CN105237612A - 一种新的柠檬苦素类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的柠檬苦素类化合物及其制备方法和医药用途,属于药物技术领域。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的柠檬苦素化合物,可以从枳实的干燥幼果中提取、分离纯化得到。体外试验证明该化合物能够对抗Aβ25-35诱导的PC12凋亡,可以用来开发成神经保护的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从枳实的干燥幼果中分离得到的一种柠檬苦素类化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
枳实为临床常用中药,为芸香科植物酸橙CitrusaurantiumL.及其栽培变种或甜橙CitrussinensisOsbeck的干燥幼果。5~6月收集自落的果实,除去杂质,自中部横切为两半,晒干或低温干燥,较小者直接晒干或低温干燥。枳实的产地主要有四川、江西、湖南、福建等地,以江西产酸橙为道地药材,且以江西产鹅眼枳实质量最好。枳实具有破气消积,化痰散痞等功效。临床用于积滞内停,痞满胀痛,泻痢后重,大便不通,痰滞气阻,胸痹,结胸,脏器下垂,《中医方大辞典》收录的方剂中超过7%的方剂中含有枳实,足见枳实药材在临床应用之广。
枳实的主要有效成分为挥发油类、生物碱类及其黄酮类成分。其中,挥发油类主要成分为右旋柠檬烯、枸橼酸等;生物碱类成分主要为辛弗林、N-甲基酪胺;黄酮类成分主要为柚皮苷、新橙皮甙及橙皮甙。基原不同的枳实其辛弗林、柚皮苷和橙皮苷的含量差异很大。酸橙果实未成熟时含新橙皮甙,在果实成熟时新橙皮甙消失。甜橙果实不含新橙皮苷。不同生长期采摘的枳实药材、不同粒径大小的枳实药材其有效成分的含量也不同。枳实挥发油中的成分除与品种有关外,还与产地有关。辛弗林的含量随着采摘期的延长,辛弗林的含量降低明显,但其含量差异与品种、产地没有明显的相关性。随着枳实粒径的增加,枳实中柚皮苷的含量呈上升趋势。湘枳实中总生物碱和挥发油的含量最高,但与赣枳实、绿衣枳实无明显差异,甜橙枳实含量最低。其中,辛弗林的含量以鹅眼枳实最高,橙皮苷的含量以绿衣枳实最高,柚皮苷的含量以柚含量最高。
发明内容
本发明的目的是提供一种从枳实的干燥幼果中分离得到的一种柠檬苦素类化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将枳实的干燥幼果粉碎,用65~75%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)中,用70%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备神经保护的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
说明书附图
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)计算ECD和实验ECD图;
图3MTT代谢率检测Aβ25-35对PC12细胞的毒性作用;
图4Aβ25-35对PC12细胞LDH释放率的影响;
图5Aβ25-35和/或化合物(Ⅰ)对PC12细胞LDH释放率的影响。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
主要材料、试剂来源及仪器类型:
乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
(a)枳实的干燥幼果(10kg)粉碎,用70%乙醇热回流提取(30L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(6L),依次用石油醚(6L×3次)、乙酸乙酯(6L×3次)和水饱和的正丁醇(6L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(375g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物(125g);(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4(25g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(12g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(35mg)。
结构确证:HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z739.2914,结合核磁特征可得分子式为C37H48O14,不饱和度为14。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,400MHz):H-1(4.72,dd,J=3.0,2.4),H-2(2.11,ddd,J=16.8,3.0,3.0),H-2(2.21,ddd,J=16.8,2.4,2.4),H-3(4.87,dd,J=3.0,2.4),H-5(2.48,d,J=12.7),H-6(4.01,dd,J=12.7,3.1),H-7(4.96,d,J=3.1),H-9(2.84,d,J=3.5),H-11(5.00,ddd,J=9.6,3.9,3.5),H-12(2.02,dd,J=15.1,9.6),H-12(1.39,dd,J=15.1,3.9),H-15(3.67,s),H-17(5.46,s),H-18(1.17,s),H-19(1.13,s),H-21(7.27,br,s),H-22(6.19,br,s),H-23(7.29,dd,J=1.7,1.7),H-28(3.45,br,d,J=7.7),H-28(3.42,d,J=7.7),H-29(1.09,s),H-30(1.22,s),H-3’(6.78,dq,J=7.1,1.3),H-4’(1.66,br,d,J=7.1),H-5’(1.73,br,s),1-OAc(1.81,s),7-OAc(1.98,s),11-OAc(1.98,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,125Hz):72.0(CH,1-C),26.2(CH2,2-C),70.1(CH,3-C),41.7(C,4-C),41.1(CH,5-C),71.3(CH,6-C),72.9(CH,7-C),43.1(C,8-C),38.6(CH,9-C),39.1(C,10-C),65.4(CH2,11-C),37.4(CH,12-C),36.9(C,13-C),67.6(C,14-C),53.4(CH,15-C),165.7(C,16-C),77.2(CH,17-C),17.5(CH3,18-C),16.3(CH3,19-C),119.0(C,20-C),140.3(CH,21-C),108.8(CH,22-C),142.4(CH,23-C),77.3(CH2,28-C),18.4(CH3,29-C),19.4(CH3,30-C),165.5(C,1’-C),127.7(C,2’-C),136.7(CH,3’-C),11.1(CH3,4’-C),13.4(CH3,5’-C),168.1(C,1-OAc),20.3(CH3,1-OAc),168.0(C,7-OAc),20.7(CH3,7-OAc),168.7(C,11-OAc),19.9(CH3,11-OAc);碳原子标记参见图1。NMR数据表明该化合物含有一个3-取代呋喃环(δH7.29,7.27和6.19),三个甲基(δH1.22,1.27,1.13,1.09),一个巴豆酰氧基(δC165.5,136.7,127.7,13.4,和11.1),三个乙酰氧基(δH1.98,1.98和1.81)和内酯羰基(δC165.7)。HMBC数据显示该化合物还含有6,28-醚桥。HMBC谱中,H-1(δ4.72)、H-7(δH4.96)和H-11(δH5.00)与相应的酯羰基碳δC168.1、168.0和168.7的相关性说明三个乙酰氧基分别与C-1、C-7和C-11相连。此外,HMBC谱中H-3(δH4.87)与相应酯羰基碳(δC165.5)的相关性表明巴豆酰氧基位于C-3位上。ROESY谱中H-6与H3-29,H3-29与H-2β,H-2β与H3-19以及H3-19与H3-30的相关性表明H-2β,H-6,Me-19,Me-29和Me-30为β构型;J5,6(12.7Hz)的耦合常数以及ROESY谱中H-5/H-9,H-9/H3-18的相关性确定了H-5,H-9和Me-18为α构型。此外,C-1,C-3,C-7和C-11的构型是建立在较小的耦合常数基础上的[J1,2α/β(3.0/2.4Hz),J2α/β,3(3.0/2.4Hz),J6,7(3.1Hz)和J9,11(3.5Hz)]。ROESY谱中H-12β与H-17为交叉峰,说明了H-17为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
Aβ25-35购于美国sigma公司。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1,HPLC归一化纯度大于98%。MTT(四唑氮蓝)购于美国Amresco公司。LDH测定试剂盒购于南京建成生物有限公司。吖啶橙(AO)购于美国sigma公司。溴化乙啶(EB)购于美国sigma公司。RNase酶购于美国sigma公司。蛋白酶K购于美国sigmaAnnexin公司。V-FITC细胞凋亡检测试剂盒购于南京凯基生物科技发展有限公司。D-MEM/F12培养基干粉购于美国GibcoL公司。马血清购于美国hycLon公司。胎牛血清购于杭州四季青生物工程有限公司。多聚赖氨酸(PLL)购于美国sigma公司。
低温高速离心机(美国Heraeus),二氧化碳培养箱(美国SHELL/JB),超净工作台(苏州净化设备厂),雷勃MK3酶标仪(芬兰Thermolabsystems),荧光显微镜(德国Leica),流式细胞仪EpicsXL(美国CouLter公司),电泳系统(北京六一仪器厂),雷勃MK3酶标仪(芬兰Thermolabsystems),荧光显微镜(德国Leica),流式细胞仪EpicsXL(美国CouLter公司),电泳系统(北京六一仪器厂)。
二、试验方法
1、细胞培养
PC12细胞生长于含10%马血清、5%胎牛血清的D-MEM/F12培养液(37℃,体积分数为0.05的CO2,饱和湿度),常规传代。实验时培养器皿用0.005%PLL溶液(分子量为150000-300000)包被,增加PC12细胞对培养器皿黏附力。
2、Aβ25-35凝聚态处理
Aβ25-35溶于无菌双蒸水,终浓度为2.0mmol/L,分装,-20℃保存,临用前,37℃孵育4-7d。
3、药物对PC12细胞的处理
对数生长期的PC12细胞按一定的密度分别接种于培养板中,待其生长稳定后,将细胞分组,即对照组,Aβ25-35诱导凋亡组以及化合物(Ⅰ)干涉Aβ25-35诱导凋亡组。其中Aβ25-35诱导凋亡组,以培养液加入凝聚态的Aβ25-35储存液,配制一定浓度的工作液,分别加入细胞培养板,每孔再分别加入细胞悬液,CO2培养箱培养。每小组均设3个平行孔;其次依据20μmol/LAβ25-35,设定化合物(Ⅰ)干涉凋亡组,细胞以不同浓度化合物(Ⅰ)预处理1h,再分别予终浓度20μmol/LAβ25-35培养。
4、MTT法测定细胞存活率
取对数生长期的细胞以2-5×105/mL的初始浓度分别接种于96孔培养板中每孔160μL,待其生长稳定后,加入不同浓度的Aβ25-35,细胞对照组只加等量培养液,每组设三个平行孔。培养96小时,每孔加5mg/mL的MTT溶液(PBS配制)20μL,混匀后继续培养4h,弃上清液,每孔加DMSO0.2mL,振荡10min,以空白对照孔调零,在490nm波长下测定各孔光密度值。
5、LDH释放量的测定
接种于24孔细胞培养板的细胞,经药物处理48h后,吸出各组上清液备用,各组细胞加入0.1%NP-401mL作用10min,收集上清液备用。按照LDH测定试剂盒说明,分别检测各组上清液和0.1%NP-40的LDH活性,LDH释放率=OD上清/(OD上清+OD0.1%NP-40)×100%。
6、流式细胞分析细胞凋亡
按AnnexinVFITC试剂盒说明操作:
(1)细胞处理一定时间后,2000rpm/min离心5min,细胞数1-5×105;
(2)用PBS清洗细胞二次,2000rpm离心5min;
(3)加入500μLBindingbuffer悬浮细胞;
(4)加入2μLAnnexinV-FITC混匀后,加入5μLPropidiumIodide(PI),混匀,室温,避光反应20min;
(5)流式细胞仪(BackmancoulterEpicsXL)检测,激发波长488nm,发射光530nm.,对散点图进行分析。
7、统计分析
结果用均数±标准差表示,两两比较用t检验,P<0.05认为有统计学意义。
三、结果及结论
1、MTT测定Aβ25-35对PC12细胞活性的影响
从图3可看出,Aβ25-35处理PC12细胞4d后,MTT法检测显示20,40μmol/LAβ25-35作用组吸光值(A490)明显降低,差别有统计学意义(P<0.05)。MTT法检测表示线粒体功能,结果说明Aβ25-35使PC12细胞线粒体功能降低,活细胞数减少,即Aβ25-35对PC12细胞的活性有抑制作用,并与作用浓度相关。结果见表1及图3。
表1Aβ25-35对PC12细胞生长的抑制作用
Aβ25-35(μmol/L) | 0 | 10 | 20 | 40 |
细胞存活率 | 100 | 87.04±4.3% | 73.4±3.2% | 68.6±3.08% |
2、LDH释放量测定
10、20、40μmol/LAβ25-35作用PC12细胞48h后,通过检测细胞LDH释放率显示细胞的损伤程度,结果表明Aβ25-35对PC12细胞的毒性作用,并与作用的浓度相关,20、40μmol/LAβ25-35作用组与对照组比较,差别有统计学意义(图4)。选20μmol/LAβ25-35作为损伤组,观察化合物(Ⅰ)的干预作用,作用48h,结果表明,10ng/mL化合物(Ⅰ)即能降低PC12细胞LDH释放率,但差异不显著;100ng/mL,1000ng/mL化合物(Ⅰ)组明显降低PC12细胞LDH释放率【图5;标号意义:1、control;2、20μmol/LAβ25-35;3、20μmol/LAβ25-35+1.0ng/mL化合物(Ⅰ);4、20μmol/LAβ25-35+10ng/mL化合物(Ⅰ);5、20μmol/LAβ25-35+100ng/mL化合物(Ⅰ);6、20μmol/LAβ25-35+1000ng/mL化合物(Ⅰ);其中4、5、6三组与20μmol/LAβ25-35组比较p<0.05】。
3、AnnexinⅤ-PI染色的流式细胞法检测细胞凋亡
各组PC12细胞经处理后上流式细胞仪,并对散点图进行分析(MuLticycL软件处理),显示对照组、10μmol/LAβ25-35、20μmol/LAβ25-35作用48h后,PC12细胞的凋亡率分别为2.1±0.3%,9.3±0.5%和18.6±3.4%,凋亡率与Aβ25-35剂量成正相关,与对照组比较差别具有显著性意义,以100ng/mL化合物(Ⅰ)预先处理,凋亡率降低为11.2±3.7%,差别有统计学意义(表2,与对照组比较,*:P<0.05,**:P<0.01;与20μmol/LAβ25-35组比较,#:P<0.05),显示化合物(Ⅰ)抗Aβ25-35致凋亡作用。
表2流式细胞术检测PC12细胞凋亡率(n=3)
组别 | 细胞凋亡率(%) |
对照组 | 2.1±0.3% |
10μmol/L Aβ25-35 | 9.3±0.5%* |
20μmol/L Aβ25-35 | 18.6±3.4%** |
20μmol/L Aβ25-35+100ng/mL化合物(Ⅰ) | 11.2±3.7%# |
总结,本研究发现应用20μmol/LAβ25-35能有效建立体外培养的大鼠嗜铬瘤细胞株PC12凋亡模型;化合物(Ⅰ)能部分对抗Aβ25-35诱导的PC12凋亡。
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:7的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
。
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将
枳实的干燥幼果粉碎,用65~75%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,用70%
乙醇热回流提取,合并提取液。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备神经保护的药物中的应用。
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KR101497868B1 (ko) * | 2014-01-20 | 2015-03-04 | 강원대학교산학협력단 | 리모닌을 유효성분으로 포함하는 혈관근육세포의 증식과 관련된 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 |
CN105153269A (zh) * | 2015-10-22 | 2015-12-16 | 淄博夸克医药技术有限公司 | 一种新的三萜化合物及其制备方法和医药用途 |
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2015
- 2015-11-02 CN CN201510732987.0A patent/CN105237612A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
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