CN105153090A - 4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮和制备方法以及在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents

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    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
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Abstract

本发明涉及一种抗抑郁的新型化合物及其可药物盐，它是由式(I)表示的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮：其合成方法为以通式为起始物质，与对溴苯甲醛反应，得到产物经重结晶得由通式Ⅰ表示的化合物，本发明的化合物从小鼠的急性毒性实验结果表明其全身的毒性很低，是一种有效地作为抗抑郁的药物。

Description

4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮和制备方法以及在制备抗抑郁药物中的应用
技术领域
本发明涉及一类药用化合物及其制备方法，具体是一种用作抗抗抑郁的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮和制备方法以及在制备抗抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症是以行为上出现异常表现，心境低落为主要症状的一种心身疾病。抑郁症会对人的消化、免疫及神经系统等机能产生影响，甚至造成损伤。并且该疾病具有高发病率、难治愈和高复发率等特点。临床应用中已有多种药物可供抗抑郁症使用，如阿米替平、氯米帕明、吗氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等，尽管这些药物都能够在不同程度上用于治疗或缓解各种抑郁症病人的痛苦，但其存在副作用和难受性，从而限制了它们的长期使用。为了消除或降低毒副作用，改善治疗效果，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。
黄酮类化合物广泛存在于药用植物、蔬菜、水果、牧草和苔藓中，是植物在长期自然选择过程中产生的一些次级代谢产物，黄酮类化合物具有广谱的药理活性和较低毒性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、对心血管的调节功能以及抗菌、抗病毒作用，已成为国内外天然药物开发利用研究的热点。特别是近年来对其化学结构与生物活性的相关性研究越来越受重视，这对从自然界中寻找黄酮先导化合物和进行结构改造或修饰，以及对创制新药都具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的一个技术问题是针对现有技术的现状提供一可以作为抗抑郁的新型4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮。
本发明所要解决的又一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种制备上述4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮的方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种由式(I)表示的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮：
本发明还包括一种药物组合物，其包括由通式I表示的任何一种化合物、其与可药用酸的加成盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。
所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液。
本发明还提供一种制备由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始物质：
与对溴苯甲醛反应，得到产物经重结晶得由通式Ⅰ表示的化合物。
所述的反应包括如下步骤：
步骤一：取4mmol的化合物Ⅱ(2-羟基-4-异戊烯氧基苯乙酮)0.50g，向化合物Ⅱ加入对溴苯甲醛(8mmol)，在氮气流保护下，边搅拌边滴加由4.89gKOH和43.60ml无水乙醇配成的14％的KOH溶液，室温反应8h，TLC跟踪反应直至原料点消失，停止反应，将反应液倾倒入冰水中，用HCl调PH至中性，用乙醚萃取，合并乙醚层，减压蒸除乙醚，使用规格为300-400目的硅胶铺柱，以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]＝20:1过柱，得到黄色针状晶体4′-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮；
步骤二：取步骤一制得的4′-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮0.50g，加无水乙酸钠0.80g及无水乙醇40mL，回流24h，用乙醚萃取；合并乙醚层，粗品以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚/V(乙酸乙酯)]＝20:1过柱，得白色固体I。
本发明的如上述4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮在制备抗抑郁药中的应用。
本发明的如上述4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮的药物组合物在制备抗抑郁药中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明化合物具有抗抑郁特性，从而使得它们可用作抗抑郁化合物。本发明所合成的新化合物在小鼠强迫游泳药理实验结果表明在腹腔注射在10mg/kg剂量下，其抗抑郁活性与对照药氟西汀相似，而且神经毒性很低(TD50>2000mg/kg)，安全性很高；而在小鼠悬尾实验结果表明在10mg/kg剂量下其抑制小鼠悬尾不动时间与氟西汀相似，说明其具有较强的抗抑郁活性，此外，在开放性实验中的结果还表明新化合物不会改变小鼠的自主活动，排除了化合物抗抑郁的假阳性结果，本发明的最大的优点是在低剂量下起效快，毒副作用相对很低，安全性好，而且本发明的化合物的毒副作用较临床的氟西汀对照药低。
附图说明
图14′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮给药对小鼠悬尾实验影响的结果图；
图24′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮给药对小鼠开放性实验影响的结果图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例14′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮的制备
取4mmol的化合物Ⅱ(2-羟基-4-异戊烯氧基苯乙酮)0.50g，向化合物Ⅱ加入对溴苯甲醛(8mmol),在氮气流保护下，边搅拌边滴加由4.89gKOH和43.60ml无水乙醇配成的14％的KOH溶液，室温反应8h。TLC跟踪反应直至原料点消失，停止反应。将反应液倾倒入冰水中，用HCl调PH至中性，用乙醚萃取。合并乙醚层，减压蒸除乙醚，使用规格为300-400目的硅胶铺柱，以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]＝20:1过柱，得到黄色针状晶体4′-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮；取4′-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮0.50g，加无水乙酸钠0.80g及无水乙醇40mL，回流24h，用乙醚萃取。合并乙醚层，粗品以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚/V(乙酸乙酯)]＝20:1过柱，得白色固体I。
所得产物的产率77.1％、熔点:208-201℃，波谱数据如下：
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.67(s,3H,-CH3),1.73(s,3H,-CH3),2.75(d,2H,-CH2),2.90(t,1H,-CH),5.41(t,1H,＝CH),4.49(d,2H,-CH2),6.43-6.55(m,3H,-C6H3),7.33-7.75(m,5H,-C6H5).13C-NMR(CDCl3,75MHz):18.33,25.85,44.03,65.30,78.93,101.70,110.77,114.60,118.90,122.28,128.20,128.42,131.79,138.23,138.63,159.76,163.16,165.40,189.66.IR(KBr)cm-1:2928,2913,1676,1446,1261,960.MSm/z387(M+1)。
而化合物Ⅱ(2-羟基-4-异戊烯氧基苯乙酮)的波谱数据如下：yield:81％.1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.53(s,3H,-CH3),1.68(s,3H,-CH3),2.48(s,3H,-CH3),5.44(t,1H,＝CH),4.69(d,2H,-CH2),6.39-7.49(m,3H,-C6H3),10.3(s,1H,-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz):19.1,24.8,30.2,64.6,101.8,105.9,114.8,123.3,131.8,132.6,160.8,166.2,190.7.IR(KBr)cm-1:3241,2930,1682,1264,961.MSm/z:221(M+1)。
实施例2抗抑郁药理实验和神经毒性实验
强制游泳实验和悬尾实验是最常用的两个用于致抑郁剂和抗抑郁研究的实验，小鼠在水中放弃游泳挣扎和悬吊于半空中时放弃挣扎的状态的时间总和称为无动时间，反应了小鼠无助的症状，而强制游泳实验和悬尾实验中无动时间的延长，则表现出抑郁样症状。对本发明提供的化合物进行小鼠强迫游泳实验和小鼠旋尾实验筛选，可评价其抗抑郁效力和安全性。
(一)小鼠强迫性游泳实验：
a方法：参见(PorsoltRDetal,ArchIntPharmaeodynTher,1997)等报道的方法，腹腔注射给药30分钟后，将小鼠放入XSC-小鼠恒温游泳仪内(水深10cm、直径34cm的桶内，水温25±2℃)，观察6分钟内小鼠游泳情况，统计小鼠后4分钟内游泳累积不动时间(不动即小鼠停止挣扎或小鼠呈漂浮状态，小鼠四肢有轻微动作以保持头部在水面)。
b分组：①溶媒空白组:测试前腹腔注射10mg/kg的DMSO，0.1ml/20g(具体注射剂量按大鼠体重为计)；
②化合物Ⅰ组:测试前在腹腔注射10mg/kg4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮化合物0.1ml/20g(具体注射剂量按大鼠体重为计)；
③氟西汀阳性对照组:测试前在腹腔注射10mg/kg4氟西汀0.1ml/20g(具体注射剂量按大鼠体重为计)，记录3组的小鼠游泳累积不动时间，实验重复三次。
c结果如表1所示，化合物Ⅰ在腹腔注射10mg/kg的剂量下与溶媒空白组相比具有显著性差异(p<0.001)，其抗抑郁活性与对照药氟西汀相似。
表1化合物I和氟西汀对小鼠强迫游泳行为的影响
(二)转棒毒性测试
方法：给药30min后，将小鼠置于刻花的直径为30mm的转棒仪上,转速6转/min，记录2min内掉落的次数，以此表示其运动协调能力。每只小鼠测定3次，每次间隔时间为30min,取3次测量的平均值。采用SPSS13.0统计软件进行单因素方差分析。
表2化合物I和卡马西平小鼠神经毒性影响
其中：aTD50:半数中毒剂量mg/kg.
从上表中可看出，化合物I的神经毒性很低，(TD50>2000mg/kg)，安全性很高。
(三)小鼠悬尾实验：
a方法：参见(StemLeta1.Psyehopharmacolosy,1985)等报道的方法。腹腔注射给药0.1ml/20g30分钟后，距小鼠尾尖部约1cm处用胶布贴于悬尾箱(30cm×30cm×25cm)支架上，使小鼠成倒挂状态，其头部离箱底约5cm，1次悬挂2只小鼠，中间用隔板隔开。悬挂时间为6分钟，统计小鼠后4分钟内悬尾累积不动时间(不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动)。
b分组：①溶媒空白组:测试前在腹腔注射10mg/kg的DMSO，0.1ml/20g(具体注射剂量按大鼠体重为计)；
②化合物Ⅰ组:腹腔注射10mg/kg4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮化合物0.1ml/20g30分钟；
③氟西汀阳性对照组:腹腔注射10mg/kg4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮化合物0.1ml/20g；记录3组小鼠4分钟内悬尾累积不动时间(不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动)。
c结果如图1所示，化合物Ⅰ在10mg/kg剂量下与溶媒空白组相比具有显著性差异(p<0.001)，其抑制小鼠悬尾不动时间与氟西汀相似，说明化合物Ⅰ(4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮)具有较强的抗抑郁活性。
实施例3开放性实验自主活动
开放性自发活动试验主要用于评估实验动物的自主活动行为，是一个中枢神经系统安全药理学评价及神经科学学科研究的常用方法，能为包括中枢神经系统安全药理学研究在内的多种药理学研究目的提供参数的重要方法实验。
a方法：在一个不透明的塑料箱子(80cm×60cm×30cm)，塑料箱底部划分为48个10cm×10cm大小的正方形格子。将塑料箱置于安静的房间内，用60W灯泡给予光照，灯泡高于塑料箱中心1m左右。
b分组：取雄性小鼠20只，随机分为2组，每组10只，分别为空白对照组和药物组。测试前30min，化合物Ⅰ组：溶于DMSO溶液中，以10mg/kg的剂量腹腔注射0.10ml/20g，空白对照组腹腔注射同体积的DMSO溶液。将小鼠置于塑料箱底中心方格内，手动记录移动次数(四肢均穿过方格)和竖立次数(用后肢站立)，记录3min。采用SPSS13.0统计软件处理，数据用x±s表示，组间比较用t检验。p<0.05有统计学意义。
c结果如图2所示，实验结果显示小鼠自主活动次数与对照组相比没有明显的变化。说明化合物Ⅰ不会改变小鼠的自主活动，排除了化合物Ⅰ的抗抑郁假阳性结果。

Claims (6)

1.一种由式(I)表示的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮：
2.药物组合物，其包含作为活性成份的依据权利要求1中的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮以及一种或多种惰性的、无毒性的可药用载体。
3.一种制备如权利要求1所述的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮，其特征在于：以通式II为起始物质：
与对溴苯甲醛反应，得到产物经重结晶得由通式Ⅰ表示的化合物。
4.根据权利要求3所述的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮的制备方法，其特征在于：所述的反应包括如下步骤：
步骤一：取4mmol的化合物Ⅱ(2-羟基-4-异戊烯氧基苯乙酮)0.50g，向化合物Ⅱ加入对溴苯甲醛(8mmol),在氮气流保护下，边搅拌边滴加由4.89gKOH和43.60ml无水乙醇配成的14％的KOH溶液，室温反应8h，TLC跟踪反应直至原料点消失，停止反应，将反应液倾倒入冰水中，用HCl调PH至中性，用乙醚萃取，合并乙醚层，减压蒸除乙醚，使用规格为300-400目的硅胶铺柱，以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]＝20:1过柱，得到黄色针状晶体4′-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮；
步骤二：取步骤一制得的4′-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮0.50g，加无水乙酸钠0.80g及无水乙醇40mL，回流24h，用乙醚萃取；合并乙醚层，粗品以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚/V(乙酸乙酯)]＝20:1过柱，得白色固体I。
5.一种根据权利要求1所述的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮在制备抗抑郁药中的应用。
6.一种根据权利要求2所述的4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮的药物组合物在在制备抗抑郁药中的应用。
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