CN1051361A - 2-磷酸抗坏血酸酯类的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生产2-磷酸抗坏血酸酯的方
法，该方法是使任选地在5-位或6-位上被保护的抗
坏血酸进行磷酸化同时维持在反应混合物中任意选
择地被保护的抗坏血酸的浓度小于0.3M，而在需要
时除去任何保护基团。应用本发明的方法可以高产
率并以工业的规模来生产2-磷酸抗坏血酸酯。
Description
本发明涉及生产2-磷酸抗坏血酸酯类的方法。
对于含有抗坏血酸（维生素C）的药物制剂、食物制品和化妆品来说，已经考虑到要长时间地保持它们的商业价值是比较困难的，因为保持抗坏血酸的稳定是一个难题。能够解决这样的难题并保持维生素C的卓越活性的实例化合物是2-磷酸抗坏血酸酯类。已经知道这些化合物在活体内能转化成抗坏血酸，并期望能扩大应用它们于多种用途。
2-磷酸抗坏血酯类可由抗坏血酸的磷酸化作用来制得。虽然已经知道抗血酸的直接磷酸化作用（日本专利公开43-9218号，美国专利3，67，1，549号，日本专利公开52-18191号等），但是是些方法作为工业上应用的方法是远远不能令人满意的。因为会生产出含几种磷酸化合物的一种混合物，产量也不能令人满意。而且，反应是在非水系统中进行。
因此，通常生产2-磷酸抗坏血酸酯时首先要用丙酮保护抗坏血酸以得到5，6-0-异亚丙基-L-抗坏血酸，然后使这个被保护的化合物磷酸化。
关于5，6-0-异亚丙基-L-抗坏血酸的磷酸化作用，已有多个专利和文献被公开[日本专利公开第43-9219号45-4497号，45-30328号和48-72163号，美国专利4，179，445号，Carbonhydrate Research，67（1978）12-138，等]但是这些方法中设有一个方法能提供任何令人满意的产量。
推测起来，这种不满意的产量主要是由这样的事实引起的，即除了不适当的反应条件外，还没有开发出可精确地分析在反应混合物中的目的化合物的任何方法。
例如，在美国专利第4，179，445号中，在磷酸化作用之后2-磷酸抗坏血酸酯的产量看起来是高的。但是，用本发明人所开发的方法来作其产量的定量分析时，即使在该文献中所公开的提供最高产量的条件下，最高的产量也只是约为76%。
本发明的主要目的是提供以高产量生产2-磷酸抗坏血酸酯的工业方法。
从以下的叙述中使本发明的这个目的以及其他目的和优点对于本专业的技术人员来说将变得很明显。
为研究抗坏血酸等的磷酸化作用，精确分析反应混合物中的2-磷酸抗血酸酯以找出最适的反应条件是必不可少的。
因此，本发明应用高效液相色谱法（HPLC）广泛地研究过多种分析方法，并得到一个结论即下述分析方法是最适合的。
应用HPLC方法分析2-磷酸抗坏血酸酯类的方法：
柱：Nucleosil 5NH25μm4mmφ×150mm
（由日本Gaschro Kogyo有限公司生产）
流动相：乙腈/0.1M KH2PO4水溶液＝1/2（用磷酸调节到pH4.3）
流速：1ml/分钟
温度：25℃
检测：用254nm紫外光
定量测定：用测定物的峰面积与一种可信样品的峰面积相比较
应用这个方法，本发明人广泛地进一步研究过多种反应条件。结果发现，在反应过程中以维持相对低浓度的未反应的抗坏血酸来进行反应，能以不低于90%的产量来生产2-磷酸抗坏血酸酯。因而完成了本发明。
也就是说，根据本发明，可提供一种生产2-磷酸抗坏血酸酯的方法，该方法包括使任意选择地在5-位和6-位被保护的抗坏血酸磷酸化同时维持在反应混合物中抗坏血酸的浓度低于0.3M以及在需要时除去任何保护基团。
在5-位和6-位被保护的抗坏血酸的实例包括用酯肪酮如丙酮、甲乙酮、环戊酮、环己酮等使抗坏血酸的5-位或6-位酮基化。其具体的实例包括5，6-0-异亚丙基抗坏血酸、5，6-0-仲丁基抗坏血酸、5，6-0-1-乙基亚丁基抗坏血酸、5，6-0-环亚戊基抗坏血酸或5，6-0-环亚己基抗坏血酸。
尤其是以抗坏血酸和5，6-0-异亚丙基抗坏血酸作为本发明的方法的起始化合物较好。
实施本发明的方法时通常是将有选择地被保护的抗坏血酸溶于水中，较好是在有机碱如吡啶存在下，逐滴将磷酸化试剂加到溶液中，同时用碱的水溶液控制pH值，再经蒸馏除去有机碱然后如有需要则调节pH值至不高于1以除去任何保护基团。
为了达到高产量，重要的是保持在反应混合物中未反应的任意选择地保护的抗坏血酸的浓度低至约0.3M或较低，较好是0.25M或较低。在通过同时逐滴地加入任意选择地被保护的抗坏血酸和磷酸化试剂以实施本发明的方法的情况下，在反应混合物中未反应的任意选择地被保护的抗坏血酸的浓度可保持在非常低的水平，例如约近于0的水平。当起始化合物的浓度高于这个水平时，附产物如二聚物化的双抗坏酸基-2，2′-磷酸酯等等的形成会增加，导致产量降低。
本发明的方法可通过连续地或逐批地动作来实施。例如，将预定量的任意选择地被保护的抗坏血酸放在反应容器内，接着逐滴将磷酸化试剂加到反应容器内，接着逐滴将磷酸化试剂加到反应容器中。在反应完成后可应用同一反应容器重复上述动作。但是，从工业的观点看来，要间歇地或连续地将溶液或者任意选择地被保护的抗坏血酸结晶以及磷酸化试剂在反应过程中逐滴地从外部加到反应系统中是比较有利的，图为这样会增加目的产物的浓度。
没有具体的限制用于本发明的反应的磷酸化试剂，任何磷酸化试剂都可使用。通常应用的磷酸化试剂包括磷酰氯、二氯磷酸、四氯焦磷酸以及磷酰氯的部分水合物或部分醇化物。
所应用的磷酸化试剂量的范围相当于用于反应的任意选择地被保护的抗坏血酸的约1.5至约2.5倍，较好是相当于约1.7至约2.2倍。当这个用量相当于不高于1.5倍时，由于余下的未反应的起始化合物和二聚体等附产物的原故产量趋于降低。在另一方面当磷酸化的试剂量高于相当量的2.5倍时，引起终产物的分解而使产量降低，对于加入磷酸化试剂所要求的时间则没有限制。但是，在6小时内逐滴加入磷酸化试剂则较好。然而如在一段很短的时间内加入磷酸化试剂则难于控制温度和pH值。
本发明的反应较好是在有机碱（如吡啶）的存在下进行。当反应在没有有机碱存在的情况下进行时，就会有大量不需要的副产物例如二聚物和3-磷酸抗坏血酸酯形成。有机碱的量较好在约0.5至约5倍于所用的任意选择地被保护的抗坏血酸摩尔量的范围内，特别是在约1.5倍至约3.5倍所用的任意选择地被保护的抗坏血酸的摩尔量范围内。
较好是控制pH值在约12.5至约13.5进行反应。作为控制pH值所用的碱，可以用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂或氨水。
在反应过程中温度较好是维持在约-5°至约10°的范围内。
为了降低反应混合物所产生的颜色，较好是在惰性气体中进行本发明的反应，虽然这样做并非必需。惰性气体的例子包括氮气、氩气等等。
如果应用有机碱，在反应完成后将这种碱从含有由反应生成的2-磷酸抗坏血酸酯的反应混合物中蒸出。在应用被保护的抗坏血酸时，通过将一种酸逐滴加到反应混合物中以调节它的pH值至1或较低以除去保护基团就能轻易地得到所需要的2-磷酸抗坏血酸酯。这个脱保护作用是定量地进行的。在调节pH值时所用的无机酸可以是盐酸、硫酸、硝酸等等。另外，可以将反应混合物通过装有H-型强酸性阳离子交换树脂的柱来进行脱保护作用。
如有需要，可通过常规的方法将2-磷酸抗坏血酸酯与无机碱如钠、钾、镁或类似的无机碱所成的盐以高纯度从反应得到的反应混合物中分离。
正如以上所述，根据本发明，能以工业的规模高产量地生产2-磷酸抗坏血酸酯。
以下的实例、对比实例和参考实例进一步详细地说明本发明，但并不能认为是对本发明范围的限制。
实例1
在氮气氛中进行以下反应。
将抗坏血酸（以下简称为VC）（8.2g）溶在吡啶（7.4ml）和水（193ml）的混合物中并将所得到的溶液冷却到0°至5℃。将60w/v%氢氧化钾的水溶液（约9ml）加到溶液中以调节溶液的pH值至12.7。用1.5小时将磷酰氯（14.29）逐滴加到所得到的溶液中并保持反应系统的温度在0 至10℃再用一台恒量供料泵（MM-2DS型由日本Iwaki有限公司生产）和一台pH值控制器（pH-CON-2型，日本Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60w/v%氢氧化钾水溶液使反应系统的pH值维持在12.7±0.1。然后再将反应混合物在同一温度搅拌约30分钟。
然后在减压下以温度不高于40℃蒸出吡啶。在残余中加入35%盐酸水溶液以调节pH值至0.5。在上述HPLC条件下进行分析以测定在此溶液中2-磷酸抗坏血酸酯的产量和总量。所应用的可信样品为已知纯度的2-磷酸抗坏血酸酯的镁盐。
所得的结果为用这样的方法产生的2-磷酸抗坏血酸酯的总量和百分产率（以所用的VC的总量为基准）分别为9.6g和80.5%。
实例2
在氮气氛中进行以下反应。
将VC（8.2g）溶于吡啶（15ml）和水（185ml）的混合物中并将此溶液冷却到0°至5℃。加入60w/v%的氢氧化钾水溶液（约9ml）以调节该溶液的pH值到12.7。用约1.5小时将磷酰氯（14.2g）逐滴加到所得到的溶液中同时保持反应系统的温度为0°至10℃和应用与实例1相同的设备加入60w/v%氢氧化钾水溶液以维持反应系统的pH值为12.7±0.1。然后在同样温度再搅拌所得到的混合物约30分钟。
用约15分钟将VC（8.2g）加到反应混合物中并维持pH值为12.7±0.1，然后再用约1.5小时将磷酰氯（14.2g）逐滴加到该反应混合物中并维持反应系统的温度为0°至10℃，同时通过加入60w/v%氢氧化钾水溶液使反应系统的pH值维持在12.7±0.1。然后在相同的温度下再搅拌该混合物30分钟。再于减压下和40℃或低于40℃蒸除吡啶。接着将35%盐酸水溶液加到残余物中以调节pH值至0.5。应用在实例1中叙述的相同方法测定2-磷酸抗坏血酸酯的百分产率和总量。
所得的结果为2-磷酸抗坏血酸酯的总量和百分产率（以所用的VC总量为基准）分别为19.7g和82.6%。
实例3
在氮气氛中进行以下反应。
将VC（38.5g）溶于吡啶（10ml）与水（90ml）的混合物中。取此溶液20ml用一台恒量供料泵（MM-2DS型，日本Iwaki有限公司生产）用约15分钟时间将此溶液滴加到冷却到0°至5℃的吡啶（40ml）和水（460ml）的混合物中，同时用一恒量供料泵（Decarf型日本Taiyo Kagaku Kogyo有限公司）和一台pH控制器（pH-CON-2型，日本Hirama Rikagaka Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持pH值在12.8±0.1，并在0°至10℃冷却。
然后，在0°至10℃分别用恒量供料泵（MM-2DS型，日本Iwaki有限公司生产）以恒定的速率同时加入磷酰氯（67.4g）和余下的VC溶液，因此，加入磷酰氯在3小时内完成而加入VC溶液则在2.5小时内完成，同时用一台恒量供料泵（Decarf型，日本，Taiyo Kagaku有限公司生产）和一台pH控制器（pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持系统的pH值在12.8±0.1。
在加完磷酰氯以后，将此混合物在同样的温度再搅拌30分钟。然后在减压下在40℃或低于40℃蒸除吡啶。将35%盐酸水溶液加到残余物中以调节pH至0.5。根据在实例1中所述的同样方法测定在此溶液中的2-磷酸抗坏血酸酯含量和百分产率。
在分析时，将水加入反应混合物中使溶液的总体积达到1000ml，取其中1ml作为分析样品。测定结果，2-磷酸抗坏血酸酯的产量和它的百分产率（以所用的VC为基准）分别是46.5克和83.1%。
实施例4至6
用在实例2中所叙述的同样方法进行反应，但所用的磷酸化试剂不同。
分析的结果示于表1中。
表1
实例号 磷酸化试剂 产量（g） 产率（%）
4 四氯焦磷酸 23.4 81.0
5 二氯磷酸 25.0 80.7
6 磷酰氯一水合物 25.0 81.5
对比实例1
在氮气氛下进行以下反应
将VC（10.0g）溶于吡啶（25ml）和水（100ml）的混合物中并将此溶液冷到0°至5℃。在此溶液中加入60W/V%氢氧化钾水溶液（约11ml）以调节pH值至13.0。用1.5小时向此混合物中逐滴加入磷酰氯（12.2g）同时将反应系统的温度维持在0至10℃并用一台恒量供料泵（MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司生产）和一台pH控制器（pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持反应系统的pH值为13.0±0.1。然后，在相同的温度下搅拌该混合物30分钟，再在减压下于40℃或低于40℃蒸除吡啶，向残余物中加入35%盐酸水溶液以调节pH值为0.5。根据在实施例1中所述的同样方法测定在此溶液中2-磷酸抗坏血酸酯的百分产率和产量。
测定结果，2-磷酸抗坏血酸酯的产量和它的百分产率（以所用的VC为基准）分别是9.8f和67.4%。
对比实例2
根据在对比实例1中所述的同样方法进行反应，但应用磷酰氯（13.9g）作为磷酸化试剂。测定结果，2-磷酸抗坏血酸酯的产量和它的产率（以所用的VC为基准）分别为8.9g的61.2%。
实例7
在氮气氛下进行以下反应。
将5，6-0-异亚丙基抗坏血酸（以下简单称IPVC）（10.0g）溶于吡啶（7.4ml）和水（193ml）的混合物中，将此溶液冷却至0至5℃。加入60W/V%氢氧化钾的水溶液（约9ml）将此溶液的pH值调节到12.7。用约1.5小时向所得到的混合物中逐滴加入四氯焦磷酸（11.7g），同时维持反应系统的温度在0至10℃并应用一台恒量供料泵（MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司生产）和一台pH控制器（pH-CON-2型，日本，HiramaRikagaku Kenkyusho有限公司）加入W/V%氢氧化钾水溶液以维持该反应系统的pH在12.7±0.1。然后将所得到的混合物在相同的温度下搅拌约30分钟。在减压下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向残余物中加入35%盐酸水溶液以调节pH值至0.5。在如上所述的HPLC条件下分析在此溶液中产生的2-磷酸抗坏血酸酯的量以及它的百分产率。应用已知的纯度的2-磷酸抗坏血酸酯的镁盐作为可信样品。测定结果，2-磷酸抗坏血酸酯的量和百分产率（以所用的IPVC为基准）分别为10.8g和91.2%。
实施例8
在氮气氛下进行以下反应。
将IPVC（10.0g）溶于吡啶（15ml）和水（185ml）的混合物中，将此溶液冷却到0°至5℃。在此溶液中加入60W/V%氢氧化钾水溶液（约9ml）以调节此溶液的pH值至12.7。用约1.5小时向此混合物中逐滴加入四氯焦磷酸（11.7g）同时维持反应系统的温度在0°至10℃并用在实例2中所述的同样设备加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持pH值在12.7±0.1。将此混合物在同样温度下搅拌约30分钟。用约15分钟向所得到的混合物中加入IPVC（10.0g）同时维持pH值在12.7±0.1。用约1.5小时在0°到10℃向所得到的混合物中再加入四氯焦磷酸（11.7g）同时加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持pH值在12.7±0.1，接着在同一温度再搅拌30分钟。在减压下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向此残余物中加入35%盐酸水溶液以调节pH值至0.5。根据在实例7中所述的同样方法测定在此溶液中的2-磷酸抗坏血酸酯的量和它的百分产率。测定结果，2-磷酸抗坏血酸酯的量和它的百分产率（以所用的IPVC为基准）分别是21.8g和92.0%。
实例9
是在氮气氛下进行以下反应。
将IPVC（47.5g）溶于吡啶（15ml）和水（50ml）的混合物中。在此溶液中取出12ml并用15分钟将此份溶液逐滴加到冷却到0°至5℃的吡啶（40ml）和水（460ml）的混合物中，并用一台恒量供料泵（Decarf型，日本，Taiyo Kagaku Kogyo有限公司）和一台pH控制器（pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持反应系统的pH值在12.8±0.1，同时在0至10℃冷却。
分别应用恒量供料泵（MM-2DS型Iwaki有限公司）逐滴地加入四氯焦磷酸（55.3g）和剩余物IPVC溶液，因此，四氯焦磷酸在3小时内加完而IPVC溶液在2.5小时加完，同时用一台恒量供料泵（Decarf型，日本，由Taiyo Kagaku Kogyo有限公司生产）和一台pH控制器（pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持系统的pH在12.8±0.1，并在0°至10℃冷却。
在加完四氯焦磷酸之后，在同样温度将该混合物再搅拌30分钟。在减压下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向残余物中加入35%盐酸水溶液以调节系统的pH值至0.5。根据实例7所述的相同方法测定在此溶液中的2-磷酸抗坏血酸酯的量和它的百分产率。
为了进行分析，将水加到反应混合物中以使总体积达到1000ml并从中取出1ml作为样品。分析结果，2-磷酸抗坏血酸酯的量和它的百分产率（以所用的IPVC为基准）分别是52.0g和92.4%。
实例10至12
根据在实例8中所述的相同方法进行反应但所用的磷酸化试剂不同。分析的结果示于表2中。
表2
实例号 磷酸化试剂 产量（g） 产率（%）
10 磷酰氯 28.6 91.0
11 二氯磷酸 25.0 92.5
12 磷酰氯一水合物 25.0 91.8
对比实例3
在氮气氛中进行以下反应。
将PVC（12.30g）溶于吡啶（25ml）和水（100ml）的混合物中。将此溶液冷却到0°至5℃并用60W/V%氢氧化钾水溶液（约11ml）调节pH值至13.0。用1.5小时逐滴将磷酰氯加到所得到的溶液中并维持系统温度在0至10℃同时用一台恒量供料泵（MM-2DS型，日本，由Iwaki有限公司生产）和一台pH控制器（pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液以维持系统的pH值在13.0±0.1。将所得到的溶液在同样的温度下搅拌约30分钟，在反应完成以后，在减压下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向此残余物中加入35%的盐酸水溶液以调节pH值至0.5。根据在实例7中所述的同样方法测定2-磷酸抗坏血酸酯在该溶液中的量和它的百分产率。
测定结果，2-磷酸抗坏血酸酯的量和它的百分产率（以所用的IPVC为基准）分别是11.1g和76.2%。
实例13
在氮气氛中进行以下反应。
将吡啶（40ml）加入水（460ml）中并将此混合物冷却到0°至5℃。向此混合物中加入60W/V%氢氧化钾水溶液（约2ml）以调节pH值在12.8。分别应用恒量供料泵（MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司）以恒定的速率同时将磷酰氯＊67.4g）和VC溶液〔将VC（38.5g）溶于吡啶（10ml）和水（90ml）中制成〕滴加到上述溶液中，因此用3小时加完磷酰氯而用2.5小时加完VC溶液，同时用一台恒量供料泵（Decarf型，日本，由Taiyo Kagaku Kogyo有限公司生产）和一台pH值控制器（pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液（275ml）以入维持系统的pH值为12.8±0.1，并在0至10℃冷却。
在加完磷酰氯之后，在同样的温度下再搅拌30分钟。根据在实例3中所述的同样方法，测定在此溶液中2-磷酸抗坏血酸酯的量和它的百分产率。测定结果2-磷酸抗坏血酸酯的量和它的百分产率分别是47.2g和84.2%。
实例14至16
根据在实例13中所述的相同方法进行反应但所用的磷酸化试剂不相同。
所得的结果示于表3中。
表3
实例号 磷酸化试剂 产量（g） 产率（%）
14 四氯焦磷酸 55.5 84.1
15 二氯磷酸 59.3 84.4
16 磷酰氯一水合物 59.3 84.5
实例17
在氮气氛中进行以下反应。
将吡啶（40ml）加到水（460ml）中并将此混合物冷却到0至5℃。向此混合物中加入60W/V%氢氧化钾水溶液（约2ml）以调节pH值至12.8。分别应用恒量供料泵（MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司）以恒定的速率，同时向此溶液中滴加四氯焦磷酸（55.3g）和IPVC溶液〔将IPVC（47.5g）溶于吡啶（10ml）和水（50ml）的混合物中制成〕因此用3小时加完四氯焦磷酸而用2.5小时加完IPVC溶液，同时用一台恒量供料泵（Decarf型，日本，Taiyo Kagaku Kogyo有限公司生产）和一台pH值控制器（pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司）加入60W/V%氢氧化钾水溶液（275ml）维持系统的pH值在12.8±0.1，并在0至10℃冷却。
在加完四氯焦磷酸之后在同一温度将该混合物再搅拌30分钟。根据实例3所叙述的同一方法，测定在此溶液中的2-磷酸抗坏血酸酯的总量和它们百分产率。测定结果，2-磷酸抗坏血酸酯的总量和百分产率分别是52.8g和93.9%。
实例18至20
根据在实例17中所叙述的同一方法进行反应但是应用不同的磷酸化试剂。
所得的结果列于表4中。
表4
实例号 磷酸化试剂 产量（g） 产率（%）
18 磷酰氯 67.4 93.8
19 二氯磷酸 59.3 93.5
20 磷酰氯一水合物 59.3 94.0
参考实例
将由实例3所得的溶液（pH0.5）（999ml）通过装有活性炭（Shirasagi，供色谱用的特级，日本，Takeda化学工业有限公司生产）（35g）并用水在SVl浸透，接着使3%盐酸水溶液（1.8升）通过该柱。然后再使磷酸（93g）、25%氨水（122g）和水（3300g）的混合物（3470ml）（约pH8）通过该柱并收集含2-磷酸抗坏血酸酯的洗脱液（1.6升）。将洗脱液进一步通过装有强酸性离子交换树脂（Diaion SK-110）（520ml）的柱以除去氨。向洗脱液中加入氧化镁（55g）以转化2-磷酸抗坏血酸酯成为镁盐，在此同时，过量的磷酸则成为磷酸镁而沉淀下来。滤除沉淀并使滤液通过装有活性炭（Shirasagi，供色谱用的特级）（25g）的柱，接着用水（350ml）洗脱以进行脱色。在减压下在不高于40℃的温度下浓缩脱了色的溶液以使溶液体积达到450ml，用粉状活性炭（Shirasagi，日本，Tak-eda化学工业有限公司生产）（3g）使此浓缩液再脱色，再将90V/V%甲醇逐滴加到该浓缩液中以使该镁盐成为结晶。过滤收集结晶并干燥以得到白色的2-磷酸抗坏血酸酯的镁盐（65.5g）。
用HPLC方法分析2-磷酸抗坏血酸酯的镁盐。分析结果，以2-磷酸抗坏血酸酯折算的产品的含量为60.7%，水份含量为29.8%（用Karl Frscher′s法测定），而镁含量为8.9%。从反应混合物中计算出的产量为86.1%。用HPLC面积百分数测定出的2-磷酸抗坏血酸酯的纯度为99.8%。
Claims (12)
1、一种生产2-磷酸抗坏血酸酯的方法，该方法包括使任意选择地在5-位或6-位被保护的抗坏血酸磷酸化同时维持在反应混合物中被保护的抗坏血酸的浓度小于0.3M，并在有需要时除去任何保护基团。
2、根据权利要求1的方法，其中逐滴将任意选择地在5-位或6-位上被保护的抗坏血酸和磷酸化试剂的混合物被间歇地或连续地加到反应混合物中以进行磷酸化作用。
3、根据权利要求1的方法，其中磷酸化作用定在有机碱存在下进行的。
4、根据权利要求3的方法，其中有机碱是吡啶。
5、根据权利要求1的方法，其中磷酸化作用是在一种惰性气体的气氛中进行的。
6、根据权利要求5的方法，其中的惰性气体是氮或氩。
7、根据权利要求1的方法，其中任意选择地被保护的抗坏血酸是由抗坏血酸、5，6-0-异亚丙基抗坏血酸，5，6-0-环亚戊基抗坏血酸和5，6-0-环亚己基抗坏血酸的一组化合物中选出的一种化合物。
8、根据权利要求1的方法，其中任意选择地被保护的抗坏血酸是抗坏血酸或5，6-0-异亚丙基抗坏血酸。
9、根据权利要求1的方法，其中任意选择地被保护的抗坏血酸在反应混合物中的浓度为0.25M或较低。
10、根据权利要求1的方法，其中进行磷酸化作用所应用的磷酸化试剂其应用量相当于所应用的被保护的抗坏血酸为基准的约1.5至约2.5倍。
11、根据权利要求1的方法，其中磷酸化作用是在pH值为12.5至13.5时进行的。
12、根据权利要求1的方法，其中脱保护作用是通过调节反应混合物的pH值至pH1或较低来进行的。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1066453C (zh) * | 1994-04-28 | 2001-05-30 | 和光纯药工业株式会社 | 制备抗坏血酸衍生物的方法 |
| CN1093131C (zh) * | 1998-07-13 | 2002-10-23 | Basf公司 | 制备抗坏血酸－2－磷酸酯盐类的方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991013895A1 (de) * | 1990-03-07 | 1991-09-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten der ascorbinsäure |
| DE4232997A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Basf Ag | Verfahren zur Reduzierung des Phosphatgehaltes im Abwasser bei der Herstellung von Metallsalzen des Ascorbinsäure-2-monophosphats |
| US20030162760A1 (en) * | 1999-01-26 | 2003-08-28 | Eiko Masatsuji | Dermal agent |
| WO2003084345A1 (en) * | 2002-04-02 | 2003-10-16 | Ganado Research, L.L.C. | Composition and method to improve quality and yield of meat products |
| US20060009698A1 (en) * | 2004-04-07 | 2006-01-12 | Triage Wireless, Inc. | Hand-held monitor for measuring vital signs |
| US20050261598A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Triage Wireless, Inc. | Patch sensor system for measuring vital signs |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3671549A (en) * | 1970-03-05 | 1972-06-20 | Merck & Co Inc | Process for preparing ascorbyl-3-phosphate and salts thereof |
| US3749680A (en) * | 1971-01-08 | 1973-07-31 | Merck & Co Inc | Novel derivatives of isoascorbic acid and methods of producing and using same |
| US3718482A (en) * | 1971-05-06 | 1973-02-27 | Merck & Co Inc | A food composition with isoascorbic acid-phosphate as an antioxidant |
| JPS594438B2 (ja) * | 1976-05-06 | 1984-01-30 | カンサス・ステ−ト・ユニバ−シテイ・リサ−チ・フアンデ−シヨン | アスコルビン酸の燐酸エステルの製法 |
| US4179445A (en) * | 1976-05-06 | 1979-12-18 | Kansas State University Research Foundation | Method of preparation of 2-phosphate esters of ascorbic acid |
| US4647672A (en) * | 1985-06-25 | 1987-03-03 | Kansas State University Research Foundation | Ascorbate 2-polyphosphate esters and method of making same |
| IL89850A0 (en) * | 1988-04-25 | 1989-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Ester of ascorbic acid 2-phosphate |
-
1990
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- 1990-10-31 HU HU906965A patent/HU207091B/hu not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1066453C (zh) * | 1994-04-28 | 2001-05-30 | 和光纯药工业株式会社 | 制备抗坏血酸衍生物的方法 |
| CN1093131C (zh) * | 1998-07-13 | 2002-10-23 | Basf公司 | 制备抗坏血酸－2－磷酸酯盐类的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN1025858C (zh) | 1994-09-07 |
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| JPH03204891A (ja) | 1991-09-06 |
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| EP0426020A2 (en) | 1991-05-08 |
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