CN105153327A - 壳聚糖-烃氧基甲酰胺及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及壳聚糖-烃氧基甲酰胺及其制备方法，其步骤如下：1)将脱乙酰度在98％以上的壳聚糖溶于稀盐酸水溶液中，再向所得溶液中加入过量的氯甲酸酯和适量甲醇，以三级胺为缚酸剂，调控反应体系的pH，反应，得到部分N-酰化壳聚糖；2)将部分N-酰化壳聚糖溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的氯甲酸酯和适量的甲醇，以三级胺为缚酸剂，调控反应体系的pH，反应生成完全N-酰化的壳聚糖-烃氧基甲酰胺。本发明的有益效果在于：1)所制备的材料其结构规整度高，化学特性或物理特性好。2)本发明制备的壳聚糖-烃氧基甲酰胺结构规整，可用其作为原料合成要求有高规整度的材料，例如手性分离材料等。
Description
技术领域
本发明涉及天然高分子壳聚糖的衍生物及其制备方法，具体涉及壳聚糖-烃氧基甲酰胺及其制备方法。
背景技术
具有RR1NCOOR2结构的氨基甲酸酯类化合物的生物活性很早就引起了人们注意。其发现起源于毒扁豆中的毒扁豆碱，其中具有活性的主要结构为氨基甲酸酯，之后经过进一步的研究发现这类化合物是一种很好的杀虫剂[(1).雷得漾.氨基甲酸酯类杀虫剂的发展.农药译丛.1992，14(5):37-50]。氨基甲酸酯类杀虫剂具有以下特点:1.选择性强：此类药剂对咀嚼式害虫，例如棉红铃虫等具有特效，这恰为众多有机磷杀虫剂所不及；2.杀虫谱广；3.对人畜和鱼类低毒，虽然氨基甲酸酯类杀虫剂的母体化合物毒性较高，但由于它们在温血动物(包括人体)与昆虫体内的代谢途径不同，即在人体或其他温血动物体内能发生水解，而在昆虫体内则仍保持母体化合物的毒性，故而对人体的毒性较低，对昆虫的毒性较高；5.此类化合物结构简单,易于合成，且一种中间体能生产多种产品，如甲基异氰酸酯可至少作为30种氨基甲酸酯类农药的中间体[(2).成四喜,等.全球氨基甲酸酯类杀虫剂专利分析.农药.2011，50(11):791-819]。
壳聚糖可从甲壳素制备，甲壳素是自然界中产量仅次于纤维素的天然高分子多糖。由于它具有生物相容性、生物可降解性、抗菌性、无细胞毒性以及非凡的蛋白亲和性等优异性能，在生物医药尤其是药物载体方面具有广阔的应用前景。然而，除稀盐酸、稀醋酸等酸性水溶液外，壳聚糖不溶于水和有机溶剂，因此，其应用非常有限[(3).MadhavanP.etal.FishTechnology,1974,11:50-53；(4)蒋挺大.壳聚糖.北京：化学工业出版社，2001，P12]。为利用生物相容性及生物可降解性的优势，同时为了克服壳聚糖不溶于一般溶剂中这一缺陷，不断有人尝试合成壳聚糖的N-衍生物以求达到利用壳聚糖的目的[(5).SandfordP.etal.ChitinandChitosan,Sources,Chemistry,Biochemistry,PhysicalProperties,andApplications；ElsevierAppliedScience:London–NewYork,1988；(6).AmaikeM.Macromolecules1997,30,3936-3995]。通过化学修饰，改善了壳聚糖的溶解性，其中一些衍生物对金属离子有较好的螯合性能。
为制备有杀菌性能的壳聚糖衍生物，AibaS用碳酸二甲酯和碳酸二乙酯与壳聚糖反应，合成了壳聚糖-甲氧基甲酰胺和壳聚糖-乙氧基甲酰胺[(7).AibaS.MakromolekulareChemie1993,194,65-75]。之后CárdenasG等人用部分脱乙酰的壳聚糖与氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯反应得到部分酰基化壳聚糖衍生物[(8).CárdenasG.etal.JournalofAppliedPolymerScience.2002，86,2742–2747]。但是他们合成的这一类壳聚糖衍生物都是采用部分残留乙酰基的壳聚糖为原料，合成的都是部分N-酰基化壳聚糖衍生物，因此它们的结构不够规整，在运用方面可能受到很大限制，如这些壳聚糖衍生物不适合用来制备手性分离材料[(9).OkamotoY.etal.JournalofChromatographyA,2003,1021,83–91]，此外，结构规整的壳聚糖-烃氧基甲酰胺(如壳聚糖-甲氧基甲酰胺等)有可能表现出与结构不规整的壳聚糖衍生物不同的生物活性，所以有必要研制结构规整的壳聚糖-烃氧基甲酰胺，建立其合成方法。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的壳聚糖原料的脱乙酰度不高，对壳聚糖氨基的修饰不完全因而合成的壳聚糖衍生物结构不规整，提出一种壳聚糖-烃氧基甲酰胺及其制备方法。
本发明所涉及的壳聚糖-烃氧基甲酰胺，其结构式如下：
其中：0.98≤x≤1.00；n≥10；
本发明还提供上述壳聚糖-烃氧基甲酰胺的制备方法，其步骤如下：
1)壳聚糖氨基的部分酰基化：将脱乙酰度在98％以上的壳聚糖溶于稀盐酸水溶液中，或者将分子量小的水溶性的壳聚糖直接溶于蒸馏水中，再向所得溶液中加入过量的氯甲酸酯和适量甲醇，以三级胺为缚酸剂，调控反应体系的pH，于0-40℃下反应不少于2小时，得到部分N-酰化壳聚糖；
2)部分N-酰化壳聚糖的完全酰基化：将部分N-酰化壳聚糖溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的氯甲酸酯和适量的甲醇，以三级胺为缚酸剂，调控反应体系的pH，于0-40℃下反应不少于2小时生成完全N-酰化的壳聚糖-烃氧基甲酰胺。
在上述两个步骤中，氯甲酸酯总的摩尔数与步骤1)中所使用的壳聚糖重复单元摩尔数之比不小于3：1.
本发明壳聚糖-烃氧基甲酰胺是用脱乙酰度在98％以上的壳聚糖通过两次氨基的酰化而制得，其反应过程如下所示：
其中：0.98≤x≤1.00；n≥10；
本发明之所以采用两步氨基的酰基化反应是因为壳聚糖在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中难以溶解，特别是高分子量的壳聚糖。经过第一步酰化反应后生成的部分N-酰化产物可溶解于氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中。
本发明中的脱乙酰度在98％以上的壳聚糖是根据文献方法从甲壳素制备的[(10).宋庆平，等，醇溶剂法制备高脱乙酰度壳聚糖，化学世界，2005，(7)：422–423，433；(11).PetraruloM.，InternationalJournalofBiologicalMacromolecules，1994，16(4)：177–180；(12).RhaziM.etal,Polymer，2003，44，7939–7952]。
一般认为高分子结构单元的化学结构越一致，其高级结构越规整。纤维素与壳聚糖有非常相似的化学结构，Okamoto等曾用纤维素制备了键合型手性分离材料，当纤维素衍生物的交联度为2％时，所制备的手性固定相仍有很好的分离性能[(13).OkamotoY.etal.JournalofChromatographyA，2007，1157，151–158]，当交联度继续上升时，分离性能则下降，这就表明当纤维素衍生物有98％的重复单元结构相同时，其高级结构仍较为规整。本发明采用脱乙酰度不低于98％的壳聚糖作原料，是由于其残留的乙酰基量很少，在分离纯化过程中那些带有乙酰基的壳聚糖衍生物还要损失一些，留下的几乎都是壳聚糖-烃氧基甲酰胺。
按上述方案，步骤1)中所述加入甲醇的量以壳聚糖不从溶液中析出为限；步骤2)中所述的部分N-酰化壳聚糖溶于氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，其中氯化锂的浓度能使部分N-酰化的壳聚糖溶解即可，所述的甲醇的量以使部分N-酰化壳聚糖不析出为限。
本发明的有益效果在于：
1)选用脱乙酰度接近100％的壳聚糖为原料，所合成的壳聚糖衍生物上残留的乙酰基极少，而且对氨基的化学修饰几乎完全，因而所制备的材料其结构规整度高，化学特性或物理特性好。
2)本发明制备的壳聚糖-烃氧基甲酰胺结构规整，可用其作为原料合成要求有高规整度的材料，例如手性分离材料等。
3)本发明中利用壳聚糖的羟基与氨基反应活性的差别，在有水和醇的存在下氯甲酸酯能选择性的与氨基反应，这一方法同样也适用于氨基醇类化合物中的氨基选择性反应。
附图说明
图1为实施例1所制备的壳聚糖-乙氧基甲酰胺的1HNMR谱图；
图2为实施例4所制备的壳聚糖-异丙氧基甲酰胺的1HNMR谱图；
图3为实施例1所制备的壳聚糖-乙氧基甲酰胺(B)和制备其所用的壳聚糖(A)的红外谱对比图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
本发明实施例所用的不同的氯甲酸酯都是纯度不低于98％的分析纯试剂。
N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)在使用前经分子筛干燥三次，氯化锂在使用前于140℃下真空干燥24小时，或300℃煅烧3小时以上。
壳聚糖的制备：
将购买的片状甲壳素(虾壳)用粉碎机粉碎，过筛(355μm)，收集筛网下的甲壳素作为原料，使用两种方法对甲壳素进行脱乙酰(参照文献10-12)；
本发明实施例采用凝胶色谱法测定壳聚糖的数均分子量(Mn)，在测定壳聚糖分子量时，以醋酸(0.3M)-醋酸铵(0.1M)缓冲溶液为流动相，以聚乙二醇为标准品。
壳聚糖、N-酰化壳聚糖都能吸附水分子，因此在计算元素值时，要考虑吸附水分子的存在。
实施例1
壳聚糖-乙氧基甲酰胺的合成
1)将1.50g(9.32mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量10万、脱乙酰度100％)加入到250mL的三口烧瓶中，加入20.00g已配制的1.2wt％的稀盐酸溶液，搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再称取25.00g甲醇，加入约20.00g甲醇于三口烧瓶内，机械搅拌均匀后将三口烧瓶置于冰水浴中(温度约4℃)。待溶液内温度下降稳定后快速加入2.01g(18.64mmol)的氯甲酸乙酯。在4℃下反应约15min后称取1.88g(18.64mmol)的三乙胺(三乙胺与氯甲酸乙酯的摩尔之比为1:1)与剩余的甲醇混合，加入适量的三乙胺调节反应液的pH约为6，反应过程中间断的加入三乙胺调节反应液pH约为6直至加入完毕。在4-5℃下反应5h。反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥，得2.81g部分N-酰化壳聚糖，产率：93％。
2)称取2.00g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入2.00g干燥的部分N-酰化壳聚糖，搅拌溶解24h，然后拆除油浴换成冰水浴控制温度在4-5℃范围内，待温度稳定后加入0.96(29.96mmol)干燥的甲醇，再加入1.01g(9.32mmol)的氯甲酸乙酯。称取0.94g(9.32mmol)干燥的三乙胺(三乙胺与氯甲酸乙酯的摩尔之比为1:1)分若干次加入，搅拌反应8h，反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥。红外图谱如附图3B：IR(KBr,cm-1)υ:3487-3303(-OH,-NH-),2977-2875(-C-H),1707,1549,1248(-OCONH-)；图3B的1707处出现较强的酯基吸收峰，表明壳聚糖被乙氧基甲酰化，生成了酯基。1HNMR图如附图1所示：1HNMR(600MHz,25℃,CF3COOD,δ/ppm):5.35-3.62(m,9H,氨基葡萄糖骨架H和乙基亚甲基H),1.65-1.08(m,3H,乙基的甲基H)；元素分析(％)：计算值(C9H15NO5·1.2H2O)n：C42.68,H7.56,N5.53；实测值C42.01,H7.08,N5.28。
实施例2
壳聚糖-正戊氧基甲酰胺的合成
1)将1.40g(8.69mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量35万、脱乙酰度98％)加入到250mL的三口烧瓶中，加入36.95g已配制的0.87wt％的稀盐酸溶液，搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再称取36.08g甲醇，加入约90％甲醇于三口烧瓶内，机械搅拌均匀后将三口烧瓶移至冰水浴中(温度约6℃)。待溶液内温度下降稳定后快速加入10.18g(69.52mmol)的氯甲酸正戊酯。搅拌30min混合均匀后拆冰水浴使反应在26-27℃下进行，称取7.02g(69.52mmol)的三乙胺(三乙胺与氯甲酸正戊酯的摩尔之比为1:1)与剩余的甲醇混合，加入适量的三乙胺调节反应液的pH约为6，反应过程中间断地加入三乙胺调节反应液pH约为6直至加入完毕。在26-27℃下反应8h。反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥，得1.96g部分N-酰化壳聚糖，产率：85％。
2)称取2.00g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入50mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.89g干燥的部分N-酰化壳聚糖，搅拌溶解24h，然后降低温度控制温度在26-27℃范围内，待温度稳定后加入0.54g(16.85mmol)干燥的甲醇,再加入4.58g(30.41mmol)的氯甲正戊酸酯。称取3.07g(30.41mmol)的干燥的三乙胺(三乙胺与氯甲酸正戊酯的摩尔之比为1:1)分若干次加入，搅拌反应12h.反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥。IR(KBr,cm-1)υ:3483-3328(-OH,-NH-),3087,2869(-C-H),1703,1543,1251(-OCONH-)；1HNMR(CF3COOD,δ/ppm):5.28-3.78(m,9H,氨基葡萄糖骨架H和-OCH2(CH2)3CH3),1.85-1.68(m,2H,-OCH2CH2(CH2)2CH3)，1.55-1.36(m,4H,-OCH2CH2(CH2)2CH3)，1.05-0.92(m,3H,正戊基的甲基H)；元素分析(％)：计算值(C12H21NO5·1.2H2O)n：C48.54,H7.94,N4.72；实测值C48.22,H7.65,N4.63。因壳聚糖的脱乙酰度接近100％，所以壳聚糖衍生物元素分析理论值就按完全脱乙酰的壳聚糖衍生物重复单元分子式进行计算。
实施例3
壳聚糖-苄氧基甲酰胺的合成
1)将1.11g(6.89mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量5万、脱乙酰度99％)加入到250mL的三口烧瓶中，加入36.05g已配制的1.0wt％的稀盐酸溶液，搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再称取35.55g甲醇，加入约30.00g甲醇于三口烧瓶内，机械搅拌均匀后转移三口烧瓶到冰水浴中(温度约5℃)。待溶液内温度下降稳定后快速加入3.15g(18.45mmol)的氯甲酸苄酯。在5℃搅拌混合约30min后,拆除冰水浴在室温(24-25℃)下反应。称取1.86g(18.45mmol)的三乙胺(三乙胺与氯甲酸苄酯的摩尔之比为1:1)与剩余的甲醇混合，加入适量的三乙胺调节反应液的pH约为6，反应过程中间断的加入三乙胺调节反应液pH约为6直至加入完毕。在此室温下反应8h。反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥，得1.82g部分N-酰化壳聚糖，产率：89％。
2)称取2.00g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入40mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.50g干燥的部分N-酰化壳聚糖，搅拌溶解24h，然后拆除油浴控制温度在24-25℃范围内，待温度稳定后加入1.43g(44.63mmol)干燥的甲醇,再加入2.73g(16.00mmol)的氯甲酸苄酯。称取1.61g(16.00mmol)的干燥的三乙胺(三乙胺与氯甲酸苄酯的摩尔之比为1:1)分若干次加入，搅拌反应12h.反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥。IR(KBr,cm-1)υ:3480-3314(-OH,-NH-),3065-2878(-C-H),1703,1548,1251(-OCONH-)；1HNMR(600MHz,25℃,CF3COOD,δ/ppm):5.81-3.50(m,9H,氨基葡萄糖骨架H和苄基亚甲基H),7.68-7.18(m,5H,苄基苯环H)；元素分析(％)：计算值(C14H17NO5·1.5H2O)n：C51.88,H6.28,N4.32；实测值C52.33,H6.53,N3.82。
实施例4
壳聚糖-异丙氧基甲酰胺的合成
1)将1.00g(6.21mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量25万、脱乙酰度100％)加入到250mL的三口烧瓶中，加入30.88g已配制的1.0wt％的稀盐酸溶液，搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再称取53.40g甲醇，加入约45.00g甲醇于三口烧瓶内，机械搅拌均匀后将三口烧瓶置于冰水浴中(温度约4℃)。待溶液内温度下降稳定后快速加入6.09g(49.69mmol)的氯甲酸异丙酯。在4℃下反应约18min后称取5.02g(49.69mmol)的三乙胺(三乙胺与氯甲酸异丙酯的摩尔之比为1:1)与剩余的甲醇混合，加入适量的三乙胺调节反应液的pH约为6，反应过程中间断地加入三乙胺调节反应液pH约为6直至加入完毕。在4-5℃下反应8h。反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥，得1.40g部分N-酰化壳聚糖，产率：91％。
2)称取1.40g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入15mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.20g干燥的部分N-酰化壳聚糖，搅拌溶解24h，然后拆除油浴换成室温(25-26℃)，待温度稳定后加入1.20(37.45mmol)干燥的甲醇,再加入2.28g(18.60mmol)的氯甲酸异丙酯。称取1.88g(18.60mmol)的干燥的三乙胺分若干次加入，搅拌反应12h.反应完毕后，将反应液倾入100mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥。IR(KBr,cm-1)υ:3479-3319(-OH,-NH-),3087-2878(-C-H),1708,1552,1251(-OCONH-)；1HNMR图如附图2所示：1HNMR(600MHz,25℃,CF3COOD,δ/ppm):5.58-3.62(m,8H,氨基葡萄糖骨架H和异丙基次甲基H),1.92-1.01(m,6H,异丙基两个甲基H)；元素分析(％)：计算值(C10H17NO5·2.5H2O)n：C41.09,H7.59,N4.79；实测值C41.20,H7.37,N4.82。
实施例5
壳聚糖-环己氧基甲酰胺的合成
1)将1.00g(6.21mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量0.2万、脱乙酰度98％)加入到250mL的三口烧瓶中，加入70.00g蒸馏水，搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再称取80.00g甲醇，加入约70.00g甲醇于三口烧瓶内，机械搅拌均匀后将三口烧瓶置于冰水浴中(温度约4℃)。待溶液内温度下降稳定后快速加入10.09g(62.10mmol)的氯甲酸环己酯。在4℃下反应约20min后拆除冰浴在28℃下反应。称取6.28g(62.10mmol)的三乙胺(三乙胺与氯甲酸环己酯的摩尔之比为1:1)与剩余的甲醇混合，加入适量的三乙胺调节反应液的pH约为5，反应过程中间断的加入三乙胺调节反应液pH约为5直至加入完毕。在28℃下反应10h。反应完毕后，将反应液倾入250mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥，得1.38g部分N-酰化壳聚糖，产率：75％。
2)称取1.38g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.38g干燥的部分N-酰化壳聚糖，搅拌溶解24h，然后降低油浴温度为28℃，待温度稳定后加入0.42(12.42mmol)干燥的甲醇,再加入2.52g(15.53mmol)的氯甲酸环己酯。称取1.57g(15.53mmol)的干燥的三乙胺分若干次加入，搅拌反应12h.反应完毕后，将反应液倾入100mL乙醇溶液中搅拌2h，过滤，再重复若干次直至将产物洗至中性，干燥。IR(KBr,cm-1)υ:3483-3254(-OH,-NH-),3071-2865(-C-H),1702,1555,1251(-OCONH-)；1HNMR(600MHz,25℃,CF3COOD,δ/ppm):5.57-3.02(m,8H,氨基葡萄糖骨架H和环己基次甲基H),1.80-1.43(m,10H,环己基五个亚甲基H)；元素分析(％)：计算值(C13H21NO6·H2O)n：C51.14,H7.59,N4.59；实测值C51.35,H7.92,N4.67。
Claims (6)
1.壳聚糖-烃氧基甲酰胺，其结构式如下：
其中：0.98≤x≤1.00；n≥10；
2.权利要求1所述的壳聚糖-烃氧基甲酰胺的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)壳聚糖氨基的部分酰基化：将脱乙酰度在98％以上的壳聚糖溶于稀盐酸水溶液中，或者将分子量小的水溶性的壳聚糖直接溶于蒸馏水中，再向所得溶液中加入过量的氯甲酸酯和适量甲醇，以三级胺为缚酸剂，调控反应体系的pH，于0-40℃下反应不少于2小时，得到部分N-酰化壳聚糖；
2)部分N-酰化壳聚糖的完全酰基化：将部分N-酰化壳聚糖溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的氯甲酸酯和适量的甲醇，以三级胺为缚酸剂，调控反应体系的pH，于0-40℃下反应不少于2小时生成完全N-酰化的壳聚糖-烃氧基甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的壳聚糖-烃氧基甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的三级胺为三乙胺。
4.根据权利要求2所述的壳聚糖-烃氧基甲酰胺的制备方法，其特征在于步骤1)和步骤2)所述pH在5-6。
5.根据权利要求2所述的壳聚糖-烃氧基甲酰胺的制备方法，其特征在于步骤1)和步骤2)中所述的氯甲酸酯总的摩尔数与步骤1)中所使用的壳聚糖重复单元的摩尔数之比不小于3：1。
6.根据权利要求2所述的壳聚糖-烃氧基甲酰胺的制备方法，其特征在于步骤1)中所述加入甲醇的量以壳聚糖不从溶液中析出为限；步骤2)中所述的部分N-酰化壳聚糖溶于氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，其中氯化锂的浓度能使部分N-酰化壳聚糖溶解即可，所述的甲醇的量以使部分N-酰化壳聚糖不析出为限。
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