CN105136921B - 一种测定(4r,6r)‑6‑胺乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯含量的方法 - Google Patents

一种测定(4r,6r)‑6‑胺乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种测定(4R,6R)‑6‑胺乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯含量的方法。本发明是将ATS‑9用1,2‑二氯乙烷稀释，采用Agilent DB‑624毛细管气相色谱柱，氢火焰离子化检测器，设定适当的程序升温、汽化室温度和检测器温度，以氮气作载气，正十六烷为内标物进行检测，根据气相色谱图以内标法计算供试品溶液中ATS‑9的含量。本发明可使ATS‑9与有关物质及内标物进行有效分离，并且该方法快速、准确、简便且重复性好，为ATS‑9质量标准的建立奠定了基础。

Description

一种测定(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4- 乙酸叔丁酯含量的方法
技术领域
本发明属于医药化工质量检测技术领域，具体涉及一种测定(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯含量的方法。
背景技术
(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，简写为ATS-9，分子式为C14H27NO4，英文命名为(4R,cis)-1,1-Dimethylethyl-6-aminoethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate，其化学结构式为，是合成阿托伐他汀钙的关键中间体。阿托伐他汀钙商品名为立普妥，属于他汀类药物，是治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的有效药物，由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入美国辉瑞公司)公司研制，并于1997年获FDA批准在美国上市，其专利保护于2011年到期。
作为合成阿托伐他汀钙的关键中间体，ATS-9的质量好坏直接影响最终产品阿托伐他汀钙的质量和收率。目前ATS-9的合成及检测已有多篇文献报道，如Junjie Liu等用(4R,6R)-6-叠氮乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯为原料，碱性条件水解，再同二碳酸二叔丁酯酯化，最后在三苯基膦催化下生成产物ATS-9（Junjie Liu, Che-ChangHsu, Chi-Huey Wong. Tetrahedron Letters, 45, 2439-2441）；Fang-Jun Xiong等以(R)-2-氯-环氧乙烷为起始原料，经过多步反应最终合成ATS-9（Fang-Jun Xiong, Jie Li,Xiao-Fei Chen, Wen-Xue Chen, Fen-Er Chen.Tetrahedron:Asymmetry,25,1205-1208）；Yuji Kawato等以(R)-5-苄基-3-羟基-N,N-二烷基戊烷硫代酰胺为原料，经过多步反应合成出了ATS-9（Yuji Kawato, Mitsutaka Iwata, Ryo Yazaki, Naoya Kumagai,Masakatsu Shibasaki. Tetrahedron, 67, 6539-6546）；Blackley用FactorFour VF-5MS(30m*0.25mm)毛细管色谱柱对ATS-9进行GC-MS检测（Blackley, US 8563753B2,2013.10.22），但是没有对其含量测定的报道。为准确测定其含量，对其进行质量控制，进而提高并保证阿托伐他汀钙的质量，建立一种能准确测定ATS-9含量的方法非常必要。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种定量准确、方便可靠且重复性好的测定(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯含量的方法，采用该方法能使ATS-9及其有关物质相互之间实现很好的分离，使该方法也可测定其它有关物质。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种测定(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯含量的方法，其特征在于具体步骤为：
（1）配制供试品储备液，精密称取200mg ATS-9供试品置于10mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度为20mg/mL的供试品储备液；
（2）配制对照品储备液，精密称取200mg ATS-9对照品置于10mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度为20mg/mL的对照品储备液；
（3）配制内标储备液，精密称取200mg正十六烷置于10mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度为20mg/mL的内标储备液；
（4）配制供试品溶液，精密移取0.8mL供试品储备液和0.4mL内标储备液置于5mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容，摇匀备用；
（5）配制对照品溶液，精密移取0.8mL对照品储备液和0.4mL内标储备液置于5mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容，摇匀备用；
（6）使用Agilent DB-624毛细管气相色谱柱对供试品溶液和对照品溶液进行检测，柱温采用程序升温，柱温150℃保留2min，以40℃/min的升温速率升温至220℃保留3min，以20℃/min的升温速率升温至240℃保留8min，以氢火焰离子化检测器为检测器，检测器温度为300℃，汽化室温度为300℃，柱流速为2.5mL/min，分流比为10:1，氮气作为载气，空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min，然后分别取步骤（4）和（5）配制的供试品溶液和对照品溶液注入气相色谱仪，进样量分别为2μL；
（7）根据气相色谱图采用内标法计算供试品溶液中ATS-9的含量。
本发明选用的溶剂为1,2-二氯乙烷，因为ATS-9和内标物在该溶剂中溶解情况好且不干扰主峰及有关物质的分离；内标物为正十六烷，因为正十六烷沸点（286.79℃）与ATS-9的沸点接近，出峰时间接近且与ATS-9能完全分离，在ATS-9及有关物质出峰位置无干扰；所用毛细管气相色谱柱为Agilent DB-624，用此型号毛细色谱柱ATS-9峰形较为对称，对称因子为1.26，且主峰及主要有关物质峰的分离度符合要求；柱温采用程序升温方式，因为恒温下沸点接近的杂质不能完全分离，故采用程序升温方式；汽化室温度为300℃，在此温度下供试品能够完全汽化；柱流速为2.5mL/min，该流速下产品出峰时间合适，也是所选用毛细管气相色谱柱的最佳流速。
本发明利用Agilent DB-624（质量百分含量6%的氰丙基和质量百分含量94%的甲基聚硅氧烷）毛细管气相色谱柱，采用GC方法、内标定量法使主成分与有关物质分离并准确计算供试品溶液中ATS-9的含量。结果表明，ATS-9在0.8128-4.0638mg/mL（R2=0.9992）范围内，线性关系良好。本方法能够快速、准确、简便地检测阿托伐他汀钙关键中间体ATS-9的含量，并且该方法也能够同时检测ATS-9中的其它有关物质的含量。
附图说明
图1是本发明实施例1所述的气相色谱图；
图2是本发明实施例2所述的气相色谱图；
图3是本发明实施例3所述的气相色谱图；
图4是本发明实施例5所述色谱条件下各有关物质的保留时间；
图5是本发明实施例6中ATS-9对照品溶液的气相色谱图；
图6是本发明实施例6中ATS-9供试品溶液的气相色谱图；
图7是本发明实施例7中空白溶剂1,2-二氯乙烷溶液的气相色谱图；
图8是本发明实施例7中ATS-9对照品溶液的气相色谱图；
图9是本发明实施例7中ATS-9供试品溶液的气相色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中所用的仪器及试剂如下：
Thermo Scientific Trace 1300气相色谱仪，配有AI 1310 自动进样器；氢火焰离子化检测器（FID）；Chromeleon 7.1色谱工作站；KQ3200DE数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；电子分析天平（梅特勒，十万分之一）；
ATS-9对照品(Toronto Research Chemicals Inc. 批号20130929，质量百分含量为98%)；ATS-9供试品（实验室自制，批号20141012、20141101、20141205、20141210、20141220、20150119、20150121、20150202）；正十六烷、1,2-二氯乙烷、无水乙醇等试剂均为国产分析纯。
实施例1
采用Thermo Fisher TG-624毛细管气相色谱柱（30m*0.32mm，1.8μm）；柱温150℃保留2min，以40℃/min的升温速率升温至220℃保留3min，以20℃/min的升温速率升温至240℃保留8min；汽化室温度300℃；柱流速2.5mL/min，分流比30:1；检测器为氢火焰离子化检测器，温度为300℃；载气为高纯氮气；进样量为2μL；空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min。精密称定ATS-9供试品（批号20141012）适量置于10mL容量瓶中，用乙酸乙酯稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的供试品储备液；精密移取0.8mL上述供试品储备液置于5mL容量瓶中，用乙酸乙酯稀释定容摇匀即得供试品溶液。取上述供试品溶液注入气相色谱仪，平行测定2次。气相色谱图如图1，由图1可以看出，该色谱条件下，基线严重漂移，严重影响了分析结果的准确性。
实施例2
采用Agilent DB-624毛细管气相色谱柱（30m*0.32mm，1.8μm），柱温240℃保留20min；汽化室温度250℃；柱流速1.0mL/min，分流比20:1；检测器为氢火焰离子化检测器，温度为270℃；载气为高纯氮气；进样量为2μL；空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min。精密称定ATS-9供试品（批号20141101）适量置于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的供试品储备液；精密移取0.8mL上述供试品储备液置于5mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容摇匀即得供试品溶液。取上述供试品溶液注入气相色谱仪，平行测定2次。气相色谱图如图2，由图2可以看出，恒定柱温时，峰个数明显偏少，表明这种色谱条件下，分离效果较差。
实施例3
采用Thermo Fisher TG-5MS毛细管气相色谱柱（30m*0.32mm，0.5μm），柱温100℃保留3min，以10℃/min的升温速率升温至320℃保留20min；汽化室温度300℃；柱流速2.5mL/min，分流比30:1；检测器为氢火焰离子化检测器，温度为320℃；载气为高纯氮气；空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min；进样量为2.5μL。精密称定ATS-9供试品（批号20141205）适量置于10mL容量瓶中，用DMF稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的供试品储备液；精密移取供试品储备液1.0mL置于5mL容量瓶中，用DMF稀释定容摇匀即得供试品溶液。取上述供试品溶液注入色谱仪，平行测定2次。气相色谱图如图3，由图3可以看出，尽管该色谱条件下主成分ATS-9与大部分杂质能够分离，但保留时间为13.368的杂质峰与主峰ATS-9（出峰时间13.217）过于接近，分离度低，严重影响结果的准确性。
实施例4
采用Agilent DB-624毛细管气相色谱柱（30m*0.32mm，1.8μm），柱温150℃保留2min，以40℃/min的升温速率升温至220℃保留3min，以20℃/min的升温速率升温至240℃保留8min；汽化室温度300℃；柱流速2.5mL/min，分流比10:1；检测器为氢火焰离子化检测器，温度为300℃；载气为高纯氮气；空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min；进样量为2μL。精密称定ATS-9供试品（批号20141220）适量置于10mL容量瓶中，用乙酸乙酯稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的供试品储备液；精密移取供试品储备液0.8mL置于5mL容量瓶中，用乙酸乙酯稀释定容摇匀即得供试品溶液。取上述供试品溶液注入色谱仪，平行测定2次。结果表明，用乙酸乙酯做溶剂，样品稳定性变化较大，同一批样品经过2h后再次测定，出峰时间t=10.245的杂质所占比例明显增加（由0.165%升至0.422%）。由此表明，乙酸乙酯做稀释剂，影响了样品纯度和含量的稳定性，若用其做溶剂时必须新鲜配置，给测定带来了不便。
实施例5
采用Agilent DB-624毛细管气相色谱柱（30m*0.32mm，1.8μm），柱温150℃保留2min，以40℃/min的升温速率升温至220℃保留3min，以20℃/min的升温速率升温至240℃保留8min；汽化室温度300℃；柱流速2.5mL/min，分流比10:1；检测器为氢火焰离子化检测器，温度为300℃；载气为高纯氮气；空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min；进样量为2μL。精密称定未经纯化的ATS-9供试品（批号20150202）适量置于10mL容量瓶中，用二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的供试品储备液；精密移取供试品储备液0.8mL置于5mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容摇匀即得供试品溶液。取上述供试品溶液注入色谱仪，平行测定2次。气相色谱图如图4所示，由图可知，ATS-9及各有关物质能很好的分离。
实施例6
采用Agilent DB-624毛细管气相色谱柱（30m*0.32mm，1.8μm），柱温150℃保留2min，以40℃/min的升温速率升温至220℃保留3min，以20℃/min的升温速率升温至240℃保留8min；汽化室温度300℃；柱流速2.5mL/min，分流比10:1；检测器为氢火焰离子化检测器，温度为300℃；载气为高纯氮气；空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min；进样量为2μL。内标法作为定量方法，内标物为正十六烷。分别精密称定ATS-9供试品（批号20141101、20141205、20141210）适量置于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的供试品储备液；精密称定内标物正十六烷适量置于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的内标储备液；精密移取0.8mL供试品储备液和0.4mL内标储备液置于5mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容摇匀即得供试品溶液。同法配制对照品溶液。
分别取上述供试品溶液和对照品溶液注入色谱仪，每个批次平行测定2次。对照品溶液气相色谱图如图5所示，供试品溶液气相色谱图如图6所示，由图可以看出，供试品溶液ATS-9出峰时间为8.428min，内标物出峰时间为6.788min；对照品溶液ATS-9出峰时间为8.428min，内标物出峰时间为6.790min，对照品溶液和供试品溶液中ATS-9出峰时间一致。按内标法计算ATS-9含量，三批ATS-9供试品中ATS-9含量分别为99.01%、98.96%、99.25%。
实施例7 对本发明测定ATS-9含量的方法学考察
1、系统适用性
精密称定ATS-9对照品适量置于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的对照品储备液。精密称定ATS-9供试品（批号20141220）适量置于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的供试品储备液；精密称定内标物正十六烷适量置于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的内标储备液；精密移取供试品储备液0.8mL和内标储备液0.4mL置于5mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容摇匀即得供试品溶液。在实施例5所述色谱条件下，分别进样空白溶剂1,2-二氯乙烷、ATS-9对照品溶液和ATS-9供试品溶液，在ATS-9出峰位置无杂质干扰，且其与内标物和相邻杂质分离度均大于1.5，以ATS-9计，理论塔板数均不低于80000，如图7-9所示。
2、线性关系考察
精密称定ATS-9对照品适量置于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的对照品储备液；精密称定内标物正十六烷适量于10mL容量瓶中，用1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度约为20mg/mL的内标储备液；分别精密移取对照品储备液0.2、0.4、0.5、0.6、0.8、0.9、1.0mL置于5mL容量瓶中，各加入内标储备液0.4mL，用1,2-二氯乙烷稀释定容摇匀即得对照品溶液。按实施例5色谱条件测定，进样量2μL，每个浓度进样3次。以对照品峰面积与内标物峰面积的比值为纵坐标，以对照品的质量（mg)与内标物质量（mg）比值为横坐标，线性回归得标准曲线回归方程为y=0.5024x-0.0566，R2=0.9992。结果表明：ATS-9在0.8128-4.0638mg/mL之间有良好的线性关系。
3、色谱系统精密度试验
精密称取ATS-9供试品（批号20150119）适量，按实施例5中的方法和色谱条件，制备供试品溶液进行检测。连续进样6次，所得样品峰面积与内标物峰面积比值的RSD为1.38%，表明该色谱系统精密度良好。
4、重复性试验
精密称取ATS-9供试品（批号20150121）6份，按实施例5中的方法和色谱条件配成供试品溶液进行测定，每份平行测定3次。ATS-9平均含量为99.67%，RSD为0.65%，结果表明该方法重复性良好。
5、稳定性试验
精密称取ATS-9供试品（批号20150121）适量，按实施例5色谱条件配成供试品溶液进行测定，分别在0、1、2.5、3.5、4.5、5.5、6.5h进样，结果表明ATS-9在6.5h内稳定，供试品峰面积与内标物峰面积比值的RSD为0.58%，平均含量为99.66%，含量RSD为0.50%。
另外，发明人在实验过程也尝试用甲醇、DMSO、二氯甲烷、DMF、丙酮和乙腈等溶剂作为稀释溶剂，结果表明DMF或乙腈与内标物不互溶，DMSO或丙酮能引起溶液不稳定，二氯甲烷或甲醇做溶剂与残留溶剂不能很好的分离。同时也尝试用正十二烷或正十七烷作为内标物，结果显示正十二烷和正十七烷出峰时间与ATS-9均相差较远，均不适合作为内标物。经过多次条件摸索，表明本发明所述的稀释溶剂选择1,2-二氯乙烷为最佳，内标物选用正十六烷最佳。本发明所述色谱条件可对ATS-9及有关物质进行有效分离，使主成分和有关物质能在20min内完全出峰，峰形及分离度良好，重复性佳，准确度高，故该方法适合对ATS-9含量的定量分析，也可用来对其它有关物质进行测定，方法快速、准确、简便且重复性好，可作为分析该产品理想的检测方法。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种测定(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯含量的方法，其特征在于具体步骤为：
（1）配制供试品储备液，精密称取200mg ATS-9供试品置于10mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度为20mg/mL的供试品储备液；
（2）配制对照品储备液，精密称取200mg ATS-9对照品置于10mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度为20mg/mL的对照品储备液；
（3）配制内标储备液，精密称取200mg正十六烷置于10mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容配制成质量浓度为20mg/mL的内标储备液；
（4）配制供试品溶液，精密移取0.8mL供试品储备液和0.4mL内标储备液置于5mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容，摇匀备用；
（5）配制对照品溶液，精密移取0.8mL对照品储备液和0.4mL内标储备液置于5mL容量瓶中并用溶剂1,2-二氯乙烷稀释定容，摇匀备用；
（6）使用Agilent DB-624毛细管气相色谱柱对供试品溶液和对照品溶液进行检测，柱温采用程序升温，柱温150℃保留2min，以40℃/min的升温速率升温至220℃保留3min，以20℃/min的升温速率升温至240℃保留8min，以氢火焰离子化检测器为检测器，检测器温度为300℃，汽化室温度为300℃，柱流速为2.5mL/min，分流比为10:1，氮气作为载气，空气流量400mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量40mL/min，然后分别取步骤（4）和（5）配制的供试品溶液和对照品溶液注入气相色谱仪，进样量分别为2μL；
（7）根据气相色谱图采用内标法计算供试品溶液中ATS-9的含量。
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