CN105153286A - 一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法。按照固相合成的方法利用微波反应仪依次连接具有Fmoc保护的氨基酸，获的保护的十肽树脂，其间依次脱去Fmoc保护基团，用DIC/HOBt或DIC/HOAt或BOP/HOBt或BOP/HOAt或HBTU/HOBt或HBTU/HOAt或HATU/HOBt或HATU/HOAt或HCTU/HOBt其中的一种为缩合剂进行接肽反应，得到保护的十肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得那法瑞林粗品，并经C18色谱柱进行分离纯化，获得所述的那法瑞林，然后可再经过冷冻干燥，获得那法瑞林醋酸盐或三氟乙酸盐产品。

Description

一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法
技术领域
本发明涉及一种多肽的固相合成法，特别涉及到一种合成那法瑞林的方法。
背景技术
那法瑞林又名醋酸那法瑞林技术主要应用是为促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物。用于治疗子宫内膜异位症，可消除疼痛、减轻子宫内膜损伤。目前的常规那法瑞林生产工艺中想要充分耦合一个氨基酸到树脂上时往往需要1个小时到2个小时不等.脱除fmoc保护基时一般需要20分钟到40分钟.从上述时间数据上我们出来，用常规方法制作时间太长，也因此造成了该药品的价格居高不下。
发明内容
针对上述技术缺陷，本专利解决的技术问题是：解决目前那法瑞林生产工艺的不便捷及普通固相反应法和液相反应法收率较低，反应效率较低的问题。实现充分耦合一个氨基酸到树脂上只需3分钟，脱除fmoc保护基时只需要1分钟左右的目的。
为完成上述发明目的，本发明是这样实现的：以Fmoc-Linker-AM-Resin或Fmoc-Linker-MBHA-Resin为起始原料，按照固相合成的方法利用微波反应仪依次连接具有Fmoc保护的氨基酸，获的保护的十肽树脂，其间依次脱去Fmoc保护基团，用DIC/HOBt或DIC/HOAt或BOP/HOBt或BOP/HOAt或HBTU/HOBt或HBTU/HOAt或HATU/HOBt或HATU/HOAt或HCTU/HOBt其中的一种为缩合剂进行接肽反应，得到保护的十肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得那法瑞林粗品，并经C18色谱柱进行分离纯化，获得所说的那法瑞林，然后可再经过冷冻干燥，获得那法瑞林醋酸盐或三氟乙酸盐产品。
本专利所利用的微波合成的方法，每接入一个氨基酸所耗费的时间比传统方法缩短了10倍。合成一条10个氨基酸的多肽只需2.5小时。传统的方法需要数小时甚至数天才能在肽链加入一个氨基酸。同时微波也有效的提高了去保护，耦合及切割过程的反应率。从树脂上切割多肽只需要10－15分钟。在2－3分钟内，微波就可以辅助完成70％—80％的去保护及耦合反应。
具体包括以下步骤，
选用Fmoc-Linker-AM-Resin或Fmoc-Linker-MBHA-Resin为原料与DCM混合真空泵抽干，加入脱帽试剂，用真空泵抽干，重新加入脱帽剂利用微波反应3分钟(30℃—40℃)，用真空泵抽干，用DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，加入Fmoc-Gly-OH、HOBt、分析级的DMF、DIC利用微波反应5分钟抽干，用工业级的DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，抽干;
b、制备Fmoc-Pro-Gly-LinkerAMResin
在步骤1的Fmoc-Gly-LinkerAMResin树脂中，加入脱帽试剂，利用微波30～60℃反应2分钟，抽干，重新加入脱帽剂30～60℃微波反应3分钟，抽干，洗涤，加入Fmoc-Pro-OH、HOBt分析级的DMF、DIC微波反应5分钟，抽干，洗涤，抽干，获得Fmoc-Pro-Gly-LinkerAMResin；
c、制备Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
按第二步工艺，加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH、HOBt；
d、制备Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
重复上一步加入Fmoc-Leu-OH、HOBt；
e、制备Fmoc-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
重复上一步加入Fmoc-D-2-Nal-OH、HOBt；
f、制备完整多肽序列
在步骤5Fmoc-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin的基础上按照2-5步的步骤依次将剩余的Fmoc-Tyr(Tbu)-OH，Fmoc-Ser(Tbu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，4个氨基酸原料接上多肽序列
G、将特殊原料L-Pyroglutamicacid接上多肽序列。
重复第2步，加入L-Pyroglutamicacid、HBTU，获得获得Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
h\Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin用工业级的DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，利用无水甲醇抽干，树脂成很干的颗粒；
i、把抽干的
Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin倒入玻璃的茄型瓶，加入预冷5℃～-10℃的切肽试剂中，20℃～40℃切肽微波反应15-20分钟，过滤除去树脂，加乙醚沉淀，离心，用乙醚反复洗涤6次，在室温，置干燥器中减压抽干，获得那法瑞林粗品。
对上述技术方案作进一步的改进，氨基酸耦合时设定反应功率为130W,反应温度为40℃-50℃，反应时间为1-3min。脱除FMOC保护基时设定功率为70W，反应温度为15℃-25℃，反应时间1min。切割树脂时设定功率为70W，将树脂肽加入预冷5℃～-10℃的切肽试剂中，微波反应温度为15℃-25℃，反应时间为15min-20min。
本专利的特点是：工艺稳定，原辅材料来源方便，利用微波反应大大降低了生产周期，生产成本低，因微波反应效率高提高了收率高，质量稳定，生产成本低，极具市场竞争力，每步接肽收率可以达到98%以上，降低了成本。同时工艺采用温和的Fmoc路线，每步脱Fmoc仅用20%的PIP，每步脱Fmoc和耦合反应只要5分钟左右，大大缩短了生产周期，切割采用TFA，避免Boc路线中使用氟化氢，大大减少了三废，有利于工业化生产。
具体实施方式
1、制备Fmoc-Gly-LinkerAMResin
选用Fmoc-Linker-AM-Resin或Fmoc-Linker-MBHA-Resin倒入接肽瓶，加入大约树脂2.5倍体积的DCM，浸泡10分钟（常温）后用真空泵抽干，加入脱帽试剂放入恒温振荡器反应5分钟，用真空泵抽干，重新加入脱帽剂利用微波反应3分钟(30℃—40℃)，用真空泵抽干，用工业级的DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，加入Fmoc-Gly-OH、HOBt、分析级的DMF、DIC利用微波反应5分钟(30℃～50℃)，用真空泵抽干，用工业级的DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，抽干，获得Fmoc-Gly-LinkerAMResin;
脱帽试剂与Fmoc-Linker-AM-Resin或Fmoc-Linker-MBHA-Resin的重量加入的比例为8-12ml/g;下同；
Fmoc-Gly-OH的摩尔数为树脂的2-3倍；
HOBt的摩尔数为树脂的2-3倍；
DIC的摩尔数为树脂的2-3倍；
分析级的DMF与Fmoc-Linker-AMResin或Fmoc-Linker-MBHAResin的重量加入量的比例为8-10ml/g;
工业级的DMF、无水甲醇、重蒸过的DCM洗涤时的加入量与Fmoc-Linker-AMResin或Fmoc-Linker-MBHAResin的重量的比例为8-10ml/g;
微波化学反应仪所使用的是巩义市予华仪器有限公司所产的WBFY-201型微波化学反应器。
2、制备Fmoc-Pro-Gly-LinkerAMResin
在步骤1的Fmoc-Gly-LinkerAMResin树脂中，加入脱帽试剂，利用微波30～60℃反应2分钟，抽干，重新加入脱帽剂30～60℃微波反应3分钟，抽干，洗涤，加入Fmoc-Pro-OH、HOBt、分析级的DMF、DIC微波反应5分钟(30℃—50℃)，抽干，洗涤，抽干，获得Fmoc-Pro-Gly-LinkerAMResin
Fmoc-Pro-OH的摩尔数为树脂的2-3倍。
其余操纵以及工艺条件同上。
3.、制备Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
在步骤2的Fmoc-Pro-Gly-LinkerAMResin，加入脱帽试剂微波反应2分钟，抽干，重新加入脱帽剂微波反应3分钟，抽干，洗涤，，加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH、HOBt、分析级的DMF、DIC微波反应5分钟(30℃～50℃)，抽干，洗涤，抽干，获得Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin;
Fmoc-Arg(Pbf)-OH的摩尔数为树脂的2-3倍；其余操纵以及工艺条件同上；
4、制备Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
在步骤3的Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin，加入脱帽试剂微波反应2分钟，抽干，重新加入脱帽剂微波反应3分钟，抽干，洗涤，，加入Fmoc-Leu-OH、HOBt、分析级的DMF、DIC微波反应5分钟(30℃～50℃)，抽干，洗涤抽干，获得Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin;
Fmoc-Leu-OH的摩尔数为树脂的2-3倍；
其余操纵以及工艺条件相同；
5、制备Fmoc-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
在步骤4的Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin，加入脱帽试剂微波反应2分钟，抽干，重新加入脱帽剂微波反应3分钟，抽干，洗涤，加入Fmoc-D-2-Nal-OH、HOBt、分析级的DMF、DIC微波反应5分钟(30℃～50℃)，抽干，洗涤，抽干，获得Fmoc-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin;
Fmoc-D-2-Nal-OH的摩尔数为树脂的2倍；下同
其余操纵以及工艺条件同上；
6、制备完整多肽序列
在步骤5Fmoc-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin的基础上按照2-5步的步骤依次将剩余的Fmoc-Tyr(Tbu)-OH，Fmoc-Ser(Tbu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，4个氨基酸原料接上多肽序列。
7、将特殊原料L-Pyroglutamicacid接上多肽序列。在步骤6
Fmoc-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin，加入脱帽试剂微波反应2分钟，抽干，重新加入脱帽剂微波反应3分钟，抽干，洗涤，加入L-Pyroglutamicacid、HBTU、分析级的DMF、DIEA微波反应5分钟(30℃～50℃)，抽干，洗涤，，抽干，获得Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
8Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin用工业级的DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，利用无水甲醇抽干（用真空泵一直抽约半小时），树脂成很干的颗粒；
9、把抽干的
Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin倒入玻璃的茄型瓶，加入预冷5℃～-10℃的切肽试剂中(TFA/EDT/p-Cresol/DCM=80/2.5/2.5/15，体积比)，20℃～40℃切肽微波反应15-20分钟，过滤除去树脂，加乙醚沉淀，离心，用乙醚反复洗涤6次，在室温，置干燥器中减压抽干（一般为5～8小时），获得那法瑞林粗品。
切肽试剂中，树脂的浓度为：8～12ml/g；
将那法瑞林粗品溶于25%ACN水溶液中，过滤，滤液经C18色谱柱纯化，流动相
有两种：A:0.1%TFA+99.9%ACN;B:0.1%TFA+99.9%H2O;梯度：22%～30%；流速为ll0ml/min;检测波长为220nm;用液相色谱仪跟踪所需要的流出液，样品峰合并后浓缩去ACN，转醋酸盐，浓缩小体积冻干，获得成品(MW:1322.47)，总收率为57.48（以树脂的mmol计）。
本发明利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林，解决了目前那法瑞林生产工艺的不便捷及普通固相反应法和液相反应法收率较低，反应效率较低的问题。

Claims (6)

1.一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法，其特征在于：以Fmoc-Linker-AM-Resin或Fmoc-Linker-MBHA-Resin为起始原料，按照固相合成的方法利用微波反应仪依次连接具有Fmoc保护的氨基酸，获的保护的十肽树脂，其间依次脱去Fmoc保护基团，用DIC/HOBt或DIC/HOAt或BOP/HOBt或BOP/HOAt或HBTU/HOBt或HBTU/HOAt或HATU/HOBt或HATU/HOAt或HCTU/HOBt其中的一种为缩合剂进行接肽反应，得到保护的十肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得那法瑞林粗品，并经C18色谱柱进行分离纯化，获得所述的那法瑞林，然后可再经过冷冻干燥，获得那法瑞林醋酸盐或三氟乙酸盐产品。
2.根据权利要求1所述的一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法，其特征在于：具体包括以下步骤，
a、选用Fmoc-Linker-AM-Resin或Fmoc-Linker-MBHA-Resin为原料与DCM混合真空泵抽干，加入脱帽试剂，用真空泵抽干，重新加入脱帽剂利用微波反应3分钟(30℃—40℃)，用真空泵抽干，用DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，加入Fmoc-Gly-OH、HOBt、分析级的DMF、DIC利用微波反应5分钟抽干，用工业级的DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，抽干，获得Fmoc-Gly-LinkerAMResin;
b、制备Fmoc-Pro-Gly-LinkerAMResin
在步骤1的Fmoc-Gly-LinkerAMResin树脂中，加入脱帽试剂，利用微波30～60℃反应2分钟，抽干，重新加入脱帽剂30～60℃微波反应3分钟，抽干，洗涤，加入Fmoc-Pro-OH、HOBt分析级的DMF、DIC微波反应5分钟，抽干，洗涤，抽干，获得Fmoc-Pro-Gly-LinkerAMResin；
c、制备Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
按第二步工艺，加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH、HOBt；
d、制备Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
重复上一步加入Fmoc-Leu-OH、HOBt；
e、制备Fmoc-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
重复上一步加入Fmoc-D-2-Nal-OH、HOBt；
f、制备完整多肽序列
在步骤5Fmoc-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin的基础上按照2-5步的步骤依次将剩余的Fmoc-Tyr(Tbu)-OH，Fmoc-Ser(Tbu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，4个氨基酸原料接上多肽序列；
g、将特殊原料L-Pyroglutamicacid接上多肽序列；
重复第2步，加入L-Pyroglutamicacid、HBTU，获得获得Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin
h\Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin；用工业级的DMF洗涤3次，无水甲醇洗涤3次，重蒸过的DCM洗涤3次，利用无水甲醇抽干，树脂成很干的颗粒；
i、把抽干的
Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Tbu)-Tyr(Tbu)-D-2-Nal-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-LinkerAMResin倒入玻璃的茄型瓶，加入预冷5℃～-10℃的切肽试剂中，20℃～40℃切肽微波反应15-20分钟，过滤除去树脂，加乙醚沉淀，离心，用乙醚反复洗涤6次，室温，置干燥器中减压抽干，获得那法瑞林粗品。
3.根据权利要求1所述的一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法，其特征在于：合成一条10个氨基酸多肽用2.5小时。
4.根据权利要求1所述的一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法，其特征在于：氨基酸耦合时设定反应功率为130W,反应温度为40℃-50℃，反应时间为1-3min。
5.根据权利要求1所述的一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法，其特征在于：脱除FMOC保护基时设定功率为70W，反应温度为15℃-25℃，反应时间1min。
6.根据权利要求1所述的一种利用微波固相合成法合成药物多肽那法瑞林的方法，其特征在于：切割树脂时设定功率为70W，将树脂肽加入预冷5℃～-10℃的切肽试剂中，微波反应温度为15℃-25℃，反应时间为15min-20min。
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