CN105237590A - 一锅法合成α-糖基化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法合成α-糖基化合物的方法，以全TMS保护的糖基碘为糖给体，单羟基TMS糖为糖受体，以有机试剂为溶剂，在特定催化剂和相转移催化剂作用下，控制在室温下搅拌12h，糖给体和糖受体结合生成全TMS保护的单一的α-糖苷键连接的寡糖或糖缀物，再向其中加入40％的乙酸溶液，即可去TMS保护，得到具α-糖苷键寡糖或糖缀物。本发明区域选择性高，仅得到单一的α-糖苷键连接的糖化合物，提供一种新的α-糖苷键的合成方法，优先的催化剂温和、廉价、易得、易处理，为糖生物研究提供了一种快速高效的先导糖化合物合成的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成方法学领域，具体涉及到立体选择的糖基化反应，即在相应条件下形成α-糖苷键结合的寡糖或糖缀物方法。
背景技术
碳水化合物在生物的研究进展中占有重要作用，在过去的研究中，糖化学的重要性得到了越来越广泛的关注，因此，糖的合成起到越来越关键的作用。糖苷键的有效形成在糖化学中占有重要的地位。最初，由于作为糖给体的碘糖不稳定性，一般使用溴糖或氯糖代替他们(J.Am.Chem.Soc.1975,97,4056–4062)，1974年，Kronzer和Schuerch(Carbohydr.Res.1974,34,71–78)研究证实碘糖在反应过程中比溴基、氯糖具有更多的有利条件，如反应时间更短且形成的化合物在空间上具有更好的选择性，因此得到人们重视。随着Stachulski(Chem.Commun.2003,1266–1267)课题组发现碘糖在室温下具有一定的稳定性，碘糖在糖类化合物的合成中得到越来越多的应用。
在保护糖的时候，尽管TMS(三甲基硅烷基)作为保护基在反应中较易制备和脱除，但同样由于它的不稳定性在应用上受到限制，实验中大多会采用具有一定稳定性的苄基或乙酰基(J.Carbohydr.Chem.2005,24,463–474)来进行反应，但这些保护基团在制备和去除时都需要经过多步的分离和纯化。Hindsgaul等(J.Carbohydr.Chem.1998,17,1181–1190)成功地将全TMS保护的糖碘作为有效的糖供体。随后，越来越多的研究人员研究将TMS作为保护基团用于实验中。
之前已经有文献报道通过TMS碘糖将直链醇进行结合，但目前通过TMS碘糖将两种糖进行结合并单一形成α键或与TMS保护的醇反应还未见报道。同时我们实验室之前研究出一新的方法可以在温和的条件下对全TMS保护的化合物的特定区域进行TMS去保护，进一步简化了实验步骤，并很容易获得带单羟基的糖受体。
发明内容
本发明正是针对现有技术中存在的缺陷所作出的改进，提出了一种新的一锅法合成α-糖基化合物的高效、温和的方法，以三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或2,6-二叔丁基吡啶或4-二甲氨基吡啶为催化剂，正四丁基季铵盐为相转移催化剂，一锅法合成单一α-糖基化合物。
本发明具体是通过如下技术方案来实现的：
本发明公开了一种一锅法合成α-糖基化合物的方法，以全TMS保护的糖基碘为糖给体，单羟基TMS糖为糖受体，以有机试剂为溶剂，在特定催化剂和相转移催化剂作用下，控制在室温下搅拌12h，糖给体和糖受体结合生成全TMS保护的单一的α-糖苷键连接的寡糖或糖缀物，再向其中加入40％的乙酸溶液，即可去TMS保护，得到具α-糖苷键寡糖或糖缀物。
作为进一步地改进，本发明所述的糖给体底物是还原性的单糖或还原性的多糖；其中所述的单糖和多糖，只要具有还原性的，均可以应用于本发明的技术方案当中。
作为进一步地改进，本发明所述的糖受体底物是带单羟基的TMS保护的单糖或带单羟基的TMS保护多糖或带单羟基的TMS保护的多元醇；其中所述的糖受体底物的选择，核心要点是带单羟基的TMS保护的糖或多元醇，是均可以应用于本发明的技术方案中。
作为进一步地改进，本发明所述的有机试剂为二氯甲烷或苯。
作为进一步地改进，本发明所述的特定催化剂为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或2,6-二叔丁基吡啶或4-二甲氨基吡啶。
作为进一步地改进，本发明所述的相转移催化剂为正四丁基碘化铵或正四丁基溴化铵或正四丁基氯化铵。
作为进一步地改进，本发明所述的反应方法中，糖受体与糖给体、催化剂、相转移催化剂的摩尔比为1:2～4:2～4:3～6。
作为进一步地改进，本发明的反应温度控制在0～35℃。
发明人发现，以全TMS保护的糖基碘为糖给体，单羟基TMS糖为糖受体，以有机试剂为溶剂，三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或2,6-二叔丁基吡啶或4-二甲氨基吡啶为特定催化剂，正四丁基季铵盐为相转移催化剂，控制在室温下搅拌12h，糖给体和糖受体在上述条件下会结合生成全TMS保护的单一的α-糖苷键连接的寡糖或糖缀物；再向其中加入40％的乙酸溶液，即可去TMS保护，形成具α-糖苷键连接的寡糖或具α-糖苷键糖缀物。
本发明的有益效果为：
1.区域选择性高，仅得到单一的α-糖苷键连接的糖化合物，提供一种新的α-糖苷键的合成方法；
2.与其他糖保护基相比，用TMS作为糖的保护基，保护与去保护的反应条件温和，后处理简单；提高了糖化学的效率；糖给体、糖受体的保护基都是TMS保护，去保护可简化成一步；
3.优先的催化剂温和、廉价、易得、易处理；
4.从糖底物衍生糖给体，到其与糖受体反应，属于一锅法，减少了许多工作量、减少了设备，减少了处理用药品、和后处理分离过程中目的物的损耗，减少了污染，提高了收率；
5.为糖生物研究研究提供了一种快速高效的先导糖化合物合成的方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明：
实施例1
以全TMS保护的半乳糖为糖给体，6位去保护的全TMS半乳糖醇为糖受体的二糖的合成：
将全TMS保护的半乳糖(170mg，0.313mmol)放入烧瓶1中，N2保护下溶于无水CH2CL2(1mL)，0℃搅拌下逐滴加入TMSI(45μL，0.313mmol)，在此温度下搅拌20min。在烧瓶2中加入6位去保护的全TMS半乳糖醇(49mg，0.104mmol)，正四丁基碘化铵(230mg，0.624mmol)，N2保护下溶于无水CH2CL2(2mL)，室温下加入三乙胺(43.4μL，0.313mmol)搅拌15min。随后将烧瓶1中的混合溶液逐滴加入到烧瓶2中，在室温下搅拌12h。向其中加入40％的乙酸溶液10mL，室温下搅拌5h，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋干，柱层析(乙酸乙酯/甲醇/水＝8:2:1)，得到单一的α-1,6糖苷键连接的二糖(21.6mg)，收率60.0％。其中糖给体底物葡萄糖、岩藻糖、甘露糖、木糖还可以是乳糖，替代实施例1中的半乳糖.；糖受体底物葡萄糖、甘露糖还可以是核糖，替代实施例1中的半乳糖，均可以实现本发明的技术方案。
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实施例2
以全TMS保护的半乳糖为糖给体，单6位去保护的全TMS乳糖醇为糖受体的三糖的合成：
将全TMS保护的半乳糖(170mg，0.313mmol)放入烧瓶1中，N2保护下溶于无水CH2CL2(1mL)，0℃搅拌下逐滴加入TMSI(45μL，0.313mmol)，在此温度下搅拌20min。在烧瓶2中加入单6位去保护的全TMS乳糖醇(88mg，0.104mmol)，正四丁基碘化铵(230mg，0.624mmol)，N2保护下溶于无水CH2CL2(2mL)，室温下加入三乙胺(43.4μL，0.313mmol)搅拌15min。随后将烧瓶1中的混合溶液逐滴加入到烧瓶2中，在室温下搅拌12h。向其中加入40％的乙酸溶液10mL，室温下搅拌5h，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋干，柱层析(乙酸乙酯/甲醇/水＝8:2:1)，得到单一的α-1,6糖苷键连接的三糖(28.9mg)，收率55.0％。
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其中糖给体底物葡萄糖、岩藻糖、甘露糖、木糖还可以是乳糖，替代实施例2中的半乳糖.
实施例3
将全TMS保护的半乳糖(170mg，0.313mmol)放入烧瓶1中，N2保护下溶于无水CH2CL2(1mL)，0℃搅拌下逐滴加入TMSI(45μL，0.313mmol)，在此温度下搅拌20min。在烧瓶2中加入(2R,3R,4S)-2-叠氮基-3,4-二-O-三甲基硅烷基-正十八烷-1-醇(51mg，0.104mmol)，正四丁基碘化铵(230mg，0.624mmol)，N2保护下溶于无水CH2CL2(2mL)，室温下加入N，N-二异丙基乙胺(51.7μL，0.313mmol)搅拌15min。随后将烧瓶1中的混合溶液逐滴加入到烧瓶2中，在室温下搅拌12h。向其中加入10mL40％的乙酸溶液，室温下搅拌5h，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝14:1)，得到单一的1-O-(α-D-Galactopyranosy)-(2S,3R,4Z)-2-叠氮基-十八烷-3,4-二醇。收率78.0％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ5.01(d,J＝6.3Hz,1H),4.69(s,1H),4.57(d,J＝6.5Hz,4H),4.38(s,1H),4.12(d,J＝5.9Hz,0H),3.93(s,1H),3.77–3.24(m,7H),3.16(s,1H),2.51(s,0H),1.23(s,27H),0.84(t,J＝6.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ100.45,75.31,71.98,71.29,70.03,69.32,68.75,67.51,63.03,61.05,33.64,31.87,29.83,29.71,29.64,29.59,29.29,25.65,22.67,14.49.ESI-MS:m/z＝528.1[M+Na]+.
其中糖给体底物葡萄糖、岩藻糖、甘露糖、木糖还可以是乳糖，替代实施例1中的半乳糖.
以上列举的仅是本发明的部分具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
本发明专利的项目资助：国家自然科学基金30870553；国家国际科技合作项目2010DFA34370；浙江省国际科技合作专项2013C14012。
Claims (8)
1.一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，以全TMS保护的糖基碘为糖给体，单羟基TMS糖为糖受体，以有机试剂为溶剂，在特定催化剂和相转移催化剂作用下，控制在室温下搅拌12h，糖给体和糖受体结合生成全TMS保护的单一的α-糖苷键连接的寡糖或糖缀物，再向其中加入40％的乙酸溶液，即可去TMS保护，得到具α-糖苷键寡糖或具α-糖苷键糖缀物。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，所述的糖给体底物是还原性的单糖或还原性的多糖。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，所述的糖受体底物是带单羟基的TMS保护的单糖或带单羟基的TMS保护多糖或带单羟基的TMS保护的多元醇。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，所述的有机试剂为二氯甲烷或苯。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，所述的特定催化剂为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或2,6-二叔丁基吡啶或4-二甲氨基吡啶。
6.根据权利要求1所述的一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为正四丁基碘化铵或正四丁基溴化铵或正四丁基氯化铵。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，所述的反应方法中，所述的糖受体与糖给体、催化剂、相转移催化剂的摩尔比为1:2～4:2～4:3～6。
8.根据权利要求7所述的一锅法合成α-糖基化合物的方法，其特征在于，反应温度控制在0～35℃。
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