CN105168192A - 虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用。所采用的虾青素及组合物为全反式异构体为主的左旋结构，所述的药物为口服给药剂型。所述的虾青素或衍生物在制备药物时加入或不加入口服吸收促进剂均可。所述口服吸收促进剂加入种类和加入量为：加入的口服吸收剂为一种、任意几种或全部，并在加入任意几种或全部口服吸收促进剂时，按任意比例加入。本发明的药物使用到IgA肾病患者后，经观察在服用虾青素及组合物后，24HUP存在显著下降趋势，Scr存在上述趋势，eGFR存在下降趋势，三者的变化均有统计学意义；AIb和TG在用药后整体数据间存在差异，但未发现变化趋势，未观察到Tchol、HDL-c、LDL-c的显著变化。

Description

虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用

技术领域

本发明涉及到生物医药领域，特别涉及到一种虾青素及组合物在治疗系膜病变肾小球药物中的应用。

背景技术

虾青素(Astaxanthin)，又称“虾红素”，是自然界水生动物体中主要的一种类胡萝卜素氧化产物。化学名称为3，3—二羟基—4，4—羟基—β—胡萝卜素，分子结构式如下：

虾青素是一种断链抗氧化剂，具有极强的抗氧化能力以及对抗慢性炎症能力。其抗氧化能力是维生素E的550倍（甚至有动物试验表明可高达1000倍），是天然β－胡萝卜素的10倍。动物试验表明，虾青素可以清除NO、硫化物、二氧化物，也可以降低脂质过氧化作用，有效地抑制自由基引发的脂质过氧化。其抗炎症作用的核心机理是虾青素这种分子跨越了脂质膜（包括浆膜、线粒体膜、核膜）的磷脂双分子层，从而抑制了慢性炎症反应的通道。

虾青素有抑制肿瘤发生、增强免疫力、消除体内自由基多方面的生理作用，对紫外线引起的皮肤癌有很好的治疗效果，对糖尿病人引起的眼病也有较好的防治作用，在保健品、医药、化妆品、食品添加剂等方面具有广阔的应用前景。中国政府于2012年批准了第一个虾青素保健品，批准号为国食健字第20120275，授权单位是湖北雅仕达生物技术有限公司。在国家食品药品监督局网站保健品栏目中搜索“虾青素”可查阅到。

由于分子中羟基的空间立体结构不同，虾青素主要有三种化学异构体,分别是3S-3'S(左旋),3R-3'S（消旋）和3R-3'R（右旋）；天然虾青素与合成虾青素不同，主要是以全反式异构体为主的左旋结构；而在人工合成虾青素中，左旋(3S,3'S)型、消旋（3R,3'S）型和右旋（3R,3'R）型的比例为1:2:1；来自于红球藻虾青素以3S,3'S型为主，与野生水产动物体说明书CN103462945A2/9页4内虾青素结构基本一致；在动物体内虾青素左旋和右旋结构不能转化，只有左旋全反式结构虾青素才利于跨越磷脂双分子层从而起到抑制慢性炎症作用。动物体对化学合成的虾青素吸收能力较弱。

目前有荷兰DSM公司、德国BASF公司、浙江医药等合成了反式虾青素并投放市场，虾青素含量约5%～10%。但化学合成虾青素的过程中易被其它有害物质污染，所以其应用范围受到较严格限制。美国食品与药物管理局（FDA）及全球均未许可任何化学合成产品进入人类食用产品市场，但FDA已批准以反式为主的左旋结构的红球藻虾青素用于人类健康食品。迄今为止全球主要经济体：美国、中国、欧盟、日本均已经批准了红球藻源的虾青素作为人类健康食品。

肾小球系膜病变是我国最常见的原发性肾脏疾病，在我国占原发肾病综合症30-40%，国外发生率不高，因此国外对此病治疗的研究也不多，国外可借鉴经验极少。

病理改变以系膜病变为主的疾病包含了：原发型：IgA肾病、非IgA系膜增生型肾炎、链球菌感染后急性肾炎恢复期；继发型：狼疮性肾炎（系膜型）、过敏性紫癜型肾炎。这类疾病的病理表现主要是弥漫的系膜细胞及基质增生为主要特征，实质上是一种慢性炎症反应，肾小球基底膜本身不受累。免疫病理表现为IgA或者IgM、IgG等免疫球蛋白沉积于系膜区。临床表现为蛋白尿、血尿、或高血压。而持续性较大量蛋白尿类型较易并发肾功能衰竭期。

对于以系膜病变为主的疾病治疗主要有4类药物：1.降压药（降低血压）、2.免疫抑制剂、3.糖皮质激素、4.细胞毒药物。对于轻～中度系膜病变患者采用上述治疗有一定疗效，但对于中～重系膜病变患者，采用免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒药物不仅没有好处，大量盲目使用可能导致严重副作用，甚至加速肾功能衰竭，因此非常有必要开发毒性低、效果好的抑制慢性炎症的药物。

本临床试验选取使用上述药物完整治疗周期无用的系膜病变疾病患者采用虾青素组合物2～2000mg/天，优选4～1000mg/天，更优选16～100mg/天，口服。

发明内容

本发明的目的在于提供一种虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用。

所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，所采用的虾青素及组合物为全反式异构体为主的左旋结构，所述虾青素及组合物在制备治疗系膜病变为主的肾小球疾病的药物为口服给药剂型。

所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，所采用的虾青素及组合物为全反式异构体为主的左旋结构，所述虾青素及组合物在制备治疗系膜病变为主的肾小球疾病的药物为口服给药剂型。

所述的口服给药剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、口含片和口服液。

所述的虾青素或衍生物在制备药物时加入或不加入口服吸收促进剂均可。

所述的口服吸收促进剂包括：含阿魏酸基团的衍生物，羟丙基-β-环糊精，壳聚糖及其衍生物、卡波姆，癸酸钠，去氧胆酸，吐温80，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油，多库酯钠，十二烷基硫酸钠、EDTA-Na、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸盐，鱼精蛋白。

所述口服吸收促进剂加入种类和加入量为：加入的口服吸收剂为一种、任意几种或全部，并在加入任意几种或全部口服吸收促进剂时，按任意比例加入。

本发明的积极效果为：

1、本发明的药物使用到IgA肾病患者后，经观察在服用虾青素及组合物后，24HUP存在显著下降趋势，Scr存在轻度上升趋势，eGFR存在下降趋势，三者的变化均有统计学意义；AIb和TG在用药后整体数据间存在差异，但未发现变化趋势，未观察到Tchol、HDL-c、LDL-c的显著变化；

2、虾青素及组合物有抗炎和抗氧化作用，表明虾青素及组合物可改善肾脏病理损伤，尤其是降低蛋白尿。

附图说明

图1、尿蛋白箱形图；

图2、肌酐箱形图；

图3、估算肾小球滤过率箱形图。

具体实施方式

下面结合附图1-3进一步说明本发明的具体实施方式。

1、背景及研究人群

从2014年12月至2015年6月期间在北京大学人民医院肾内科门诊就诊的IgA肾病患者中选择3个月来尿蛋白稳定、肾功能稳定，预计不需要降压药物调整的患者。患者入选标准为：1、均曾行肾脏穿刺活检，病理诊断为IgA肾病；2、实验前24h尿蛋白定量均大于1g/d；3、近3月未使用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂治疗。排除标准：1、入组时血清肌酐水平>420μmol/L的患者；2、存在感染、血压控制不稳定、合并严重心肺疾病情况；3、近期正在调整口服降压药，尤其是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的患者。符合条件并愿意接受虾青素治疗的患者共17例，在研究过程中，有一名35岁男性于研究第一个月失访，不纳入最终分析。余16例患者均完成3个月的研究。16例患者平均年龄为45.4±13.4岁，男性7例，女性9例。其中合并高血压15例、糖尿病5例、高脂血症11例、冠心病3例，动脉粥样硬化7例、肾小球滤过率<60ml/min.1.73m210例（参见表1）

表1

2、研究设计

这是一项患者自身对照研究，给予稳定的IgA肾病患者口服虾青素每日两次，每次1-2粒。于治疗前（时间1）和治疗后第1月（时间2）、2月（时间3）、3月（时间4）检查24h尿蛋白定量（24hUP）、血清白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR）、总胆固醇（TChol）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG），观察治疗前后上述指标的变化。

虾青素为雅仕达公司（湖北雅仕达生物技术有限公司）无偿赠送，批准号：国食健字第20120275，鄂食健生证字（2012）第0029号，每粒0.6g，含虾青素4.2mg。

3、统计分析

正态分布的计量资料用标准差(`x±s)表示，比较采用方差分析（ANOVA检验）。偏态计量资料以中位数（第25分位数，第75分位数）[M(1/4，3/4)]表示，比较采用秩和检验：通过Friedman秩和检验数据是否存在显著性差异；并用Wilcoxon秩和检验进行两两比较，用Jonckheere-Terpstra检验分析数据是否存在变化趋势。采用双侧检验，视P<O.05为有统计学意义。分析过程应用SPSS19.0统计软件（IBMSPSS公司，美国）。

4、实例检测结果

16例患者虾青素治疗前后的24hUP、Alb、Scr、eGFR、TChol、HDL、LDL和TG变化参见见表2。

表2

24hUP呈非正态分布（P<0.001），进行非参数检验。Friedman秩和检验显示4个时间点24hUP存在显著性差异（P<0.001）。用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4进行比较，时间1与时间2之间无显著性差异（P=0.529），时间1与时间3、时间4之间存在显著性差异（P=0.026，P=0.003）。箱形图直观显示24hUP呈下降趋势（参见图1），并被Jonckheere-Terpstra趋势检验证实（P<0.001）。

Alb呈非正态分布（P=0.015），进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看出4个时间点存在显著性差异（P<0.001）。用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4分别比较，未发现显著性差异（P=0.859，P=0.236，P=0.505），Jonckheere-Terpstra检验也未发现Alb变化趋势（P=0.576）。

Scr呈非正态分布（P<0.001），进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看出4个时间点Scr存在显著性差异（P<0.001），用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4进行比较，发现其与时间4之间存在显著性差异（P=0.801，P=0.071，P=0.001）。箱形图显示Scr呈上升趋势（参见图2），并被Jonckheere-Terpstra趋势检验证实（P<0.001）。

eGFR呈非正态分布（P<0.001），进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看出4个时间点eGFR存在显著性差异（P<0.001），用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4进行比较，发现其与时间4之间存在显著性差异（P=0.801，P=0.071，P=0.001）。箱形图总体显示eGFR整体呈下降趋势（参见图3），并被Jonckheere-Terpstra趋势检验证实（P<0.001）

未观察到现TChol、HDL和LDL的明显变化（参见表2）。TG呈非正态分布（P<0.001），进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看出4个时间点存在显著性差异（P<0.001）。用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4进行比较，未发现显著性差异（P=0.889，P=0.735，P=0.483），Jonckheere-Terpstra检验亦未发现TG的变化趋势（P=0.436）。

5、讨论

本发明的研究观察到IgA肾病患者服用虾青素后24hUP存在显著的下降趋势、Scr存在升高趋势、eGFR存在下降趋势，三者变化均有统计学意义；Alb和TG在用药后整体数据间存在差异，但未发现变化趋势；未观察到TChol、HDL-C和LDL-C的显著变化。

IgA肾病是一种常见的肾小球疾病，并可缓慢进展为终末期肾病。通过控制蛋白尿可延缓肾功能进展。人们普遍认为蛋白尿的主要产生原因是由于肾小球滤过膜因炎症、免疫、代谢等因素受到损伤。目前临床中用于降低IgA肾病合并蛋白尿的主要药物为ACEI和ARB。它们通过扩张血管降低血压从而减轻蛋白尿，并阻断血管紧张素II（AngII）引起的足细胞损伤所导致的蛋白漏出效应（见参考资料23）。与ACEI/ARB相似，虾青素也可以减弱AngII的缩血管作用（见参考资料24），同时作为一种强力抗炎、抗氧化剂，补充抗氧化物质，改善氧化/抗氧化平衡，减少氧自由基和ROS，从而减少氧化应激对肾小球滤过膜损伤，减少蛋白丢失。

现已有文献报导在小鼠肾损伤模型中，虾青素可成功降低24hUP（见参考资料25、26）。日本的1项虾青素保护高糖环境下近端肾小管上皮细胞炎症及氧化应激反应的研究表明，虾青素可以降低高糖状态诱导产生的脂质过氧化、总活性物质、超氧化物、氮氧化物、过亚硝酸盐来改善体内氧化应激反应，并通过调节环氧合酶-2、核因子-kb及诱导型一氧化氮合酶转运来调节炎症进程（见参考资料27）。国内的1项使用虾青素治疗阿霉素诱导的局灶性节段性肾小球硬化小鼠模型的实验，比较了虾青素治疗组和盐水对照组使用阿霉素诱导到第6周时的24UP、Alb，结果提示这些指标均存在明显改善（P<0.05）（见参考资料26），与本实验基本相符。该研究还发现虾青素组前炎症介质（血清IL-1β和IL-18含量）和活性氧浓度、丙二醛含量较对照组显著降低（P<0.05），抗氧化物指标（谷胱甘肽水平、超氧化物歧化酶活性、过氧化氢酶活性）明显优于对照组（P<0.05）（见参考资料26）。进一步说明虾青素具有抗炎/抗氧化作用。另一篇使用糖尿病小鼠模型的研究对比了正常对照组（db/m组）、糖尿病小鼠非治疗组（db/db组）与糖尿病小鼠虾青素治疗组（db/db+Astaxanthin组）的肾脏病理，发现与db/m组相比，db/db组可看到明显系膜基质增生和细胞肥大，而db/db+Astaxanthin组系膜基质增生部分逆转（见参考资料25），表明虾青素可改善糖尿病小鼠肾脏病理损伤。

为了明确虾青素在实际临床工作中降低尿蛋白的作用，从而为设计大型双盲随机对照研究提供数据依据，我们设计了本小规模自身对照研究。在本研究中，虾青素治疗3月后24hUP明显下降，而在此过程中未明显调整ACEI/ARB用量，由此可以看出口服虾青素可显著降低IgA肾病患者尿蛋白水平。服用虾青素前后，4个时间点的血清白蛋白水平整体数据间存在差异，但无变化趋势，考虑与入选患者基线白蛋白水平较高（用药前白蛋白均>34g/L，中位数41.0g/L）有关。

我们观察到用药后肌酐升高、估算肾小球滤过率下降，其原因可能包括：1、多数患者在入组时存在初始肾小球滤过率较低（肾小球滤过率<60ml/min.1.73m²（10/16）），在此3月中原发病病情可能存在进展。通过查找资料显示，对于尿蛋白在1-3g/d的慢性肾病患者，其平均eGFR下降速度为每年4.9±0.5/min.1.73m²（见参考资料28）。我们在3月期间观察到的变化量为6.32/min.1.73m²，远远高于此平均值。本研究患者入选时尿蛋白中位数为2.65g/d，最低者超过1g/d，最高者超过5g/d；另外，我们入选的患者是正在规律使用ACEI/ARB类药物，尿蛋白仍不能得到有效控制的患者，考虑其eGFR下降速度可能快于相应蛋白尿水平的普通IgA肾病患者。2、已有研究表明在体外实验中，虾青素可以明显减弱AngII的缩血管作用（见参考资料24），与ACEI/ARB的作用类似。ACEI/ARB可以通过阻断AngII达到扩张出球小动脉大于扩张入球小动脉的效果，最终导致肾小球毛细血管内压下降和肌酐升高。一篇回顾性研究（见参考资料29）发现：ACEI/ARB引起的肌酐升高多发生在开始治疗的2周内，并在2-4周内趋于稳定。尚无研究在肾炎患者直接观察虾青素对血肌酐的影响，但本研究发现患者的肌酐水平在用药的前2个月升高较快，而在第3个月基本达到稳定，三个月间肌酐比基础值升高14%，符合ACEI/ARB药物相关的肌酐变化规律。我们推测停用虾青素后可观察到Scr回落及eGFR上升，这个推测需要更多的临床数据证据。如果此推测成立，则使用虾青素的禁忌症应与ACEI/ARB类药物相似。

此外患者的TChol、HDL-C、LDL-C和TG在用药前后无显著改变，表明虾青素对血脂水平无明显影响。由于虾青素的强力抗炎症作用，推测其可有效降低氧化性低密度脂蛋白水平。

本研究为患者自身前后对照研究，存在着样本量较小及缺乏对照组的缺陷。但24hUP和Scr的明显变化趋势相互印证，强烈提示了虾青素的作用真实存在。本研究为进行大样本的随机对照研究奠定了基础。

本研究首次在小样本患者人群中证实了虾青素对尿蛋白的缓解作用，为设计大样本的随机对照试验奠定了基础。其广泛使用预计可显著延缓肾病进展，并降低尿毒症发病率。本研究还发现，在使用虾青素的起始阶段eGFR有下降趋势，然后趋于稳定。eGFR下降可能与虾青素抑制了AngII的缩血管作用有关，这一推测需要更多的实验室证据和临床研究数据支持。

以上所述仅是本发明的非限定实施方式，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思和不作出创造性劳动的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

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Claims (7)

1.一种虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，所采用的虾青素及组合物为全反式异构体为主的左旋结构，其特征在于：所述虾青素及组合物在制备治疗系膜病变为主的肾小球疾病的药物为口服给药剂型。

3.根据权利要求1或2所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，其特征在于：所述虾青素及组合物的来源为任何动物、植物或微生物所提取后获得以全反式异构体为主的左旋结构虾青素及其衍生物、包合物，人工合成的虾青素拆分而获得的全反式异构体为主的左旋结构的虾青素及其衍生物。

4.根据权利要求2所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，其特征在于：所述的口服给药剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、口含片和口服液。

5.根据权利要求1或2所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，其特征在于：所述的虾青素或衍生物在制备药物时加入或不加入口服吸收促进剂均可。

6.根据权利要求1或5所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，其特征在于：所述的口服吸收促进剂包括：含阿魏酸基团的衍生物，羟丙基-β-环糊精，壳聚糖及其衍生物、卡波姆，癸酸钠，去氧胆酸，吐温80，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油，多库酯钠，十二烷基硫酸钠、EDTA-Na、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸盐，鱼精蛋白。

7.根据权利要求1或6所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，其特征在于：所述口服吸收促进剂加入种类和加入量为：加入的口服吸收剂为一种、任意几种或全部，在加入任意几种或全部口服吸收促进剂时，按任意比例加入。