CN105131199A

CN105131199A - 一种制剂及其制备方法与应用

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Publication number: CN105131199A
Application number: CN201510549277.4A
Authority: CN
Inventors: 吴奇; 汪栩
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-08-28
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2035-08-28
Also published as: CN105131199B

Abstract

本发明公开一种制剂及其制备方法与应用，所述制剂为超支化多元共聚物与活性物质形成的核-壳结构微粒，其中，所述超支化多元共聚物包括疏水单元、与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元；其中，所述与活性物质相互作用的作用单元与活性物质相互作用形成复合物，所述复合物和所述疏水单元作为所述微粒的核，所述亲水单元作为所述微粒的壳，所述核包埋于所述壳内。本发明不仅使得活性物质以分子形式与两亲性的超支化多元共聚物复合和紧密结合，而且简化了制备步骤，节省了时间和成本。且本发明制剂被大量水稀释时，制剂的分散和稳定状况在使用期间基本不受影响。本发明生产的包含活性物质的制剂性能稳定、使用方便。

Description

一种制剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及制剂制备领域，尤其涉及一种制剂及其制备方法与应用。

背景技术

活性物质包括但不限于杀虫剂、杀真菌剂、除草剂、生长调节剂、维生素、蛋白质、DNA和RNA。在很多领域应用时，活性物质通常要配成水溶液或者在水中的分散体系。考虑到贮存和运输的成本，这些含活性物质的制剂通常被配制成在有机溶剂或水中浓的稳定乳液或悬浮液，也可形成固体浓缩物，如颗粒、粉末或粉剂，形成产品销售。使用时，这些制剂通常会被大量的水稀释至所需的应用浓度范围。因此，制剂的制备要求活性物质在一定的时间内必须在含水介质中能够有效分散和稳定。

现实中，很多活性物质在水中的溶解度极低。比如，摄氏20oC时，杀菌剂氟环唑在水中的溶解度只有6.6mg/L。因此，当这些活性物质配制成含水的销售制剂或者即用配制剂时，常会形成多相体系，即活性物质以乳化或分散相存在于连续水相中。在一般储存条件下（-10~50oC和18个月），这样的体系往往不够稳定，活性物质往往会从中慢慢地析出，形成结晶、絮凝或者沉淀，使得活性物质的利用率严重降低。因此，得到活性物质在分散剂中均匀分布的稳定浓缩体系是其制剂制备和使用的要素之一，往往成为影响销售和使用效率的一个关键环节。

在使用聚合物作为载体制备包含水中难溶活性物质的稳定制剂时，一般是先合成两亲性聚合物，然后将其与活性物质在一定条件下混配，形成核-壳结构（颗粒）。其中，疏水活性物质被两亲性聚合物中的疏水部分包埋在内，而亲水部分则在结构外形成稳定层以防止疏水部分进一步聚集。在高负载量的条件下，如果聚合物与活性物质的相互作用较弱，活性物质较难在聚合物中均匀分散。因此，为了得到稳定的制剂，往往需要降低微溶于水或不溶于水的活性物质的负载浓度，这在很大程度上限制了活性物质的含量，也将不利于制剂的运输、销售和存储。另外，先合成聚合物后，再将其与活性物质混配的制作过程步骤繁琐复杂、效率低、价格也较昂贵。更重要的是，通常使用的两亲性聚合物均为线形的共聚物，在水中存在一个临界聚集温度或浓度，其与活性物质形成的核-壳结构（颗粒）会随环境（稀释和温度）变化。当稀释到一定程度时，核-壳结构可能散解，导致活性物质从中析出，产生结晶或者沉淀，降低活性物质的利用率，不利于应用。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制剂及其制备方法与应用，旨在解决现有制剂制备方法步骤繁琐，效率低及产生结晶或沉淀，活性物质利用率低的问题。

本发明的技术方案如下：

一种制剂，所述制剂为超支化多元共聚物与活性物质形成的核-壳结构微粒，其中，所述超支化多元共聚物包括疏水单元、与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元；其中，所述与活性物质相互作用的作用单元与活性物质相互作用形成复合物，所述复合物和所述疏水单元作为所述微粒的核，所述亲水单元作为所述微粒的壳，所述核包埋于所述壳内。

所述的制剂，其中，所述疏水单元由含疏水性长烷基链的单体形成，其中，所述单体的一端为双键，另一端为可引发聚合的基团。

所述的制剂，其中，形成与活性物质相互作用的作用单元的单体包括丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡啶、乙烯基苯磺酸和N-异丙基丙烯酰胺。

所述的制剂，其中，形成所述亲水单元的单体包括聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺。

所述的制剂，其中，所述活性物质为小分子活性物质，所述小分子活性物质为杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。

所述的制剂，其中，所述活性物质为大分子活性物质，所述大分子活性物质为蛋白质、DNA或RNA。

所述的制剂，其中，所述活性物质为无机功能化合物，所述无机功能化合物为量子点、发光物质、磁性物质或催化物质。

一种如上任一所述制剂的制备方法，其中，包括步骤：将疏水单元的单体、与活性物质相互作用的作用单元的单体、亲水单元的单体和活性物质按质量浓度比1:26~33:100~150:60~100加入到同一溶剂中，然后搅拌均匀，在30~70oC下于氮气气氛中反应12~18h，得到所述制剂。

所述制剂的制备方法，其中，所述溶剂为低级脂肪族羧酸酯或低级链烷醇酯。

一种如上任一所述制剂的应用，其中，将所述制剂溶于水中配制成即用配制剂，其中，所述水与制剂的混合体积比比例为50~1000:1。

有益效果：本发明中两亲性的超支化多元共聚物的结构包含疏水单元、与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元，然后利用超支化多元共聚物的中的作用单元与活性物质存在的较强的相互作用，形成了包含大量单个活性物质分子的制剂，从而防止了活性物质在存储期间从体系中析出、结晶、絮凝或者沉淀的倾向，达到了形成稳定制剂体系的目的。

附图说明

图1为本发明超支化多元共聚物的结构示意图。

具体实施方式

本发明提供一种制剂及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明提供一种制剂，所述制剂为超支化多元共聚物与活性物质形成的核-壳结构微粒，其中，所述超支化多元共聚物包括疏水单元、与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元；其中，所述与活性物质相互作用的作用单元与活性物质相互作用形成复合物，所述复合物和所述疏水单元作为所述微粒的核，所述亲水单元作为所述微粒的壳，所述核包埋于所述壳内。

本发明中，所述超支化多元共聚物的结构包括但不限于上述疏水单元、与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元。根据活性物质的特点和制剂需要，所述超支化多元共聚物的结构还可添加其它单元，以增加活性物质的包含量和制剂的稳定性。所述超支化多元共聚物的分子量范围大约为1万到1千万。本发明利用可溶于同一溶剂的疏水单元的单体、与活性物质相互作用的作用单元的单体和亲水单元的单体，共聚形成两亲性的超支化三元共聚物。活性物质与形成超支化三元共聚物的单体在反应前同时加入同一溶剂，可增加活性物质与超支化三元共聚物链的结合能力。聚合后的疏水单元形成超支化骨架，与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元共聚于疏水单元之上。其中，与活性物质相互作用的作用单元的单体可通过但不限于氢键、配位键或离子键与活性物质进行相互作用，而亲水单元的单体共聚形成侧链的亲水单元。

在本发明中，上述制剂为超支化多元共聚物与活性物质形成的核-壳类胶束结构的微粒。其中，所述疏水单元形成超支化的骨架，与活性物质相互作用的作用单元与活性物质作用形成复合物，所述复合物和所述疏水单元作为所述微粒的核，亲水单元作为所述微粒的壳，疏水的核被包埋在亲水的壳中而稳定。亲水单元分布在微粒表面，缩短了微粒之间的相互作用时间。与活性物质相互作用的作用单元能够与活性物质发生较强的相互作用，从而使得活性物质的结合量增加。本发明通过适当地引入较长的疏水单元，可诱导和促进核的生成以及延长核内共聚物链的松弛时间。且疏水单元和亲水单元的协同作用使得微粒内共聚物链的松弛时间远远长于微粒间的相互作用时间。因此，每个微粒都表现为一个呈玻璃态的弹性小球，相互间的碰撞无法引起聚集。本发明通过运用粘弹性有效地从动态上削弱了含有活性物质的微粒之间的聚集倾向，防止了活性物质在储存期间从体系中析出、结晶、絮凝或者沉淀的倾向，从而达到了形成稳定制剂体系的目的。

本发明中，所述疏水单元由含疏水性长烷基链的单体形成，其中，所述单体的一端为双键，另一端为可引发聚合的基团。即本发明所述疏水单元衍生自一种含有较长疏水烷基链和双反应官能团的单体，该单体一端为双键，另一端为能够引发活性自由基聚合的基团，因而所述疏水单元作为构建超支化多元共聚物的超支化骨架。其中，所述疏水单元由疏水性长烷基链的单体形成，优选地，由含8个及8个以上碳原子的疏水性长烷基链的单体形成。

具体地，本发明形成所述与活性物质相互作用的作用单元的单体包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡啶、乙烯基苯磺酸和N-异丙基丙烯酰胺。

具体地，本发明形成所述亲水单元的单体包括但不限于聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯（PEG丙烯酸酯）、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯（PEG甲基丙烯酸酯）、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺。

例如，当形成疏水单元的单体(a)为一端为双键，另一端为三硫代酯基团的单体；形成所述与活性物质相互作用的作用单元的单体（b）为甲基丙烯酸；形成所述亲水单元的单体（c）为PEG甲基丙烯酸酯时，得到本发明的两亲性（疏水性和亲水性）的超支化多元共聚物（超支化三元共聚物）。图1为本发明超支化多元共聚物的结构示意图，所述超支化多元共聚物的结构包括疏水单元、亲水单元和作用单元。其中，所述疏水单元形成超支化骨架，与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元共聚于疏水单元之上。

本发明中，所述活性物质是一种在特定场合能够发挥作用或发生反应的物质，亦可以称之为有效物质。具体地，本发明所述活性物质包括但不限于小分子活性物质、大分子活性物质和无机功能化合物。例如，所述活性物质可以为小分子活性物质，所述小分子活性物质可以为杀虫剂、杀真菌剂或除草剂等。所述活性物质可以为大分子活性物质，所述大分子活性物质可以为蛋白质、DNA或RNA等。所述活性物质亦可以为无机功能化合物，所述无机功能化合物可以为量子点、发光物质、磁性物质或催化物质等。本发明活性物质微溶是指活性物质（即有效物质）在25oC和一个大气压下在水中的溶解度小于10g/L，通常为小于5g/L，特别是小于1g/L，尤其是小于0.1g/L。当这些活性物质配制成即用制剂时，常会形成多相体系，即活性物质以乳化或分散相存在于连续水相中，这样体系往往不够稳定，活性物质往往会从中慢慢地析出，形成结晶、絮凝或者沉淀，使得活性物质的利用率严重降低。因此，得到活性物质在分散剂中均匀分布的稳定浓缩体系是其制剂制备和使用的要素之一。

本发明的改进之处在于：本发明利用大分子所特有的粘弹性以及超支化多元共聚物特有的结构性能，制备了一类两亲性的超支化多元共聚物，并利用其中一元可与活性物质存在较强的相互作用，形成了包含大量单个活性物质分子的制剂。其中，超支化多元共聚物中的亲水单元分布在微粒表面，可缩短分散微粒之间的相互作用时间；更重要的是，本发明逆反常规思维地适当引入较长的疏水单元，不仅可诱导和促成分散微粒的形成，而且还可延长分散微粒内链的松弛时间，使其远远长于两个碰撞分散微粒之间的相互作用时间。因此，每个碰撞微粒在相对较短的相互作用时间内因粘弹性表现为一个呈玻璃态的弹性小球，从而碰撞无法使两个微粒形成一个的聚集体，继而在动态上避免形成大的聚集体。另一方面，两亲性的超支化多元共聚物自身可以形成独立的胶束结构，即单分子胶束。该单分子胶束不会随着稀释而解散，环境改变对其的影响也较小。由于活性物质载于每个超支化多元共聚物分子内，载药量大大提升。本发明制剂中，所述活性物质的装载量可以高达40%的固含量。

本发明的超支化多元共聚物中的作用单元与活性物质结合的相互作用强至足以增加活性物质在溶剂中的溶解度和破坏其自身的聚集倾向。本发明所形成的核-壳结构微粒的粒径和粒径分布在制备溶液中为数十纳米到数百纳米，在水溶液中为数十纳米到数十微米。

基于上述制剂，本发明还提供一种如上任一所述制剂的制备方法，其包括步骤：将疏水单元的单体、与活性物质相互作用的作用单元的单体、亲水单元的单体和活性物质按质量浓度比1:26~33:100~150:60~100加入到同一溶剂中，然后搅拌均匀，在30~70oC下于氮气气氛中反应12~18h，得到所述制剂。

本发明在同一溶剂中同时加入上述疏水单元的单体、与活性物质相互作用的作用单元的单体、亲水单元的单体及活性物质。上述疏水单元的单体、与活性物质相互作用的作用单元的单体及亲水单元的单体可原位一步聚合生成两亲性的超支化多元共聚物，同时形成由超支化多元共聚物和活性物质构成的核-壳微粒的制剂。这些制剂在外观上为稳定透明的澄清液体，也可以是乳黄色的液体或胶体。本发明中上述聚合的类型主要是但不限于活性自由基聚合（如可逆加成-断裂链转移自由基聚合）。另外，聚合过程中，可以使用引发剂，例如，可以采用偶氮引发剂、过氧化物引发剂以及氧化还原引发体系等。本发明上述聚合采用的温度可以为30~70oC，优选温度可以为50~70oC。

本发明中，所述溶剂的选择对于制剂的形成也是重要的。所述溶剂必须为能够同时溶解所有参与反应的反应物以及活性物质，并且所述溶剂基本为反应惰性。优选地，所述溶剂为低级脂肪族羧酸酯或低级链烷醇酯。例如，所述溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯等。

本发明的制备过程是将共聚反应的多元单体与活性物质溶于一个共同溶剂，通过共聚反应，一步合成制得稳定的、高浓度“活性物质/超支化多元共聚物”复合物。本发明的超支化多元共聚物形成了独立的单分子胶束，其不因大量稀释而解散，从而使得得到的活性物质与超支化多元共聚物形成的制剂可以稳定分散。在使用时，只需直接将所得到的制剂用水稀释50~100倍甚至更多，以达到合适使用的浓度即可进行使用。

本发明不仅使得活性物质以分子形式与超支化多元共聚物复合和紧密结合，而且简化了制备步骤，节省了时间和成本。通过采用不同的初始制备条件，包括但不限于共聚单元（疏水单元、与活性物质相互作用的作用多元和亲水单元）之间和共聚单元与活性物质之间的比例，可以获得不同状态的制剂，如溶液、乳液或悬浮液，并且被大量水稀释时，制剂的分散和稳定状况在使用期间基本不受影响。本发明中提出的制备方法简单、快速和经济。其生产的包含活性物质的制剂性能稳定、施用方便。

基于上述制剂，本发明还提供一种如上任一所述制剂的应用，其中，将所述制剂溶于水中配制成即用配制剂，其中，所述水与制剂的混合体积比例为50~1000:1。本发明获得的制剂被大量水稀释时，制剂的分散和稳定状况在使用期间较稳定，基本不受影响，有效解决了现有活性物质从水中慢慢地析出，形成结晶、絮凝或者沉淀，使活性物质的利用率严重降低的问题。

以下通过实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

将包含长烷基链并且一端为双键、另一端为三硫代酯链转移剂的单体（简称C₁₂）、甲基丙烯酸（简称MAA）、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯（分子量950g/mol，简称PEG₉₅₀）以及活性物质氟环唑（简称EP）和偶氮二异丁腈（简称AIBN）按照表1浓度加入到溶剂乙酸丁酯（10mL）中，搅拌均匀，在65oC下于氮气气氛中反应15小时。改变氟环唑（EP）的量重复进行以上步骤，得到三个制剂测试样品1-3。表1描述了聚合后所得制剂的目测外观，AIBN的浓度（0.25mg/mL）没有显示在表中。以测试1为例，测试1聚合后状态为澄清溶液，观察至少180天后，未有固体析出。

表1.氟环唑（EP）含量对分散共聚合C₁₂、MAA和PEG₉₅₀形成制剂的影响

实施例2

将包含长烷基链并且一端为双键、另一端为三硫代酯链转移剂的单体（简称C₁₂）、甲基丙烯酸（简称MAA）、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯（分子量950g/mol，简称PEG₉₅₀）以及活性物质氟环唑（简称EP）和偶氮二异丁腈（简称AIBN）按照表2浓度加入到溶剂乙酸丁酯（10mL）中，搅拌均匀，在65oC下于氮气气氛中反应15小时。改变聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯（PEG₉₅₀）的量重复进行以上步骤，得到三个制剂测试样品4-6。表2描述了所得制剂的目测外观，AIBN的浓度（0.25mg/mL）没有显示在表中。

表2.PEG₉₅₀含量对分散共聚合C₁₂、MAA和PEG₉₅₀形成制剂的影响

实施例3

将包含长烷基链并且一端为双键、另一端为三硫代酯链转移剂的单体（简称C₁₂）、甲基丙烯酸（简称MAA）、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯（分子量950g/mol，简称PEG₉₅₀）以及活性物质氟环唑（简称EP）和偶氮二异丁腈（简称AIBN）按照表3浓度加入到溶剂乙酸丁酯（10mL）中，搅拌均匀，在65oC下于氮气气氛中反应15小时。改变甲基丙烯酸（MAA）的量重复进行以上步骤，得到三个制剂测试样品7-9。表3描述了聚合后所得制剂的目测外观，AIBN的浓度（0.25mg/mL）没有显示在表中。

表3.MAA含量对分散共聚合C₁₂、MAA和PEG₉₅₀形成制剂的影响

由上述表1~3分析发现：将多元单体与活性物质溶于同一溶剂，通过共聚反应，一步合成制得的制剂在长时间静置后依然能够保持稳定，有效解决了现有制剂在一般储存条件下体系往往不够稳定，活性物质往往会从中慢慢地析出，形成结晶、絮凝或者沉淀的问题。

本发明即用配制剂的制备实施例

在搅拌条件下，取测试1所列制剂加入到水中，测试1所列制剂和水的体积比为1:50。稀释后制剂为稳定乳液，观察至少2小时内未有固体析出，此时间范围内足够喷洒使用。

将稀释了50倍的即用配制剂用水再稀释10倍，配制成包含本发明制剂的稀释了500倍的即用配制剂。稀释后制剂制剂为澄清溶液，观察至少2小时内未有固体析出，此时间范围内足够喷洒使用。

因此，本发明制剂中的微粒不因稀释而散解，也不因稀释而引起活性物质的聚集，从而克服了现有制剂当稀释到一定程度时，核-壳结构可能散解，导致活性物质从中析出，产生结晶或者沉淀，降低活性物质的利用率的问题。

综上所述，本发明提供一种制剂及其制备方法与应用，本发明利用大分子所特有的粘弹性以及超支化多元共聚物特有的结构性能，制备了一类两亲性的超支化多元共聚物，并利用其中一元可与活性物质存在较强的相互作用，形成了包含大量单个活性物质分子的制剂。本发明不仅使得活性物质以分子形式与两亲性的超支化多元共聚物复合和紧密结合，而且简化了制备步骤，节省了时间和成本。且本发明制剂被大量水稀释时，制剂的分散和稳定状况在使用期间基本不受影响。另外，本发明中的制备方法简单、快速和经济。其生产的包含活性物质的制剂性能稳定、使用方便。

应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims

1.一种制剂，所述制剂为超支化多元共聚物与活性物质形成的核-壳结构微粒，其特征在于，所述超支化多元共聚物包括疏水单元、与活性物质相互作用的作用单元和亲水单元；其中，所述与活性物质相互作用的作用单元与活性物质相互作用形成复合物，所述复合物和所述疏水单元作为所述微粒的核，所述亲水单元作为所述微粒的壳，所述核包埋于所述壳内。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述疏水单元由含疏水性长烷基链的单体形成，其中，所述单体的一端为双键，另一端为可引发聚合的基团。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，形成与活性物质相互作用的作用单元的单体包括丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡啶、乙烯基苯磺酸和N-异丙基丙烯酰胺。

4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，形成所述亲水单元的单体包括聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺。

5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性物质为小分子活性物质，所述小分子活性物质为杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性物质为大分子活性物质，所述大分子活性物质为蛋白质、DNA或RNA。

7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性物质为无机功能化合物，所述无机功能化合物为量子点、发光物质、磁性物质或催化物质。

8.一种如权利要求1~7任一所述制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：将疏水单元的单体、与活性物质相互作用的作用单元的单体、亲水单元的单体和活性物质按质量浓度比1:26~33:100~150:60~100加入到同一溶剂中，然后搅拌均匀，在30~70℃下于氮气气氛中反应12~18h，得到所述制剂。

9.根据权利要求8所述制剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂为低级脂肪族羧酸酯或低级链烷醇酯。

10.一种如权利要求1~7任一所述制剂的应用，其特征在于，将所述制剂溶于水中配制成即用配制剂，其中，所述水与制剂的混合体积比例为50~1000:1。