CN105218665A - 一种乌司他丁快速仿生亲和材料吸附袋 - Google Patents

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阳成成
李家和
冯争名
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8114—Kunitz type inhibitors
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Abstract

本发明涉及一种乌司他丁快速仿生亲和材料吸附袋的制备，包括下列步骤：(1)基础层析填料与三氯三氮嗪反应活化后，分别与4-氨基苯甲醛以及4-氨基水杨酸钠反应，合成仿生亲和分离材料；(2)制备的仿生亲和分离材料使用耐酸碱的尼龙袋分装，制成小包的乌司他丁仿生亲和材料吸附袋；(3)制得的吸附袋具有在卫生间便池快速、特异性吸附乌司他丁，减少传统方法中原尿收集、运输等环节，简化了乌司他丁粗品的提取工序和工作量，大大节约了成本，易于大规模工业生产。

Description

一种乌司他丁快速仿生亲和材料吸附袋
技术领域
本发明属于分离纯化领域，特别涉及一种成年男性原尿中乌司他丁的快速亲和吸附袋。
背景技术
乌司他丁（ULinastatin）系从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种酸性糖蛋白，是一种广谱的蛋白酶抑制剂，主要在肝脏中合成，由肾脏代谢随尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用。乌司他丁是由143个氨基酸组成的一种糖蛋白，N端为丙氨 酸，C端为亮氨酸，在第10位丝氨酸和45位天冬氨酸上有糖链。丝氨酸上的0—糖苷链包 含多个硫酸软骨素单元（5个Ch4S和10个ChOS)。乌司他丁的分子量经HPLC法测定为60〜 70KD，经SDS-PAGE测定为40〜50KD，等电点为2. 6，是一种对热稳定的酸性蛋白。
乌司他丁对胰蛋白酶、α- 糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用，还具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子（MDF）产生、 清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用。乌司他丁还可改善手术刺激引起的免疫功能下降、蛋白代谢异常和肾功能降低，防止手术刺激引起的对内脏器官与细胞的损伤以及改善休克时的循环状态等。
1909年欧洲首先报道人体尿液存在着胰蛋白酶抑制剂，随后人们发现，当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖皮质激素等刺激时， 人体尿液中 UTI 活性升高。1985 年由日本首先开发上市，在日本已作为急性胰腺炎、急性循环衰竭的治疗药物被广泛应用于临床。
目前市场上销售的乌司他丁主要是从成年男性尿液中提取，我国是一个人口大国，尿液资源丰富，但由于尿液中乌司他丁含量极低，传统工艺主要是收集大量的尿液，然后通过向尿液中加入几丁质、硅酸铝盐、硅藻土等吸附剂进行非特异性吸附收集，按传统工艺从大量尿液中提取乌司他丁是一个工程量极大的工作，且乌司他丁含量和纯度都较低，尤其是尿液的收集，量大，费时，成本高，对生产场地要求高，后期的无污染处理也麻烦，比较难以大规模生产，产品批次间质量控制也难以稳定。
因此，很有必要开发一种对乌司他丁具有特异性吸附的仿生亲和材料，同时可在洗手间小便池直接进行吸附，避免大量尿液的收集工作。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种乌司他丁仿生亲和材料及乌司他丁快速吸附袋，使其克服乌司他丁大规模收集纯化中的缺点，在大规模收集纯化时步骤少、成本低、效率高，利用乌司他丁专一的亲和配位体，可快速、简便、低成本、大批量收集纯化乌司他丁。
本发明的另一个目的在于制作一个可以方便在小便池快速吸附乌司他丁的吸附袋，可以高效的收集乌司他丁。
技术方案：本发明提供的一种乌司他丁快速吸附袋，包括外部的耐酸碱尼龙布层和内部装填的乌司他丁仿生亲和材料。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明以基础层析填料为原料制备仿生亲和材料，用制备的仿生亲和材料制作收集袋收集乌司他丁。
本发明包括以下步骤
(1)在基础层析填料上进行固相合成，制备仿生亲和分离材料 ；
合成乌司他丁专一的亲和材料，首先以带氨基的基础层析填料，或用常规化学方法对基础层析填料进行衍生化，带上氨基，与三氯三氮嗪反应活化，然后与4-氨基苯甲醛以及4-氨基水杨酸钠反应，合成亲和分离材料。
(2)用制备的仿生亲和材料制作乌司他丁仿生亲和材料吸附袋 ；
用上述合成的仿生亲和分离材料使用分装袋分装，制成小包的乌司他丁仿生亲和材料吸附袋。
在步骤(1)中，基础层析介质是改性大孔氨基树脂、葡聚糖凝胶、交联的葡聚糖珠、烯丙基葡聚糖和N， N’ -亚甲基双丙烯酰胺的交联共聚物、琼脂糖凝胶、琼脂糖与葡聚糖的交联共聚物、聚丙烯酰胺 /琼脂糖复合物珠、纤维素珠和涂有化学活性基团的硅胶中的一种。
在步骤(2)中，分装袋是可耐酸碱的尼龙袋。
所述的仿生亲和分离材料，其结构是通过三氮嗪结构骨架作为间臂固定4-氨基苯甲醛以及4-氨基水杨酸钠基团。
所述的乌司他丁，其原料为成年男性尿液。
本发明提供的乌司他丁快速仿生亲和吸附袋结构简单、使用方便，通过乌司他丁仿生亲和材料的特异性吸附，制得的吸附袋能够在卫生间便池即时、快速吸附乌司他丁，减少传统方法中原尿收集、运输等环节，大大简化了乌司他丁粗品的提取工序和工作量，方便、快速、大大节约了成本，易于大规模工业生产。使用时，将乌司他丁快速仿生亲和吸附袋直接放入卫生间小便池中即可自动快速的吸附乌司他丁，收集乌司他丁时只需收取该吸附袋，而后用氨水加氯化钠溶液将吸附袋中乌司他丁洗脱即可，同时该吸附袋能反复使用。该吸附袋外层为耐酸碱的尼龙布层，内层乌司他丁亲和材料；外层的耐酸碱的尼龙布将内层的乌司他丁亲和材料包裹，从而防止了乌司他丁亲和材料泄露；外层的耐酸碱的尼龙布可以让尿液通过并进入到乌司他丁亲和材料中，乌司他丁亲和材料由于都为细小的微球颗粒，因而能较长时间的与尿液接触，吸附乌司他丁。
具体实施方式
本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，如起始材料改性大孔氨基树脂可以更换成葡聚糖凝胶、交联的葡聚糖珠、烯丙基葡聚糖和N， N’ -亚甲基双丙烯酰胺的交联共聚物、琼脂糖凝胶、琼脂糖与葡聚糖的交联共聚物、聚丙烯酰胺 /琼脂糖复合物珠、纤维素珠和涂有化学活性基团的硅胶等，这些等价形式同样落于本发明的范围。
下面结合具体实例做进一步的阐述 ：
实施例 1
取改性大孔氨基树脂(50g)，依次用3倍体积的1M NaCl，5倍体积蒸馏水充分洗涤后，抽干转移至反应器皿中，加入一定量的冰水，在冰水浴（0℃～4℃）中搅拌加入冷丙酮溶解的三氯三氮嗪 (3～6g)，用饱和 NaHCO3调节反应系统的pH 在6.5～7.0之间，反应4小时后取出，依次用3×5倍体积的水/丙酮 (0∶1，1∶3，1∶1，3∶1，1∶0)洗涤，得到 1-氨基–树脂-3， 5-二氯-2，4，6-三氮嗪。
称取4-氨基苯甲醛以(4～8g)用去离子水溶解，用饱和NaHCO3调节pH在6.5～7.0之间，倒入反应器与介质1-氨基–树脂-3，5-二氯-2，4，6-三氮嗪混匀，置于温度为37℃的恒温环境中搅拌反应24小时。反应结束后，取出反应物，依次用3倍体积的 1M NaCl，5倍体积蒸馏水充分洗涤，得到1-氨基–树脂-3-4-氨基苯甲醛-5-氯-2，4，6-三氮嗪。
称取4-氨基水杨酸钠(4～8g)用去离子水混合溶解，用饱和NaHCO3调节 pH 在6.5～7.0之间，倒入反应器与介质1-氨基–树脂-3- 4-氨基苯甲醛-5-氯-2，4，6-三氮嗪混匀，放于温度为80℃的恒温环境中搅拌反应60小时。反应结束后，取出反应物，依次用3倍体积的1M NaCl，5倍体积蒸馏水充分洗涤。得到1-氨基–树脂-3-4-氨基苯甲醛-5-4-氨基水杨酸钠-2，4，6-三氮嗪乌司他丁亲和材料，用20％乙醇储存待用。
用耐酸碱的尼龙袋（15*20cm）将合成的乌司他丁亲和材料50g放入袋中，将袋封口，得乌司他丁快速吸附袋。
实施例2
取改性大孔氨基树脂(50g)，依次用3倍体积的1M NaCl， 5倍体积蒸馏水充分洗涤后，抽干转移至反应器皿中，加入一定量的冰水，在冰水浴（0℃～4℃）中搅拌加入冷丙酮溶解的三氯三氮嗪(3～6g)，用饱和NaHCO 3调节反应系统的pH 在7.0～7.5之间，反应3小时后取出，依次用3×5倍体积的水 / 丙酮 (0∶1，1∶3，1∶1，3∶1，1∶0) 洗涤，得到1-氨基–树脂-3，5-二氯-2，4，6-三氮嗪。
称取4-氨基苯甲醛以(4～8g)用去离子水溶解，用饱和NaHCO3调节pH 在7.0～7.5之间，倒入反应器与介质1-氨基–树脂-3，5-二氯-2，4，6-三氮嗪混匀，置于温度为50℃的恒温环境中搅拌反应16小时。反应结束后，取出反应物，依次用 3 倍体积的1M NaCl，5倍体积蒸馏水充分洗涤，得到1-氨基-树脂-3-4-氨基苯甲醛-5-氯-2，4，6-三氮嗪。
称取4-氨基水杨酸钠(4～8g)用去离子水混合溶解，用饱和NaHCO3调节pH 在7.0～7.5之间，倒入反应器与介质1-氨基–树脂-3- 4-氨基苯甲醛-5-氯 -2，4，6-三氮嗪混匀，放于温度为95℃的恒温环境中搅拌反应36小时。反应结束后，取出反应物，依次用3倍体积的1M NaCl，5倍体积蒸馏水充分洗涤。得到1-氨基–树脂-3- 4-氨基苯甲醛-5-4-氨基水杨酸钠-2，4，6-三氮嗪乌司他丁亲和材料，用 20％乙醇储存待用。
用耐酸碱的尼龙袋（15*20cm）将合成的乌司他丁亲和材料50g放入袋中，将袋封口，得乌司他丁快速吸附袋。

Claims (6)

1.一种乌司他丁快速仿生亲和材料吸附袋，其特征是：包括外部的耐酸碱尼龙布层和内部装填的乌司他丁仿生亲和材料。
2.一种乌司他丁快速仿生亲和材料的制备，其特征是：仿生亲和分离材料结构是在基础层析填料上通过三氮嗪骨架作为间臂固定4-氨基苯甲醛以及4-氨基水杨酸钠。
3.根据权利要求2所述的乌司他丁仿生亲和材料的制备，其特征是，所指基础层析填料是改性大孔氨基树脂、葡聚糖凝胶、交联的葡聚糖珠、烯丙基葡聚糖和N， N’ -亚甲基双丙烯酰胺的交联共聚物、琼脂糖凝胶、琼脂糖与葡聚糖的交联共聚物、聚丙烯酰胺 /琼脂糖复合物珠、纤维素珠和涂有化学活性基团的硅胶中的一种。
4.根据权利要求2所述的乌司他丁仿生亲和材料的制备，其特征是，所述的仿生亲和分离材料，其合成的配体中含有三氮嗪，其合成的配体中含有4-氨基苯甲醛的结构。
5.根据权利要求2所述的乌司他丁仿生亲和材料的制备，其特征是，所述的仿生亲和分离材料，其合成的配体中含有三氮嗪，其合成的配体中含有4-氨基水杨酸钠的结构。
6.根据权利要求1所述的乌司他丁仿生亲和材料吸附袋，其特征是，所述的乌司他丁，其原料来源为成年男性尿液。
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