CN105153262B - 一种具有抗炎作用的丙烯酸酯单体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体及其制备方法，将甲基波尼松龙溶于有机溶剂中，再加入缚酸剂，滴加取代丙烯酰氯的稀溶液，冰水浴及室温再继续反应，反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，干燥，得到丙烯酸酯功能单体，制备的丙烯酸酯功能单体与其它烯烃类单体自由基共聚可制备具有抗炎功能的聚合物，构建仿细胞膜结构的聚合物纳米胶束，该聚合物胶束在实际应用中抗炎药物甲基泼尼松龙不宜扩散流失，同时其具有仿细胞膜结构有利于细胞的摄取，又可以通过酯键的水解而均匀的释放甲基泼尼松龙，从而使其能被高效利用，以减少使用剂量，避免长期使用中并发症的发生。
Description
技术领域
本发明涉及丙烯酸酯类单体技术领域，特别涉及一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体及其制备方法。
背景技术
甲基泼尼松龙是一类糖皮质激素，此药具有强烈消炎及抗过敏作用，一般用于治疗类风湿关节炎、风湿热等炎症，也是脊髓损伤治疗中首选的药物，它可以抑制脂质过氧化反应，减少氧自由基生成，促进神经功能恢复。但是该药物的半衰期比较短，需要反复多次或大剂量给药，操作繁琐，而且长期使用容易引起严重的并发症，如肺炎、伤口感染等并发症。
为了解决以上问题，Kannan等(Bioconjugate Chem 2009,20(5)：842-846)利用酯键将甲基泼尼松龙连接到树状大分子(Dendrimer)上，体外研究表明，大分子药物仍然保持甲基泼尼松龙的药物活性，而且酯键的水解可以缓释甲基泼尼松龙，也提高了该药物的稳定性。
但该方法制备的大分子药物的结构单一，缺乏功能性，不利于细胞的摄取。若将大分子药物构建成仿细胞膜结构的纳米胶束，将很好的解决药物被细胞摄取少的问题。
构建仿细胞膜结构的聚合物纳米胶束的关键在于缺乏一种含甲基泼尼松龙结构的可聚合单体，若用其与其它单体共聚制备两亲性嵌段聚合物，即可构建仿细胞膜结构的聚合物纳米胶束。
发明内容
为克服现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体及其制备方法，该功能单体具有抗炎作用，且可以与其他烯烃类单体聚合，构建仿细胞膜结构的聚合物纳米胶束。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体，该丙烯酸酯功能单体分子通式为：
其中，R1为氢或甲基。
一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体的制备方法，将甲基波尼松龙溶于有机溶剂中，然后加入缚酸剂，降温至0～10℃，并在0～10℃下逐滴滴加取代丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应30～120min，然后于室温下继续反应1～10h后过滤，向滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，得滤饼，将滤饼水洗至pH值为中性，然后干燥，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体；甲基波尼松龙与取代丙烯酰氯的摩尔比为1:1～1:3。
所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺二氧六环中的一种、两种或三种混合物，甲基波尼松龙与缚酸剂的摩尔比为3：(5～6)，或有机溶剂为吡啶，缚酸剂加入量为0。
所述甲基波尼松龙与有机溶剂的比为3mmol:10mL。
所述缚酸剂为碱性有机胺化合物、碱性无水碳酸盐化合物中的一种或两种。
所述碱性有机胺化合物为三乙胺或三乙醇胺。
所述碱性无水碳酸盐化合物为无水碳酸钠或无水碳酸钾。
所述取代丙烯酰氯为丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯。
所述取代丙烯酰氯的溶液是通过将取代丙烯酰氯溶于二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或二氧六环中的一种、两种或三种混合物中制得。
所述取代丙烯酰氯的溶液的浓度为0.8～1mol/L。
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明采用甲基波尼松龙为原料，通过将甲基波尼松龙溶于有机溶剂中，再加入缚酸剂，滴加取代丙烯酰氯的溶液，冰水浴及室温再继续反应，反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼水洗至中性后干燥，粉碎，得到具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体，本发明制备的丙烯酸酯单体因含有甲基波尼松龙的化学结构，所以它也具有消炎及抗过敏作用，它也可以抑制脂质过氧化反应，减少氧自由基生成，用于脊髓损伤治疗，促进神经功能恢复。
本发明制备的丙烯酸酯功能单体能够与其它烯烃类单体通过自由基共聚法，制备具有抗炎功能的聚合物，构建仿细胞膜结构的聚合物纳米胶束，所构建的聚合物胶束在实际应用中抗炎药物甲基泼尼松龙不宜扩散流失，同时由于其具有仿细胞膜结构，所以有利于细胞的摄取，又可以通过酯键的水解而均匀的释放甲基泼尼松龙，从而使其能被高效利用，以减少使用剂量，避免长期使用中并发症的发生。
附图说明
图1为本发明制得的含甲基波尼松龙结构的丙烯酸酯单体的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的制备方法做详细描述。
一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体，该丙烯酸酯功能单体分子结构式为：
其中，R1为氢或甲基。
本发明制得的丙烯酸酯单体的核磁数据见图1，从图1上可以看出，本发明制得了如上述结构式的化合物。
一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体的制备方法，将甲基波尼松龙溶于有机溶剂中，然后加入缚酸剂，降温至0～10℃，并在0～10℃下逐滴滴加取代丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应30～120min，然后于室温下继续反应1～10后过滤，向滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，得滤饼，将滤饼水洗至pH值为中性，然后干燥，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体；其中，甲基波尼松龙与取代丙烯酰氯的摩尔比为1:1～1:3。
所述甲基波尼松龙与有机溶剂的比为3mmol:10mL。
所述缚酸剂为碱性有机胺化合物、碱性无水碳酸盐化合物中的一种或两种。
所述碱性有机胺化合物为三乙胺或三乙醇胺。
所述碱性无水碳酸盐化合物为无水碳酸钠或无水碳酸钾。
所述取代丙烯酰氯为丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯，并且当取代丙烯酰氯为丙烯酰氯时，上述分子结构式中的R为氢；当取代丙烯酰氯为甲基丙烯酰氯时，上述分子结构式中的R为甲基。
所述取代丙烯酰氯的溶液是通过将取代丙烯酰氯溶于二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或二氧六环中的一种、两种或三种混合物中制得。
所述取代丙烯酰氯的溶液的浓度为0.8～1mol/L。
本发明中有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺二氧六环中的一种、两种或三种混合物时，需要加入缚酸剂，且甲基波尼松龙与缚酸剂的摩尔比为3：(5～6)，当有机溶剂为吡啶时，不加入缚酸剂。
实施例1
将3mmol甲基波尼松龙溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入5mmol的三乙胺，降温至0～10℃并保持在0～10℃下，逐滴滴加5mL浓度为0.8mol/L的丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应30min，然后于室温下继续反应2小时后过滤，向过滤所得的滤液中加入20mL去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，直到洗涤滤饼的滤液的pH值达到中性，将滤饼真空干燥至恒重，粉碎，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体。其中，丙烯酰氯的溶液是通过将丙烯酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺中制得。
实施例2
将3mmol甲基波尼松龙溶于10mL二甲基亚砜中，再加入6mmol的三乙胺，降温至0～10℃并保持在0～10℃下，逐滴滴加5mL浓度为1mol/L的甲基丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应30min，然后于室温下继续反应2小时后过滤，向过滤所得的滤液中加入20mL去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，直到洗涤滤饼的滤液的pH值达到中性，将滤饼真空干燥至恒重，粉碎，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体。其中，甲基丙烯酰氯的溶液是通过将甲基丙烯酰氯溶于二甲基亚砜中制得。
实施例3
将3mmol甲基波尼松龙溶于10mL二甲基亚砜中，再加入6mmol的无水碳酸钠，降温至0～10℃并保持在0～10℃下，逐滴滴加5mL浓度为1mol/L的丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应30min，然后于室温继续反应2小时过滤，向过滤所得的滤液中加入20mL去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，直到洗涤滤饼的滤液的pH值达到中性，将滤饼真空干燥至恒重，粉碎，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体。其中，丙烯酰氯的溶液是通过将丙烯酰氯溶于二甲基亚砜中制得。
实施例4
将3mmol甲基波尼松龙溶于10mL吡啶中，然后降温至0～10℃并保持在0～10℃下，逐滴滴加5mL浓度为0.8mol/L的丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应30min，然后于室温下继续反应2小时后过滤，向过滤所得的滤液中加入20mL去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，直到洗涤滤饼的滤液的pH值达到中性，将滤饼真空干燥至恒重，粉碎，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体。其中，丙烯酰氯的溶液是通过将丙烯酰氯溶于吡啶中制得。
实施例5
将甲基波尼松龙溶于N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜的混合物中，再加入三乙醇胺，降温至0℃并保持在0℃下，逐滴滴加丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应120min，然后于室温下继续反应10小时后过滤，向过滤所得的滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，直到洗涤滤饼的滤液的pH值达到中性，将滤饼真空干燥至恒重，粉碎，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体。其中，甲基波尼松龙与N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜的混合物的比为3mmol:10mL；甲基波尼松龙与三乙醇胺的摩尔比为3：6；甲基波尼松龙与丙烯酰氯的摩尔比为1:1；丙烯酰氯的溶液是通过将丙烯酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜的混合物中制得，且丙烯酰氯的浓度为0.8mol/L。
实施例6
将甲基波尼松龙溶于N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜的混合物中，再加入无水碳酸钾，降温至10℃并保持在10℃下，逐滴滴加甲基丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应60min，然后于室温下继续反应5小时后过滤，向过滤所得的滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，直到洗涤滤饼的滤液的pH值达到中性，将滤饼真空干燥至恒重，粉碎，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体。其中，甲基波尼松龙与N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜的混合物的比为3mmol:10mL；甲基波尼松龙与无水碳酸钾的摩尔比为3：5；甲基波尼松龙与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:2；甲基丙烯酰氯的溶液是通过将甲基丙烯酰氯溶于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜的混合物中制得，且甲基丙烯酰氯的浓度为1mol/L。
实施例7
将甲基波尼松龙溶于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺的混合物中，再加入缚酸剂，降温至5℃并保持在5℃下，逐滴滴加丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应90min，然后于室温下继续反应1小时后过滤，向过滤所得的滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，滤饼用去离子水进行洗涤，直到洗涤滤饼的滤液的pH值达到中性，将滤饼真空干燥至恒重，粉碎，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体。其中，甲基波尼松龙与二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺的混合物的比为3mmol:10mL；甲基波尼松龙与缚酸剂的摩尔比为3：5.5，且缚酸剂为三乙胺与无水碳酸钠；甲基波尼松龙与丙烯酰氯的摩尔比为1:3；丙烯酰氯的溶液是通过将丙烯酰氯溶于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺的混合物中制得，且丙烯酰氯的浓度为0.9mol/L。
参见图1，图1为本发明制得的含甲基波尼松龙结构的丙烯酸酯单体的核磁谱图，7.3ppm的峰为甲基波尼松龙结构上1位碳上的氢，6.1ppm的峰为2位和a位碳上的氢，5.8ppm的峰为4位和a位碳上的氢。6.1和5.8ppm处两个峰的积分面积与7.3ppm处峰的积分面积之比为4:1，符合所述单体的丙烯酸酯结构。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例，本技术领域的技术人员，在本发明的实质范围内，做出的变化、添加或替换，都应属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体的制备方法，其特征在于，将甲基波尼松龙溶于有机溶剂中，然后加入缚酸剂，降温至0～10℃，并在0～10℃下逐滴滴加取代丙烯酰氯的溶液，滴毕后在冰水浴条件下反应30～120min，然后于室温下继续反应1～10h后过滤，向滤液中加入去离子水，析出固体沉淀，过滤，得滤饼，将滤饼水洗至pH值为中性，然后干燥，得到甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体；甲基波尼松龙与取代丙烯酰氯的摩尔比为1:1～1:3；
所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺二氧六环中的一种、两种或三种混合物，甲基波尼松龙与缚酸剂的摩尔比为3：(5～6)；
所述甲基波尼松龙与有机溶剂的比为3mmol:10mL；
甲基泼尼松龙结构的丙烯酸酯功能单体的结构式如下：
其中，R1为氢或甲基；
所述缚酸剂为碱性有机胺化合物、碱性无水碳酸盐化合物中的一种或两种；
所述取代丙烯酰氯为丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯；
所述取代丙烯酰氯的溶液是通过将取代丙烯酰氯溶于二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或二氧六环中的一种、两种或三种混合物中制得；
所述取代丙烯酰氯的溶液的浓度为0.8～1mol/L。
2.根据权利要求1所述的具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体的制备方法，其特征在于，所述碱性有机胺化合物为三乙胺或三乙醇胺。
3.根据权利要求2所述的具有抗炎作用的丙烯酸酯功能单体的制备方法，其特征在于，所述碱性无水碳酸盐化合物为无水碳酸钠或无水碳酸钾。
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