CN105190399A - 用于样品成像的显微镜模块 - Google Patents

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Abstract

公开了用于样品(270)成像的显微镜模块。显微镜模块(300)包括至少一个照明物镜(210)和至少一个具有检测路径(225)的检测物镜(220)，照明物镜(210)用于产生沿着照明光束路径(215)的照明光束，且布置为照射所述样品(270)的下表面。所述检测路径(225)与照明光束路径(215)成一角度。

Description

用于样品成像的显微镜模块
相关申请的交叉引用
无
技术领域
本发明涉及用于样品成像的显微镜模块领域。
背景技术
选择性平面照明显微镜(SPIM)是采用光片的形成来照射样品的技术,且是能够使样品的光学切片成像的垂直检测系统，所述样品可以是活的或非活的。在大多数实施方案中，SPIM系统需要大量的样品制备以保持样品在正确位置中用于成像。例如，样品一般嵌入琼脂糖圆柱体，其浸没在填充有浸渍介质(例如水)的小室中。人们知道该技术已经一百多年了，但直到最近才发现在成像生物样品中的广泛应用。该技术的一个缺点是琼脂糖并非与所有生物标本兼容。在当前SPIM系统中，样品也嵌入在限定高度的琼脂糖垂直圆柱体中。这种布置不允许在样品的成像或重新定位期间接近所述样品。这样的布置限制了可以被成像样品的数目，因为例如，它是不可能在琼脂糖圆柱体的受限的长度内堆叠50个样本。
SPIM系统被描述于，例如，国际专利申请号WO2004/053558(Stelzer等人，转让给欧洲分子生物学实验室)。本公开教导了显微镜，在其中，光的薄条带(thinstrip)(光片)照明所述样品(标本)，并通过一个检测器观察所述样品。该检测器的轴位于基本上垂直于照明光束的方向。移动样品通过光的条带，并且所述探测器在一系列图像中记录来自样品的漫射光或来自样品的荧光。样品的三维成像可以通过样品的光学切片，然后重构样本的整个图像而被创建。
Shroff等人已经开发出被耦接到常规显微镜的平移底座的用于传统显微镜的模块(国际专利申请号WO2012/122027，Shroff等人，转让给美国)。所述模块和倒置显微镜的组合能使同一样品以两种彼此相互补充的方式成像。
发明内容
公开了用于一种或多种样品成像的显微镜模块。该显微镜模块包括用于产生沿着照明光束路径的照明光束的照明装置和至少一个具有检测路径的检测装置。照明光束被布置为照射一种或多种样品的下表面。所述照明光束路径被设置为与检测路径成一角度。在本公开的一个方面，该角度实质上是直角。将样品放置在培养基中。没必要将样品嵌入在固体或者粘性的载体介质(mountingmedia)中，其可能与生物样品的存活不相容，且同样使样品的取回和操纵变得复杂。
将样品放置在样品座(sampleholder)。样品座的底部对照明光束至少是部分地透明的，从而使照明光束可照明样品。这样的透明底部的一个实例是膜。样品座包括至少一个突出部，在其中样品被支持。在本公开的一个方面，所述突出部可以是细长的槽的形式，在其中多个样品在培养基中被支持(held)。
样品座被布置为能够容易地从显微镜模块中移除。这使得样品可以在显微镜模块外面的样品座中培养以及再原状放置到用于成像的显微镜模块中。
本公开的布置使照明物镜和检测物镜被放置在浸渍介质中，所述浸渍介质与放置有样品的培养基分开。培养基与浸渍介质的分开有助于以保持无菌并也允许使用小体积的培养基。透明底部，浸渍介质和培养基具有实质上相同的折射率，以减少光学像差。
本公开还教导了多个样本成像的方法，其包括布置照明物镜以照亮所述多个样品的下表面和布置检测物镜以与照明光束路径呈大致直角的角度来检测来自多个样品的发出的光。检测的光可用于创建多个样本的一个或多个图像。
附图说明
图1示出的用于样品成像的现有技术的SPIM布置的概况。
图2示出在本公开的一个方面中使用的SPIM布置的概况。
图3示出了显微镜模块的概况。
图4示出了在其中放置样品细长槽。
本发明的详细描述
本发明现在将在附图的基础上进行描述。应该理解的是，本文中所描述的本发明的实施例和方面仅仅是示例，并且不以任何方式限制权利要求的保护范围。本发明由权利要求及其等同物限定。应当理解的是，本发明的一个方面或实施方案的特征可以与本发明的不同的方面和/或实施方案的特征进行组合。
图1示出SPIM的基本原理并在美国专利号US7554725中描述更广泛，其公开通过引用并入本文。该装置10包括激光器20，它产生通过照明物镜25的光片30来照射试样40的切片。光片30沿着照明光束路径35。检测物镜65被布置成使得检测方向55与光片30的平面是大致直角的(即垂直于照明光束路径35)。
样品40可以围绕旋转轴45旋转，且光片30可以被布置为照明试样40的光学切片。激光20通常激发样品40中的荧光团以在许多方向发出荧光。
检测器50通过检测物镜65和光学装置66检测从样品40中的荧光团所发射的荧光的部分，所述荧光团已经被所述光片30中的辐射激发。检测器50具有成像装置60，例如CCD照相机，其连接到具有存储器存储(memorystore)80的处理器70。所述存储器存储80存储来自样品40的每个光学切片的各个图像85，且处理器70可以创建试样40的三维图象。
图2示出本公开中使用的显微镜装置200的实施例。相同的附图标记被用来指示在图1和2图中的相同的元件。本公开中没有必要将样品40嵌入在琼脂糖中，因为样品40在该装置中被支持的足够稳定，这将在下面解释。
激光20产生通过反射镜(mirror)67和照明物镜25的光片30以照明样品40的切片。光片30通过样品40的下表面而进入样品40。从样品40所发射的荧光的很大一部分是通过检测物镜65，被反射镜27反射，并通过光学装置66聚焦到检测器50中的成像装置60以形成图像。来自检测器50的图像被传递到处理器70，然后存储在所述存储器存储80作为各个图像85。
图3示出具有照明物镜210和检测物镜220的显微镜模块300的例子。照明物镜210通过照明光束(光片)沿着照明光束路径215照射。通过照明物镜210的照明光束路径215和通过检测物镜220检测路径225被布置成大致相互是直角的。照明物镜210和检测物镜220两者位于浸没介质230中，其包括通常为脱气的水或浸油(immersionoil)。水的脱气确保气泡不存在于浸渍介质230中。
通过照明物镜210的照明光束路径215位于样品座240之下，其与样品座240的平面呈约30℃。因此检测路径225以与样品座240的平面呈大约60°进行定位。照明物镜210和检测物镜220周围的柔性塑料环防止浸渍介质230的泄漏。
具有壁250的样品座240由生物相容性材料(诸如但不限于PEEK)制成，并具有由薄的透明膜制成的底260，所述透明膜为诸如Dupont生产的FEP薄膜，具有的折射率基本上类似于浸渍介质230和/或培养基280中的折射率，以减少光学像差。因此，底部260中的透明膜允许辐射通过到位于透明膜260的正面(topside)上的样品270上。形成底部260的透明膜由生物相容的硅有机树脂胶(siliconeglue)或通过夹持连接到样品座240的壁250上。所述透明膜在不被壁250支持的区域是弯曲的，以在张力下保持透明膜。样品座240是在顶部开口，且开口使得方便进入和移除样品270，如果需要的话。所述透明膜经等离子体处理，以使其亲水，从而有助于防止在浸渍介质230中形成气泡。
在合适的培养基280中，样品270位于所述透明膜中的弯曲区域中。培养基280是胚胎或组织培养基且可具有一层油在其表面上，以防止蒸发。油的不同的折射率不会影响样本270的成像，因为照明光束路径215和/或检测路径225不穿过油。培养基280可具有非常小的体积，例如10μl。这样的培养基280的实例包括，但不限于，KSOM，M16(小鼠胚胎)，DMEM和RPE(细胞培养物)。没有必要将样品270嵌入在琼脂糖圆柱体中(如本领域已知的)。突出部290可以延长以形成一个槽(参照图4)。
图3中示出的显微镜模块300能够隔离浸渍介质230与培养基280。可以看出这是与图1的装置10不同的，在图1的装置10中浸渍介质与保持样品40的水性介质是相同的。
样品270也可以被容易地操纵，因为样品270是通过培养基280从正面可获取的。在样品座240的开口允许获取样本270。
从图3的配置可见，只有样品270的下表面，包括底表面和侧表面，将通过来自照明物镜210中的辐射照明。类似地，来自样品270的下表面的荧光会被检测物镜220收集并因此用于在该存储器存储80中建图像85。
突出部290可以是细长槽295的形式，如图4所示。本发明的这一方面允许样本270中的多个样本被沿槽放置和使用相同的显微镜模块300成像。这种布置将允许多个样品270的高通量成像。
所述显微镜模块300使得能够进行长期的高通量活细胞和胚胎成像实验，例如，体外成像的哺乳动物胚胎和卵母细胞成像实验。
一种用于进行长期的高通量活细胞和胚胎成像实验的方法，可通过显微镜模块300来进行。该方法包括配置照明物镜210，使得产生照明光束，以沿着照明光束路径215照射多个样本270的下表面。所述检测物镜220收集从多个样本270发射的部分荧光。荧光是在所有方向发射，且在围绕检测路径225的约120°的弧中的荧光将被收集。由检测物镜220收集的荧光被反射镜27反射，并通过光学装置66聚焦到检测器50中的成像装置60。所述成像装置60发送与图像85相关的数据到处理器70，并且处理器70能够创建所述多个样本270中的一个或多个的三维图像。
从图4看出，该细长槽295可被移动，使得检测物镜220和照明物镜210扫描细长槽295，以将所述多个样品270的不同的样品成像。所述检测物镜220和照明物镜210保持固定到光学平台。
培养基280通过检测物镜或照明物镜中的任一者保持原状，并保持无菌允许长期实验。
附图标记
10装置
20激光
25照明物镜
27反射境
30光片
35照明光束路径
40样品
45旋转轴
50检测器
55检测方向
60成像设备
65检测物镜
66光学装置
67反射境
70处理器
80内存存储
85图像
200显微镜装置
210照明物镜
215照明光束路径
220检测物镜
225检测路径
230浸渍介质
240样品座
250壁
260底部
270样本
280培养基
290突出部
295槽
300显微镜模块

Claims (15)

1.用于样品(270)成像的显微镜模块(300)，包括：
-至少一个照明物镜(210)，其用于产生沿照明光束路径(215)的照明光束并且布置为照射所述样品(270)的下表面；
-至少一个检测物镜(220)，其具有检测路径(225)，其中，所述检测路径(225)与所述照明光束路径(215)成一角度。
2.根据权利要求1所述的显微镜模块(300)，其中所述检测路径(225)与所述照明光束路径(215)的所述角度实质上是直角。
3.根据上述权利要求任一项所述的显微镜模块(300)，所述显微镜模块(300)还包括样品座(240)，用于支持所述样品(270)，其中所述样品座(240)的底部(260)对照明光束至少是部分透明的。
4.根据上述权利要求任一项所述的显微镜模块(300)，其中所述照明物镜(210)和所述检测物镜(220)在浸渍介质(230)中，所述浸渍介质(230)与所述样品座(240)的至少部分透明的底部(260)相接触。
5.根据上述权利要求任一项所述的显微镜模块(300)，其中所述浸渍介质(230)的折射率实质上类似于所述样品座(240)的至少部分透明的底部(260)的折射率。
6.根据上述权利要求任一项所述的显微镜模块(300)，其中所述样品座(240)的至少部分透明的底部(260)由膜制成。
7.根据上述权利要求任一项所述的显微镜模块(300)，其中所述样品(40，270)是在培养基(280)中。
8.根据权利要求7所述的显微镜模块(300)，其中所述培养基(280)的折射率实质上类似于所述样品座(240)的至少部分透明的底部(260)的折射率。
9.根据权利要求3至8任一项所述的显微镜模块(300)，其中所述样品座(240)的至少部分透明的底部(260)包括突出部(290)，在其中所述样品(270)被支持。
10.根据权利要求9所述的显微镜模块(300)，其中所述照明光束布置为通过所述突出部(290)的底部(260)照射所述样本(270)。
11.根据权利要求10所述的显微镜模块(300)，其中所述突出部(290)是细长的。
12.根据上述权利要求任一项所述的显微镜模块(300)，其中所述照明光束路径被布置为实质上与水平位置成30°。
13.多个样品(40，270)的成像方法，包括：
布置照明物镜(210)，以照射多个样品(270)的下表面；
布置检测物镜(220)，以与所述照明物镜(210)成角度地检测发射的光；和
创建所述多个样本(270)中的一个或多个的图像。
14.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括：选择所述多个样品(40，270)中的不同的样品。
15.显微镜模块(300)的用于生物样品的成像的用途。
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