于待测体分析的分析芯片(分析盒)、分析固定相(载体)等。作为分析芯片，可以举出具有毛细管的分析芯片、具有微流路的分析芯片、具有与测定对象反应的反应部的分析芯片、和/或具有用于检测测定对象的检测部的分析芯片。待测体分析系统在其他一个或者多个实施方式中可以包括检测测定对象的机构(检测部、检测装置)、用于流动泳动液或者流动相的机构(液体输送部、液体输送装置、电压施加部、电压施加装置)、用于记录检测结果的机构(存储部、存储装置)、和/或用于显示检测结果的机构(显示部、显示装置)中的一个或者两个以上的组合。
在一个或者多个实施方式中，本发明所涉及的待测体分析方法、待测体分析系统可以举出使用缓冲剂组合物的HPLC系统、CE系统、或者毛细管电色谱系统。
[试剂盒]
本发明在其他方式中涉及包括缓冲物质A和缓冲物质B的组合的试剂盒。本发明所涉及的试剂盒还可以包括前述的分析芯片或者分析固定相。本发明所涉及的试剂盒能够使用在本发明所涉及的缓冲剂组合物的调制中，另外，能够使用在本发明所涉及的待测体分析方法、待测体分析系统中。
本发明可以涉及以下的一个或者多个实施方式。
[A1]一种缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物包括缓冲物质A，所述缓冲物质A显示温度与pH的正相关；以及缓冲物质B，所述缓冲物质B显示温度与pH的负相关。
[A2]根据[A1]所述的缓冲剂组合物，所述缓冲物质A是具有羧基的化合物或者其盐。
[A3]根据[A1]或[A2]所述的缓冲剂组合物，所述缓冲物质B选自由胺化合物、磷酸、硼酸、碳酸、酚、及它们的盐，以及它们的组合组成的组。
[A4]根据[A1]至[A3]中任一项所述的缓冲剂组合物，所述缓冲物质A的pKa以及所述缓冲物质B的pKa分别是液体状态的所述缓冲剂组合物的pH的±2.0以内、±1.5以内、或者±1.0以内。
[A5]根据[A1]至[A4]中任一项所述的缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物是液体，其pH是3.0～10.0、3.5～9.0、4.0～8.0、4.5～7.5、或者4.5～6.5。
[A6]根据[A1]至[A5]中任一项所述的缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物用于待测体分析方法。
[A7]根据[A6]所述的缓冲剂组合物，所述待测体分析方法是伴随着放热和/或吸热的待测体分析方法。
[A8]根据[A1]至[A7]中任一项所述的缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物用于液相色谱法(HPLC法)、毛细管电泳法(CE法)、或者毛细管电色谱法。
[A9]根据[A1]至[A8]中任一项所述的缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物还包括离子性的假固定相。
[A10]根据[A1]至[A9]中任一项所述的缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物还包括非表面活性剂类的双离子性物质。
[A11]一种待测体分析方法，所述待测体分析方法使用[A1]至[A10]中任一项所述的缓冲剂组合物。
[A12]一种待测体分析系统，所述待测体分析系统使用[A1]至[A10]中任一项所述的缓冲剂组合物。
[A13]根据[A12]所述的待测体分析系统，所述待测体分析系统不具有调温单元。
[A14]一种待测体分析试剂盒，所述待测体分析试剂盒包括用于待测体分析方法的[A1]至[A10]中任一项所述的缓冲剂组合物，以及选择性用于待测体分析方法中的待测体分析芯片。
实施例
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但这些是示例，本发明并不受限于这些实施例。
[实施例1，比较例1、2]
作为缓冲物质，使用马来酸(pKa＝1.94，6.54)和PIPES(piperazine-1，4-bis(2-ethanesulfonic acid)(pKa＝6.76)，如以下调制了实施例1以及比较例1、2的缓冲液(pH7.0)。加热或者冷却这些缓冲液，并在10℃～50℃的温度下，以pH计测定了pH。此外，pH是将pH计(堀场制作所社制)的电极浸渍在测定对象中2分钟之后的值(以下同样)。计算出测定的pH的最高值和最低值之间的差的ΔpH，以及对应于温度的pH变化的回归线的斜率的ΔpH/℃(SLOPE函数)。其结果示出在下述表1中。
<实施例1的缓冲液>20mM马来酸，20mM PIPES(pH7.0，24℃，NaOH中调节)
<比较例1的缓冲液>40mM马来酸(pH7.0，24℃，用NaOH调节)
<比较例2的缓冲液>40mM PIPES(pH7.0，24℃，用NaOH调节)
表1
如表1，相对于比较例1及2的缓冲液，实施例1的缓冲液示出pH的温度依赖性变化小。
[实施例2，比较例3、4]
作为缓冲物质，使用谷氨酸(pKa＝2.19，4.25，9.67)和哌嗪(pKa＝5.68，9.82)，如以下调制了实施例2以及比较例3、4的缓冲液(pH5.0)。关于这些缓冲液，与实施例1同样计算出ΔpH、以及ΔpH/℃。其结果示出在下述表2中。
<实施例2的缓冲液>35mM谷氨酸，5mM哌嗪(pH5.0，24℃，用NaOH调节)
<比较例3的缓冲液>40mM谷氨酸(pH5.0，24℃，用NaOH调节)
<比较例4的缓冲液>40mM哌嗪(pH5.0，24℃，用HCl调节)
关于该缓冲液，与上述实施例1同样测定了pH。
表2
如表2，相对于比较例3及4的缓冲液，实施例2的缓冲液显示pH的温度依赖性变化小。
[实施例3、4，比较例5、6]
作为缓冲物质，使用柠檬酸(pKa＝3.09，4.75，6.41)和组氨酸(pKa＝1.82，6.00，9.17)或者哌嗪(pKa＝5.68，9.82)，并且作为缓冲物质以外的物质使用硫酸软骨素C钠，如以下调制了实施例3、4以及比较例5、6的缓冲液(pH5.0)。关于这些缓冲液，与实施例1同样计算出/pH、以及ΔpH/℃。其结果示出在下述表3中。
<实施例3的缓冲液>40mM柠檬酸，40mM组氨酸，1.25％w/v硫酸软骨素C钠(pH5.0，24℃，用NaOH调节)
<实施例4的缓冲液>40mM柠檬酸，20mM哌嗪，1.25％w/v硫酸软骨素C钠(pH5.0，24℃，用NaOH调节)
<比较例5的缓冲液>40mM柠檬酸，1.25％w/v硫酸软骨素C钠(pH5.0，24℃，用NaOH调节)
<比较例6的缓冲液>40mM组氨酸(pH5.0，24℃，用HCl调节)
表3
如表3，相对于比较例5及6的缓冲液，实施例3及4的缓冲液示出pH的温度依赖性变化小。
[实施例5]
作为待测体使用血液，关于血液中的血红蛋白，进行了使用毛细管电泳芯片的待测体分析。
<毛细管电泳芯片>
作为毛细管电泳芯片，使用了图4的简要示意图中示出的芯片。该芯片在内部中具备微流路10，微流路10的两端中分别形成有试样保持槽11以及泳动液保持槽12。试样保持槽11和泳动液保持槽12之间的、微流路10的上表面形成有检测部13。作为芯片的材料使用PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)，流路10为0.04mm×0.04mm×30mm，试样保持槽11以及泳动液保持槽12的容量是10μL。另外，使得检测部13的中心处在分别离试样保持槽11以及泳动液保持槽12为20mm以及10mm的位置。
<电泳动溶液>
(电泳动溶液1)
40mM柠檬酸
1％w/v硫酸软骨素C钠
500mM NDSB-201(非表面活性剂类磺基甜菜碱、东京化成工业社制)
0.1％w/v EMULGEN LS-110(花王社制)
0.02％叠氮化钠
二甲氨基乙醇(pH调节用)
pH6.0
(电泳动溶液2)
40mM柠檬酸
20mM组氨酸
1.25％w/v硫酸软骨素C钠
0.1％w/v EMULGEN LS-110(花王社制)
0.02％叠氮化钠
二甲氨基乙醇(pH调节用)
pH5.0
<毛细管电泳动>
毛细管电泳动通过以下的步骤进行。测定使用爱科来制专用装置，未进行各溶液以及微流路芯片的调温。
1.将毛细管电泳动芯片安装在爱科来制的电泳动装置中。
2.将9μL的电泳动溶液2添加到所述芯片的泳动液保持槽中，并通过毛细管现象，由电泳动溶液2填满微流路。
3.通过电泳动溶液1稀释人全血至41倍，并作为试样。
4.在微流路芯片的试样保持槽中添加9μL的上述试样。
5.将正电极接触到试样保持槽、将负电极接触到泳动液保持槽，并在恒流控制下开始了电泳动。
6.检测部中测定415nm的吸光度，获得电泳图。进行了60秒的电泳动。
在10℃、25℃、35℃的各环境温度下实施该测定。图1中示出结果。图1A、图1B、图1C分别显示实施例5的10℃、25℃、35℃的各环境温度下的结果。
[实施例6]
除了将上述实施例5中的电泳动溶液2变更为下述的电泳动溶液3之外，与实施例5同样进行了测定。
(电泳动溶液3)
40mM柠檬酸
20mM哌嗪
1.25％w/v硫酸软骨素C钠
0.1％w/v EMULGEN LS-110(花王社制)
0.02％叠氮化钠
二甲氨基乙醇(pH调节用)
pH5.0
图2中示出结果。图2的A、图2的B、图2的C分别示出实施例6的10℃、25℃、35℃的各环境温度下的结果。
[比较例7]
除了将上述实施例5中的电泳动溶液2变更为下述的电泳动溶液4之外，与实施例5同样进行了测定。
(电泳动溶液4)
40mM柠檬酸
1.25％w/v硫酸软骨素C钠
0.1％w/v EMULGEN LS-110(花王社制)
0.02％叠氮化钠
二甲氨基乙醇(pH调节用)
pH5.0
图3中示出结果。图3的A、图3的B、图3的C分别显示比较例7的10℃、25℃、35℃的各环境温度下的结果。
在实施例5及6的分析中，如图1及2所示，能够确认到所有的温度中的1-HbA1c、s-HbA1c、HbA1d1的分离，并可知环境温度的影响小。另一方面，在比较例7中，如图3所示，在25℃中能够确认1-HbA1c、s-HbA1c、HbA1d1的分离，但在10℃中不能确认HbA1d1的分离，在35℃中不能确认s-HbA1c以外的分离。即，环境温度的影响大。

Claims (15)

1.一种缓冲剂组合物，所述缓冲剂组合物包括：
缓冲物质A，所述缓冲物质A显示温度与pH的正相关，
缓冲物质B，所述缓冲物质B显示温度与pH的负相关，
离子性的假固定相，以及
非表面活性剂类的双离子性物质，
所述缓冲剂组合物是液体，并且其pH是3.0～10.0的范围，
所述缓冲物质A的pKa以及所述缓冲物质B的pKa分别是液体状态的所述缓冲剂组合物的pH的±2.0以内，
所述缓冲物质A选自由如下物质以及它们的组合所构成的组：柠檬酸、马来酸、醋酸、苹果酸、酞酸、草酸、缩苹果酸、琥珀酸、富马酸及其的盐，具有羧基的胺化合物，
所述缓冲物质B选自由如下物质以及它们的组合所构成的组：胺化合物、磷酸、硼酸、碳酸、酚及其盐，具有羧基的胺化合物。
2.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述缓冲物质B为胺化合物。
3.根据权利要求2所述的缓冲剂组合物，其中，
所述胺化合物是哌嗪、吡啶、咪唑、2-吗啉乙磺酸、3-吗啉代丙磺酸、哌嗪-N、N'-双(2-乙磺酸)、2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、2-羟基-3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸、或3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸。
4.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述具有羧基的胺化合物是N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、N-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、苏氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、缬氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、或色氨酸。
5.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述缓冲剂组合物含有马来酸和哌嗪-N、N'-双(2-乙磺酸)的组合、谷氨酸和哌嗪的组合、柠檬酸和组氨酸的组合、或柠檬酸和哌嗪的组合。
6.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述离子性的假固定相是阴离子型的聚合物或阳离子型的聚合物。
7.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述离子性的假固定相是硫酸软骨素、肝素、乙酰肝素、岩藻聚糖硫酸酯、或它们的盐。
8.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述非表面活性剂的两性离子性物质是非表面活性剂类的甜菜碱。
9.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述非表面活性剂的两性离子性物质是非表面活性剂类磺基甜菜碱或羧基甜菜碱。
10.根据权利要求1所述的缓冲剂组合物，其中，
所述缓冲剂组合物用于待测体分析方法。
11.根据权利要求10所述的缓冲剂组合物，其中，
所述待测体分析方法是伴随着放热和/或吸热的待测体分析方法。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的缓冲剂组合物，其中，
所述缓冲剂组合物用于液相色谱法、毛细管电泳法、或者毛细管电色谱法。
13.一种待测体分析方法，所述待测体分析方法使用权利要求1至9中任一项所述的缓冲剂组合物。
14.一种待测体分析系统，所述待测体分析系统使用权利要求1至9中任一项所述的缓冲剂组合物。
15.根据权利要求14所述的待测体分析系统，其中，
所述待测体分析系统不具有调温单元。
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