CN105143189A - Bace抑制剂的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以提供可用于制造BACE抑制剂的方法中的式(I)的化合物。

Description

BACE抑制剂的合成
发明领域
本发明提供了制造BACE抑制剂的方法。
发明背景
WO2011/0699341，WO20110700292描述了某些BACE抑制剂。WO2004/0714403涉及用于治疗与p38激酶相关的病症的噻唑基系化合物，并且它描述了芳基卤化物的钯催化的酯化。US2009/2097554涉及用于治疗与BACE相关的病症的稠合氨基氢化噻嗪(aminohydrothiazine)，并且它描述了芳基酯到相应的酸的水解。Colquhoun等人5描述了芳基卤化物直接在水的存在下到相应的羧酸的羰基化。这一反应类型通常在无水介质中进行(Pri-Bar等6)，或者在作为溶剂的复合离子液体(complexionicliquid)中进行(Mizushima等7)。
发明详述
本发明提供了制造BACE抑制剂以及中间体的方法。
本发明涉及式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以提供式I的化合物，
出人意料地发现，式II的化合物在水的存在下到式I的化合物以高的化学选择性进行的直接转化(一步反应)可以在温和条件下并且在小量催化剂的存在下进行。
定义
不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
术语“室温”是指18-30℃，尤其是20-25℃，更特别地是指20℃。
术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”基团是“C1-3-烷基”。具体的基团是甲基和乙基。最具体的是甲基。
术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是-CHF2。
可以互换使用的术语“卤代”、“卤素”和″卤化物″是指取代基氟、氯、溴或碘。具体的“卤素”是氟。
术语“氰基”是指-CN。
术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，表示可以是直链的或具有单个或多个分支的支链的-O-C1-6-烷基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(i-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(t-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的基团是甲氧基。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指本文所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，尤其是氟取代。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”基团是氟-C1-6-烷氧基。具体的“卤素-C1-6-烷氧基”基团是三氟甲氧基。
术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的最宽泛定义以及如果有的话，特别的、更特别的和最特别的定义。
术语“化学选择性”定性地意指想要的反应超过一系列其他可能反应的优先结果。
术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology8中所定义的芳香性的传统概念。
只要在化学结构中存在手性碳，意指的是与该手性碳有关的全部立体异构体都由该结构所包括，作为纯立体异构体以及它们的混合物。
如本文所使用的“溶液”意指包括这样的液体：其中试剂或反应物以溶解的形式(作为溶质)存在于溶剂中，或者以微粒、未溶解的形式存在，或者两者兼有。因此，在“溶液”中，预期的是溶质可以不完全溶解在其中，并且固体溶质可以以分散体或浆液的形式存在。因此，特别的试剂或反应物的“溶液”意指包括这些试剂或反应物的浆液和分散体，以及溶液。在本文中，“溶液”和“浆液”可以互换使用。
如本文所使用的“溶剂”意指包括完全溶解暴露至该溶剂的试剂或反应物的液体，以及仅仅部分地溶解试剂或反应物的液体，或其充当试剂或反应物的分散剂。因此，当在“溶剂”中进行特定的反应时，预期的是，存在的试剂或反应物中的一些或全部可以不处于溶解了的形式。
术语“药用盐”指的是并非在生物上或其他方面不适宜的盐。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐两者。术语“药用酸加成盐”指的是与下列各项形成的那些药用盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，和选自脂族类、环脂族类、芳族类、芳代脂肪族类、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneicacid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天氡氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。术语“药用碱加成盐”指的是与有机碱或无机碱形成的那些药用盐。可用的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。源自药用的有机无毒碱的盐包括下列各项的盐：伯、仲和叔胺、包括天然产生的取代胺在内的取代胺、环状胺以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
本发明的一个特定实施方案涉及式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以提供式I的化合物，
其中
hal是Cl或Br；
X是-C-R2或N；
R1选自由以下各项组成的组
i)卤代-C1-6烷基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤代-C1-6烷氧基，
iv)C1-6烷氧基，和
v)氰基，
R2选自由以下各项组成的组
i)C1-6烷基，和
ii)氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是氰基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是C1-6烷氧基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是甲氧基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中X是-C-R2。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是C1-6烷基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是甲基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中X是N。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Cl。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Cl；X是-CH且R1是氰基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br；X是-C-CH3且R1是氰基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br；X是N且R1是甲氧基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用钯催化剂。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用PdCl2(dppp)作为催化剂。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在1≤pCO≤200巴的CO压力(pCO)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在15≤pCO≤100巴的CO压力(pCO)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在15≤pCO≤40巴的CO压力(pCO)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在15巴的CO压力(pCO)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在RT≤t≤150℃的温度(t)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在40≤t≤100℃的温度(t)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在50≤t≤80℃的温度(t)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在60≤t≤70℃的温度(t)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在60℃的温度(t)下进行。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用以下溶剂与水的混合物：二烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、叔丁醇、DMF、THF、2-甲基-THF、二甲氧基乙烷或DMSO。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和二烷的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和乙腈的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和丙酮的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和甲基乙基酮的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和叔丁醇的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和DMF的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和THF的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和2-甲基-THF的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和二甲氧基乙烷的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用水和DMSO的混合物。
本文的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用1∶0的比率(vol/vol)的水和本文所述的溶剂的混合物。
本文的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用1∶1的比率(vol/vol)的水和本文所述的溶剂的混合物。
本文的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用2∶1的比率(vol/vol)的水和本文所述的溶剂的混合物。
本文的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用1∶2的比率(vol/vol)的水和本文所述的溶剂的混合物。
本文的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用1∶4的比率(vol/vol)的水和本文所述的溶剂的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用1∶1的比率(vol/vol)的水和叔丁醇的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用2∶1的比率(vol/vol)的水和叔丁醇的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用1∶2的比率(vol/vol)的水和叔丁醇的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用1∶4的比率(vol/vol)的水和叔丁醇的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用以下碱中的一种：Et3N、NaOAc、KOAc、NH4OAc、NaHCO3、KHCO3、NaOH、Na2CO3、K2CO3、(i-Pr)2NEt、Bu3N、Cy2NH、K2HPO4或Na2SO4。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用Et3N作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用NaOAc作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用KOAc作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用NH4OAc作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用NaHCO3作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用KHCO3作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用NaOH作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用Na2CO3作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用K2CO3作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用(i-Pr)2NEt作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用Bu3N作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用Cy2NH作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用K2HPO4作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用Na2SO4作为碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，不使用碱。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，以合成式I的化合物，所述羰基化还包括式I的化合物与式V的化合物反应成为式VI的化合物，
其中R1和X具有如在权利要求1-14中任一项所述的含义，并且
Z是-C(R5，R6)-C(R7，R8)-；
R3选自由以下各项组成的组
i)氢，和
ii)卤素，
R4选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)卤代-C1-6烷基，和
iii)卤素，
R5、R6、R7和R8各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)卤代-C1-6烷基，和
iii)卤素；
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R3是F。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是氰基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中X是-CH。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R4是C1-6烷基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R4是甲基。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R5和R6都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R5和R6都是卤素。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R5和R6都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R7和R8都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R7和R8都是卤素。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R7和R8都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是甲氧基，R3是F，R4是甲基，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是甲氧基，R3是F，R4是甲基，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是氰基，R3是F，R4是甲基，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是氰基，R3是F，R4是甲基，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是甲氧基，R3是F，R4是-CHF2，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是甲氧基，R3是F，R4是-CHF2，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是氰基，R3是F，R4是-CHF2，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是氰基，R3是F，R4是-CHF2，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是甲氧基，R3是F，R4是-CH2F，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是甲氧基，R3是F，R4是-CH2F，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是氰基，R3是F，R4是-CH2F，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氟。
本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的方法，其中R1是氰基，R3是F，R4是-CH2F，X是-CH，R5和R6都是氢且R7和R8都是氢。
本发明的一个特定实施方案涉及经由如本文所述的羰基化合成的式I的化合物。
本发明的一个特定实施方案涉及经由如本文所述的方法合成的式VI的化合物。
本发明的一个特定实施方案涉及通过如本文所述的方法合成的式VI的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，特别是阿尔茨海默病。
一种药物组合物，所述药物组合物包含通过如本文所述的方法合成的式VI的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
发明详述
实验部分
提供以下实验，用于说明本发明。不应当认为它们限制本发明的范围，而应当认为它们仅仅是本发明的代表。
缩写
PdCl2(dppp)：二氯[1，1’-双(二苯基膦基)丙烷]钯(II)，CASNo.59831-02-6
P(3，5-tBu)3：三-(3，5-二-叔丁基-苯基)-磷烷(phosphane)
dppb：1，1’-双(二苯基膦基)丁烷
dppf：1，2-双(二苯基膦基)二茂铁
DiPrPF：1，2-双(二-异丙基膦基)二茂铁
BIPHEP：2，2’-双(二苯基膦基)1，1’-联苯
CO：一氧化碳
S/C：底物-比-催化剂摩尔比
3-CN-Py：3-氰基吡啶
2-Cl，5-CN-Py：2-氯-5-氰基吡啶
3-CN-Py-2-CO2H：5-氰基-吡啶-2-甲酸
3-CN-Py-2-CO2Me：5-氰基-吡啶-2-甲酸甲酯
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
2-甲基-THF：2-甲基四氢呋喃
Et3N：三乙胺
NaOAc：乙酸钠
KOAc：乙酸钾
NH4OAc：乙酸铵
NaHCO3：碳酸氢钠
KHCO3：碳酸氢钾
NaOH：氢氧化钠
Na2CO3：碳酸钠
K2CO3：碳酸钾
(i-Pr)2NEt：二异丙基乙胺(Hüning氏碱)
Bu3N：N-三丁胺
Cy2NH：双(二环-己基-胺
K2HPO4：磷酸一氢钾
Na2SO4：硫酸钠
t-BuOH：叔丁醇
m.p.：熔点(未修正的)
a％：在指示的分析方法(GC或HPLC)中测得的面积％
n.d.：未测定
实施例1
5-氰基-吡啶-2-甲酸
向2L搅拌高压釜在氩气下装入PdCl2(dppp)(2.13g，3.61mmol)、6-氯-烟腈(nicotinonitrile)(100g，0.722mol)、叔丁醇(800ml)、去离子水(200ml)和三乙胺(250ml，1.8mol)。将反应容器封闭，用一氧化碳(10巴)吹扫三次并且最后用一氧化碳填充至15巴。将混合物在60℃在恒定压力下剧烈搅拌10h；在此时间之后，没有观察到一氧化碳吸收。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，使得移除挥发性有机组分。将所得的水相过滤，用二氯甲烷萃取，并且用活性炭处理。在过滤后，在60℃的搅拌下，通过滴加盐酸，将溶液的pH降低至约0.7。将所得的悬浮液在室温搅拌过夜，并且随后过滤。将滤饼用水漂洗，并且在真空中干燥至恒定重量，以提供作为白色固体的5-氰基-吡啶-2-甲酸(98.95g)，MS：m/z＝104[M-CO2]，m.p.：207℃(dec)。
实施例2
5-氰基-吡啶-2-甲酸
向装备有磁力搅拌棒的35ml高压釜在氩气下装入PdCl2(dppp)(8.85mg，0.015mmol)、6-氯-烟腈(416mg，3.0mmol)、叔丁醇(2ml)、去离子水(2ml)和三乙胺(1.04ml，7.51mmol)。将反应容器封闭，用一氧化碳(40巴)吹扫三次并且最后用一氧化碳填充至40巴。将混合物在60℃剧烈搅拌。在6h后，将高压釜打开，并且分析反应混合物：将20μl的反应混合物在由0.8ml的乙腈、0.2ml的水和5滴1MHCl组成的混合物中稀释，并且通过HPLC分析。仅仅存在0.8a％的6-氯-烟腈，主要的(mail)峰是5-氰基-吡啶-2-甲酸(95.8a％)和3-CN-py(1.1a％)。
实施例3a-f
使用与在实施例2中所述相同的程序，测试一系列作为(预)催化剂的钯配合物。结果归纳在下表中：
a)可商购的。
b)由PdCl2(乙腈)2和P(3，5-tBu)3制备
c)a％值是通过HPLC分析获得的。
实施例4
5-氰基-吡啶-2-甲酸
向185ml搅拌高压釜在氩气下装入PdCl2(dppp)(213mg，0.361mmol)、6-氯-烟腈(10g，72.2mmol)、二烷(50ml)、去离子水(50ml)和碳酸氢钠(15.2g，0.18mol，2.5摩尔当量)。将反应容器封闭，用一氧化碳(15巴)吹扫三次并且最后用一氧化碳填充至60巴。将混合物在60℃在恒定压力下剧烈搅拌22h；在此时间之后，没有观察到一氧化碳吸收。将反应混合物在水的帮助下转移至圆底烧瓶中，在旋转蒸发器上移除挥发性有机组分后，如在实施例1中所述对反应混合物后处理。结晶提供了作为白色固体的5-氰基-吡啶-2-甲酸(9.55g)，具有通过HPLC的99.6a％的纯度，MS：m/z＝104[M-CO2]。
实施例4a
5-氰基-吡啶-2-甲酸
向185ml搅拌高压釜在氩气下装入PdCl2(dppp)(213mg，0.361mmol)、6-氯-烟腈(10.1g，72.2mmol)、叔丁醇(80ml)、去离子水(20ml)和三乙胺(18.3g，0.18mol，2.5摩尔当量)。将反应容器封闭，用一氧化碳(7巴)吹扫三次并且最后用一氧化碳填充至15巴。将混合物在60℃在恒定压力下剧烈搅拌10h；在此时间之后，没有观察到一氧化碳吸收。
在同时加入水的情况下，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，以移除挥发性有机组分。将所得的水性相用二氯甲烷萃取，并用活性炭处理。在过滤后，在60℃的搅拌下，通过滴加盐酸，将溶液的pH降低至约0.7。将所得的悬浮液在室温搅拌过夜，并且随后过滤。将滤饼用水漂洗，并且在真空中干燥至恒定重量，以提供作为白色固体的5-氰基-吡啶-2-甲酸(9.85g)，MS：m/z＝104[M-CO2]，m.p.：207℃(dec)。
实施例5a-h
5-氰基-吡啶-2-甲酸
使用与在实施例4中所述相同的程序，测试一系列反应条件。结果归纳在下表中：
实施例号5c：反应时间5h；实施例号5d和5h：反应时间16h；实施例号5f：反应时间12h。
实施例号5e和5f：5g的2-Cl，5-CN-Py，S/C330。
实施例号5g：粗制混合物含有3.7a％的甲基酯3-CN-Py-2-CO2Me。a％值是由HPLC分析获得的。
实施例6
5-氰基-4-甲基-吡啶-2-甲酸
向185ml搅拌高压釜在氩气下装入PdCl2(dppp)(479mg，0.796mmol)、6-溴-4-甲基烟腈(7.84g，39.8mmol)、叔丁醇(40ml)、去离子水(40ml)和三乙胺(10.1g，99.5mmol，2.5摩尔当量)。将反应容器封闭，用一氧化碳(15巴)吹扫三次并且最后用一氧化碳填充至40巴。将混合物在60℃在恒定压力下剧烈搅拌18h；在此时间之后，没有观察到一氧化碳吸收。
在同时加入水的情况下，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，以移除挥发性有机组分。将所得的水性相用二氯甲烷萃取两次，并用活性炭处理。在过滤后，在搅拌下，通过滴加盐酸，将溶液的pH降低至约1。将所得的悬浮液在4℃储存过夜，并且随后过滤。将滤饼用水漂洗，并且在真空中干燥至恒定重量，以提供作为淡黄色固体的4-甲基-5-氰基-吡啶-2-甲酸(6.45g)，MS：m/z＝163.2[M+H]。
实施例7
5-甲氧基吡嗪-2-甲酸
向185ml搅拌高压釜在氩气下装入PdCl2(dppp)(508mg，0.844mmol)、2-溴-5-甲氧基吡嗪(8.40g，42.2mmol)、叔丁醇(35ml)、去离子水(45ml)和三乙胺(10.7g，0.106mol，2.5摩尔当量)。将反应容器封闭，用一氧化碳(15巴)吹扫三次并且最后用一氧化碳填充至10巴。将混合物在60℃在恒定压力下剧烈搅拌48h；在此时间之后，没有观察到一氧化碳吸收。
在同时加入水的情况下，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，以移除挥发性有机组分。将所得的水性相用二氯甲烷萃取两次。在过滤后，在搅拌下，通过滴加盐酸，将溶液的pH降低至约1。将所得的悬浮液在4℃储存过夜，并且随后过滤。将滤饼用水漂洗，并且在真空中干燥至恒定重量，以提供作为白色固体的5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(5.9g)，MS：m/z＝155.2[M+H]。
实施例8
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
5-氰基-吡啶-2-甲酸(实施例1)与[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯缩合(参见2)。
实施例9
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸与[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯缩合(参见2)。
实施例10
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
5-氰基-吡啶-2-甲酸(实施例1)与(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺缩合(参见1)。

Claims (31)

1.式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以提供式I的化合物，
其中
hal是Cl或Br；
X是-C-R2或N；
R1选自由以下各项组成的组
i)卤代-C1-6烷基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤代-C1-6烷氧基，
iv)C1-6烷氧基，和
v)氰基，
R2选自由以下各项组成的组
i)C1-6烷基，和
ii)氢。
2.根据权利要求1所述的羰基化，其中R1是氰基。
3.根据权利要求1所述的羰基化，其中R1是C1-6烷氧基。
4.根据权利要求3所述的羰基化，其中R1是甲氧基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的羰基化，其中X是-C-R2。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的羰基化，其中R2是氢。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的羰基化，R2是C1-6烷基。
8.根据权利要求7所述的羰基化，其中R2是甲基。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的羰基化，其中X是N。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的羰基化，其中hal是Cl。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的羰基化，其中hal是Br。
12.根据权利要求1所述的羰基化，其中hal是Cl；X是-CH且R1是氰基。
13.根据权利要求1所述的羰基化，其中hal是Br；X是-C-CH3且R1是氰基。
14.根据权利要求1所述的羰基化，其中hal是Br；X是N且R1是甲氧基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的羰基化，所述羰基化还包括式I的化合物与式V的化合物反应成为式VI的化合物，
其中R1和X具有如在权利要求1-14中任一项所述的含义，并且
Z是-C(R5，R6)-C(R7，R8)-；
R3选自由以下各项组成的组
i)氢，和
ii)卤素，
R4选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)卤代-C1-6烷基，和
iii)卤素，
R5、R6、R7和R8各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)卤代-C1-6烷基，和
iii)卤素；
或其药用盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中R1是氰基。
17.根据权利要求15-16中任一项所述的方法，其中R3是F。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中R4是C1-6烷基。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中R4是甲基。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中R5和R6都是氢。
21.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中R5和R6都是卤素。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R5和R6都是氟。
23.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中R7和R8都是氢。
24.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中R7和R8都是卤素。
25.根据权利要求24所述的方法，其中R7和R8都是氟。
26.根据权利要求15-26中任一项所述的方法，其中X是-CH。
27.经由如在权利要求1-14中任一项中所述的羰基化合成的式I的化合物。
28.经由如在权利要求15-16中任一项中所述的方法合成的式VI的化合物。
29.根据权利要求28所述的式VI的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，特别是阿尔茨海默病。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求28所述的式VI的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
31.如上所述的本发明。
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